本发明总体上涉及治疗人大脑淀粉样变性如阿尔茨海默氏病和/或大脑淀粉样血管病。
背景
阿尔茨海默氏病是最大的社会经济医疗保健负担之一。阿尔茨海默氏病的特征在于进行性痴呆且在组织病理学上特征在于神经原纤维缠结(NFT)和神经炎性(老年)斑的存在。斑块由称为淀粉样蛋白-β(Aβ)的蛋白质组成，并且缠结由称为tau的蛋白质组成。
淀粉样蛋白斑和NFT两者均是阿尔茨海默氏病(AD)的标志。淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和早老蛋白的突变导致阿尔茨海默氏病的早发性形式，从而支持APP的加工也可在散发性AD的发病机制中起重要作用的假说。此外，“淀粉样蛋白假说”预测，一些毒性形式的Aβ的累积对脑有害。APP可通过α-和β-分泌酶途径进行加工。迄今为止，开发延缓疾病进展的AD疗法的大多数研究努力集中于抑制γ-分泌酶和β-分泌酶以及APP的代谢以形成Aβ肽或活化α-分泌酶加工以增加神经保护性sAPPα肽的产生、同时减少Aβ产生。开发特异性β-分泌酶抑制剂一直是困难的，部分是因为在体内β-分泌酶活性的降低与脑中Aβ肽的减少之间似乎存在非线性关系。另一个困难是大多数抑制剂的低脑渗透，γ-分泌酶抑制剂进一步受到与缺口抑制相关的严重GI副作用的困扰，因为γ-分泌酶除APP之外还加工许多其他底物，包括缺口受体。此外，γ-分泌酶活性的缺乏已经显示引起神经变性并且可能与由早老蛋白1(γ-分泌酶复合物的含有γ-分泌酶复合物的活性位点的一种组分)中的突变引起的常染色体显性早发性阿尔茨海默氏病相关。
旨在治疗阿尔茨海默氏病的大多数努力集中于减轻AD的症状。具体地说，鉴定AD患者的前脑的受影响的神经元中较低浓度的胆碱乙酰基转移酶导致旨在抑制突触间隙中乙酰胆碱的水解并延长所述突触处的乙酰胆碱的水平的治疗。虽然这种策略已经至少导致神经递质水平的部分校正，但治疗益处一直较小。
此外，AD被分类为tau蛋白病。Tau蛋白病是由tau的异常过度磷酸化、从而促进其聚集且形成NFT而引起的。由于tau和APP的突变均引起痴呆，所以一者或两者均可导致AD的疾病进展。众所周知，导致改变的APP加工的突变引起AD。目前，没有批准的用于减缓阿尔茨海默氏病的进展的疗法。因此，仍然需要更有益的AD治疗。虽然大多数开发中疗法集中于改变APP代谢(例如β-分泌酶和γ-分泌酶抑制)或阻断τ聚集，但本发明提供一种使用与一种或多种神经节苷脂酶和/或唾液酸酶结合并由此增加sAPPα的产生且减少Aβ和过度磷酸化tau的产生的药理学伴侣分子的治疗。
类似地，大脑淀粉样血管病(CAA)是以中枢神经系统的血管壁中(特别是软脑膜和皮质动脉中)的淀粉样蛋白沉积为特征的病症。
CAA大多作为老年人的散发性病状出现，并且其发病率与年龄增长相关。这些散发性CAA病例是由于源自APP的蛋白水解裂解的Aβ沉积所致。遗传形式的CAA通常是家族性的，更严重的，并且发作时间早于散发性CAA。CAA最近也被认为是AD发展的潜在促成因素。
概述
已经发现靶向β-氨基己糖苷酶(β-hex)的药理学分子伴侣可具有许多益处，包括用于治疗和/或预防大脑淀粉样变性如阿尔茨海默氏病(AD)和/或大脑淀粉样血管病(CAA)。需要新颖的化合物，所述化合物是β-hex的药理学分子伴侣和/或可用于合成为β-hex的分子伴侣的化合物。
因此，本发明的一方面涉及一种具有由式I或IA表示的结构的化合物：
其中：R1、R2、R4独立地选自H、C1-C8烷基、芳基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂芳基；
n＝0-8；
X1、X2独立地选自CO、SO、SO2、-CONH-、SO2NH-、SONH-；并且
A1、A2、B1、B2、C1、C2独立地选自H、OR4、F，
其限制条件是所述化合物不是2-乙酰胺基-1,2-二脱氧野尻霉素或2-乙酰胺基-1,2-脱氧半乳糖野尻霉素，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R4是H或苄基。在具体实施方案中，所述化合物是选自由以下各项组成的组：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的另一方面涉及一种具有由式II或IIA表示的结构的化合物：
其中：R1、R3、R4独立地选自H、C1-C8烷基、芳基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂芳基；
n＝0-8；
X＝CO、SO、SO2、-CONH-、SO2NH-、SONH-；
Y＝O、S、NH；以及
A1、A2、B1、B2、C1、C2独立地选自H、OR4、F，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R4是H或苄基。在具体实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的另一方面涉及一种具有由式III表示的结构的化合物：
其中：R3、R4独立地选自H、C1-C8烷基、芳基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂芳基；
n＝0-8；
Y＝O、S、NH；以及
A1、A2、B1、B2、C1、C2独立地选自H、OR4、F，
其限制条件是所述化合物不是N-乙酰基-葡糖胺噻唑啉，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R4是H或苄基。在具体实施方案中，所述化合物是选自由以下各项组成的组：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含根据以上化合物中的任一种的化合物；以及至少一种药学上可接受的载体。在另一方面，本发明涉及一种制备所述药物组合物的方法。在一个或多个实施方案中，所述方法包括向至少一种药学上可接受的载体添加具有由式I-III中的任一个表示的结构的化合物。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗大脑淀粉样变性如阿尔茨海默氏病(AD)和/或大脑淀粉样血管病(CAA)的方法。在一个或多个实施方案中，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有由式I-III中的任一个表示的结构的化合物。在一些实施方案中，施用有效量的所述化合物增加选自GM2和GA2的一种或多种神经节苷脂的加工。
本发明的另一方面涉及一种增强β-氨基己糖苷酶的活性的方法，所述方法包括施用有效量的具有由式I-III中的任一个表示的结构的化合物。
本发明的另一方面涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括具有由式I-III中的任一个表示的结构的化合物以及使用所述化合物治疗和/或预防阿尔茨海默氏病和/或大脑淀粉样血管病的说明书。
详述
定义
本说明书中使用的术语在本发明的上下文中以及在使用每个术语的具体上下文中通常具有本领域中的普通意义。在下文或在说明书的其他地方论述某些术语，以在描述本发明以及如何制备和使用本发明时向从业者提供额外的指导。
如本文所用，术语“药理学分子伴侣”或有时“特定药理学分子伴侣”(“SPC”)是指特异性地结合至蛋白质、特别是酶并具有一种或多种以下作用的分子：(i)增强蛋白质(野生型和突变型蛋白质两者)的稳定分子构象的形成；(ii)增强蛋白质从内质网(ER)到另一细胞位置，优选天然细胞位置的正确运输，即，防止蛋白质的ER相关降解；(iii)防止构象不稳定的，即错误折叠的蛋白质的聚集；(iv)恢复或增强蛋白质的至少部分野生型功能、稳定性和/或活性；和/或(v)改进携带突变型蛋白质的细胞的表型或功能。因此，药理学分子伴侣是特异性地结合至蛋白质、从而产生所述蛋白质的正确折叠、运输、非聚集和/或活性的分子。在本发明的上下文中，特定药理学分子伴侣是酶的底物或底物类似物或衍生物。
野生型活性/量可在体内增加和/或对于ERT共同配制。突变突变体可通过内质网在体内稳定/增强等。如果突变型和野生型蛋白质两者均存在(如X染色体连锁疾病的情况)，则可使同一患者中的突变型和野生型蛋白质两者稳定。因此，本发明的一个或多个实施方案涉及增强酶(重组体或天然/突变体)和不同类型的施用(与重组体共同配制，与重组体共同施用，用于内源产生的突变体酶的单一疗法，以及上述的任何组合)。
如本文所用，术语“底物”是指被酶作用(即被修饰)的分子。根据本发明，此术语是指未经人为干预修饰的酶的天然或生理底物。
术语“β-氨基己糖苷酶”(β-Hex)包括酶的所有三种同种型，包括β-氨基己糖苷酶A、β-氨基己糖苷酶B和β-氨基己糖苷酶S。β-氨基己糖苷酶分解代谢GM2神经节苷脂并且其缺陷引起常染色体隐性溶酶体贮积症泰萨二氏病(Tay-Sachs disease)和桑德霍夫病(Sandhoff disease)。β-氨基己糖苷酶A由α-亚基和β-亚基(αβ)组成，β-氨基己糖苷酶B由两个β-亚基(ββ)组成并且β-氨基己糖苷酶S由两个α亚基(αα)组成。本文公开的化合物和方法可仅作用于酶的一种同种型、两种同种型或全部三种同种型。
术语“治疗有效剂量”和“有效量”是指足以产生治疗反应的特定药理学分子伴侣的量。治疗反应可以是使用者(例如临床医生)将识别为对治疗的有效反应的任何反应，包括先前症状和替代临床标志物。因此，治疗反应通常将是疾病或病症(例如溶酶体贮积病)的一种或多种症状的改善，如本领域中对所述疾病或病症已知的那些(例如神经症状)。
短语“药学上可接受”是指生理上可耐受的并且当施用至人时通常不会产生不良反应的分子实体和组合物。优选地，如本文所用，术语“药学上可接受的”表示联邦或州政府的管理机构批准的或者在美国药典或其他普遍认可的药典中列出的在动物体内并且更具体地在人体内的使用。术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油类。水或盐水溶液以及右旋糖水溶液和甘油水溶液优选用作载体，特别是用于可注射溶液。适合适的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第18版或其他版本中。
如本文所用，“芳基”是指具有在约6至约14个范围内的碳原子的芳族基团，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基。
术语“芳基烷基”是指直接键合至烷基的如上定义的芳基，例如-CH2C6H5和-C2H4C6H5。
化合物
本发明的一方面涉及一种具有由式I或IA表示的结构的化合物：
其中：R1、R2、R4独立地选自H、C1-C8烷基、芳基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂芳基；
n＝0-8；
X1、X2独立地选自CO、SO、SO2、-CONH-、SO2NH-、SONH-；并且
A1、A2、B1、B2、C1、C2独立地选自H、OR4、F。
在某些实施方案中，式I或IA的化合物不是2-乙酰胺基-1,2-二脱氧野尻霉素(AdDNJ)和/或所述化合物不是2-乙酰胺基-1,2-二脱氧半乳糖野尻霉素(AdDGJ)。
本发明的实施方案还涉及式I或IA化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R4是H或苄基。在具体实施方案中，所述化合物是选自由以下各项组成的组：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的另一方面涉及一种具有由式II或IIA表示的结构的化合物：
其中：R1、R3、R4独立地选自H、C1-C8烷基、芳基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂芳基；
n＝0-8；
X＝CO、SO、SO2、-CONH-、SO2NH-、SONH-；
Y＝O、S、NH；以及
A1、A2、B1、B2、C1、C2独立地选自H、OR4、F。
本发明的实施方案还涉及式II或IIA化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R4是H或苄基。在具体实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或是其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的另一方面涉及一种具有由式III表示的结构的化合物：
其中：R3、R4独立地选自H、C1-C8烷基、芳基、(CH2)n芳基、(CH2)n杂芳基；
n＝0-8；
Y＝O、S、NH；以及
A1、A2、B1、B2、C1、C2独立地选自H、OR4、F。
在某些实施方案中，式III的化合物不是N-乙酰基-葡糖胺噻唑啉。
本发明的实施方案还涉及式III化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R4是H或苄基。在具体实施方案中，所述化合物是选自由以下各项组成的组：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
合成
本发明的另一方面涉及产生上述化合物的方法。以下方案I提供式I和IA的示例性化合物的预示性合成：
方案I
a)HCl，MeOH；b)TBDPSCl；c)BzCl，pyr；d)TBAF；e)DAST；
f)H2，RaNi；g)Ac2O；h)NaOMe；H2，Pd(OH)2；j)[O}
a)H2，Pd(OH)2；b)CbzCl；c)SOCl2；d)NaN3；e)BzCl；f)HCI，MeOH；g)K2CO3，DMF；h)Mitsuobu，PhCOOH；i)H2,RaNi；j)Ac2O；k)NaOMe；I)Ba(OH)2；m)DAST；
基于上述方案I，本领域的普通技术人员可通过选择不同的合适起始化合物来产生式I和IA的化合物。
以下方案II提供式II和IIA的示例性化合物的预示性合成：
方案II
a)H2，Pd(OH)2；b)TBDPSCl；c)2-甲氧基丙烯H+；d)BnBr，K2CO3；e)MsCl，NEt3；f)NaN3；g)H2，RaNi；
h)Boc2O；i)劳森氏试剂；j)TsOH；k)溴丙酮；I)HCl；m)TBAF；n)H2，Pd(OH)2
基于上述方案II，本领域的普通技术人员可通过选择不同的合适起始化合物来产生式II和IIA的化合物。
以下方案III提供式III的示例性化合物的预示性合成：
a)劳森氏试剂；b)NaOMe；c)TBDPSCl；d)Bzcl/pyr；e)TBAF；f)，DAST；g)[O]；h)NaH/MeI
基于上述方案III，本领域的普通技术人员可通过选择不同的合适起始化合物来产生式III的化合物。
组合物/制剂
本发明的其他方面涉及包含本文所述的任何化合物的组合物/制剂。因此，本发明的一个或多个实施方案涉及一种药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂包含：根据式I-III中的任一个的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及至少一种药学上可接受的载体。所述药物组合物可通过将根据式I-III中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药添加到至少一种药学上可接受的载体中来制备。
本发明的化合物包括本文公开的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。药学上可接受的盐包括从诸如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn的无机碱衍生的盐；诸如N,N'-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺、硫胺素的有机碱的盐；诸如烷基苯胺、甘氨醇、苯基甘氨醇的手性碱的盐，诸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸的天然氨基酸的盐；非天然氨基酸如D-异构体或取代的氨基酸的盐；胍、取代的胍，其中取代基是选自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基；铵或取代的铵盐和铝盐。盐可包括适当的酸加成盐，所述酸加成盐是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。在一个实施方案中，本文公开的化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐。
“溶剂化物”是指化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子合并在结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括醇(例如，乙醇化物、甲醇化物等)。
前药是在体内转化成活性形式的化合物(参见例如，R.B.Silverman,1992,"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action",Academic Press,第8章，以引用的方式并入本文)。另外，对前药的论述提供于T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series的第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编著,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，所述文献两者均以引用的方式并入本文。前药可用于改变特定化合物的生物分布(例如，以允许通常不会进入蛋白酶的反应位点的化合物)或药代动力学。例如，羧酸基团可例如被甲基或乙基酯化以产生酯。当向受试者施用酯时，酯被酶促或非酶促地、还原性地、氧化地或水解地裂解以显示阴离子基团。阴离子基团可被部分酯化(例如，酰基氧基甲酯)，所述部分被裂解以显示中间化合物，所述中间化合物随后分解以产生活性化合物。
前药的实例及其用途是本领域中熟知的(参见例如，Berge等人(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。前药可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过单独使纯化的化合物与合适的衍生剂反应来制备。例如，羟基可经由在催化剂存在下用羧酸处理而转化成酯。可裂解的醇前药部分的实例包括取代的和未取代的、支链或非支链的低级烷基酯部分(例如，乙酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如，二甲基氨基乙酯)、酰基氨基低级烷基酯、酰基氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧基甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如，苄酯)、取代的(例如被甲基、卤代或甲氧基取代基取代的)芳基酯和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺以及羟基酰胺。
本发明的化合物可配制为适合于任何施用途径，包括例如以片剂或胶囊或液体形式口服施用，或以无菌注射水溶液形式施用。当化合物被配制用于口服施用时，可通过常规手段用药学上可接受的赋形剂制备片剂或胶囊，所述赋形剂如如粘合剂(例如，预胶凝玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可通过本领域熟知的方法来包衣。用于口服施用的液体制剂可采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可呈现为用于在使用之前用水或另一种合适的媒介物复原的干燥产品。此类液体制剂可通过常规手段用药学上可接受的添加剂制备，所述添加剂如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，扁桃油、油酯、乙醇或分馏植物油)；或防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。所述液体制剂还可包含适当的缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。可适合地配制用于口服施用的制剂来得到所述化合物的控制释放或持续释放。
在一些实施方案中，施用途径是皮下。其他施用途径可以是口服或胃肠外，包括静脉内、动脉内、腹膜内、眼部、肌内、经颊、直肠、阴道、眼眶内、脑内、真皮内、颅内、脊柱内、心室内、鞘内、脑池内、囊内、肺内、鼻内、透粘膜、透皮或经由吸入。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述化合物以允许全身分布或摄取的剂型施用，以使得所述化合物可穿过血脑屏障，从而对神经元细胞发挥作用。允许全身分布或摄取的此类剂型可以是口服或胃肠外剂型。在一些实施方案中，所述化合物可全身分布，包括穿过血脑屏障。
例如，适于胃肠外/可注射使用的化合物的药物制剂通常包括无菌水溶液(其中水溶性的)或分散液以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须为无菌的且必须为易于注射的流体。在制造和储存条件下，所述化合物必须稳定且必须在贮存中防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是含有例如以下各项的溶剂或分散介质：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、其合适的混合物或植物油。可例如通过使用包衣(如卵磷脂)、通过在分散情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。对微生物作用的防止可通过各种抗菌剂和抗真菌剂带来，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸等。在许多情况下，将合理的是包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝或明胶)来实现。
无菌可注射溶液是通过将在适当溶剂中的所需量的化合物与以上列举的各种其他成分(根据需要)合并，随后过滤或最终灭菌来制备。通常，通过将各种灭菌活性成分合并到包含基本分散介质和来自以上列举的所需其他成分的无菌媒介物中来制备悬浮液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加来自其先前无菌过滤溶液的任何其他所需成分的粉末。
制剂也可含有赋形剂。可包含在制剂中的药学上可接受的赋形剂是缓冲剂，如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液和碳酸氢盐缓冲液，氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸、磷脂；蛋白质，如血清白蛋白、胶原蛋白和明胶；盐，如EDTA或EGTA和氯化钠；脂质体；聚乙烯吡咯烷酮；糖，如葡聚糖、甘露糖醇、山梨糖醇和甘油；丙二醇和聚乙二醇(例如，PEG-4000、PEG-6000)；甘油；甘氨酸或其他氨基酸；以及脂质。与制剂一起使用的缓冲系统包括柠檬酸盐；乙酸盐；碳酸氢盐；以及磷酸盐缓冲液。磷酸盐缓冲液是常用的赋形剂。
制剂还可含有非离子型洗涤剂。非离子型洗涤剂的实例包括聚山梨酯20、聚山梨酯80、Triton X-100、Triton X-114、Nonidet P-40、辛基α-葡糖苷、辛基β-葡糖苷、Brij 35、Pluronic和Tween 20。
试剂盒和治疗方法
本发明的其他方面涉及包含本文所述的任何化合物的组合物和试剂盒。因此，本发明的一个或多个实施方案涉及一种药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂包含：根据式I-III中的任一个的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括：容器，所述容器具有有效量的根据式I-III中的任一个的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或者其两种或更多种的组合；以及使用它们预防和/或治疗阿尔茨海默氏病和/或CAA的说明书。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗阿尔茨海默氏病和/或大脑淀粉样血管病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的任何上述化合物。在一些实施方案中，施用有效量的所述化合物增加选自GM2和GA2的一种或多种神经节苷脂的加工。
本发明的另一方面涉及一种增强β-氨基己糖苷酶的活性的方法，所述方法包括施用治疗有效量的任何上述化合物。
治疗剂可口服或胃肠外施用，包括静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、眼部、肌内、经颊、直肠、阴道、眼眶内、脑内、真皮内、颅内、脊柱内、心室内、鞘内、脑池内、囊内、肺内、鼻内、透粘膜、透皮或经由吸入施用。在一个优选的实施方案中，口服施用所述治疗剂。
治疗剂的施用可通过定期注射制剂的大丸剂进行，或者可通过静脉内或腹膜内施用，从外部(例如静脉内袋)或内部(例如生物可侵蚀植入物)的储库施用。参见例如，美国专利号4,407,957和5,798,113，所述专利各自以引用的方式并入本文。肺内递送方法和装置描述于例如美国专利号5,654,007、5,780,014和5,814,607中，所述专利各自以引用的方式并入本文。其他有用的胃肠外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统、泵递送、胶囊化细胞递送、脂质体递送、针递送注射、无针注射、雾化器、气雾器、电穿孔以及透皮贴剂。无针注射器装置描述于美国专利号5,879,327；5,520,639；5,846,233和5,704,911中，所述专利的说明书以引用的方式并入本文。上述任何制剂可使用这些方法施用。
与静脉内施用相比，皮下注射具有允许自我施用的优点，同时还产生延长的血浆半衰期。此外，为了患者的便利而设计的各种装置(如可再填充的注射笔和无针注射装置)可与本文所论述的本发明的制剂一起使用。
合适的药物制剂呈单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的合适大小的单位剂量，例如达到所需目的(如最大化底物清除率)的有效量。
本领域技术人员可通过本说明书和本文实施例的指导，根据具体情况确定用于预防或治疗所提及病症的有效治疗剂的量。治疗剂的施用量和频率将根据主治临床医生(医师)的判断来调节，考虑诸如患者的年龄、状况和大小以及发展病症的风险或所治疗的参考病症的症状的严重程度的因素。
本发明的治疗剂可与至少一种其他治疗剂组合施用。将本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂一起施用应理解为包括顺序施用或同时施用。在一个实施方案中，治疗剂以分开的剂型施用。在另一个实施方案中，两种或更多种治疗剂在同一剂型中同时施用。
在本说明书全篇中提及“一个实施方案”、“某些实施方案”、“一个或多个实施方案”或“实施方案”意味着结合实施方案描述的特定特征、结构、材料或特性包括于本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书全篇中各个地方出现如“在一个或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在一个实施方案中”或“在实施方案中”的短语未必指本发明的同一实施方案。此外，特定特征、结构、材料或特性可以任何适合方式在一个或多个实施方案中加以组合。
尽管在本文中已参照特定实施方案来描述本发明，但应了解，这些实施方案仅说明本发明的原理和应用。本领域技术人员将显而易知的是，可在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明的方法和装置做出各种修改和变更。因此，意图本发明包括在随附权利要求书和它们的等效物的范围内的修改和变更。