本发明涉及一种羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯粒子及其制造方法，更详细而言，涉及一种通过具有多孔性的粒子形态从而提高对于溶剂的溶解性的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯粒子及其制造方法。
背景技术：
：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulosephthalate，hpmcp)作为植物性高分子，是作为植物细胞壁的主要构成成分的纤维素衍生物的一种。上述hpmcp由于具有在胃液的ph条件(ph1.2附近)下2～4小时以上不发生溶解，而在小肠液的ph条件(ph6.8附近)下却在10分钟以内的较短时间内发生溶解的特性，因而一直被用作肠溶性胶囊原料和各种锭剂的包衣剂，除此之外，还一直在医药用赋形剂、结合剂、缓释制剂等多种多样的用途中使用。以往的hpmcp通过在醋酸溶剂中混合羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸酐以及作为催化剂的醋酸苏打，仅在一侧使邻苯二甲酸仅结合于纤维素分子的方法来制造。作为这种现有的方法，专利文献1(美国专利第3,629,237号)公开了如下方法：在醋酸溶剂中混合粘度为15～100cps的羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸酐、醋酸苏打，并在80℃的温度下反应5小时而制造反应液后，使上述反应液悬浮于水中从而制造羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)粒子的方法。如此制造的hpmcp粒子通常具有球形的粒子形态，就这种球形的hpmcp粒子而言，诸如丙酮等溶剂向粒子内部的渗透性低，且具有从粒子的表面开始缓慢溶解的溶解倾向。因此，球形的hpmcp粒子具有对于溶剂的溶解性会降低的缺点。但是，在将所述hpmcp粒子用作硬质胶囊用复合制剂的原料或用作药学制剂的包衣液等情况下，根据需要会要求溶解于溶剂的过程，因而有必要提高hpmcp粒子的对于溶剂的溶解性。例如，专利文献2(韩国专利公开公报第10-2012-0135063号)记载了作为对药物粒子进行包衣的包衣液，可以使用包含纤维素系肠溶性高分子、无机粒子以及除此之外的添加剂和溶剂的溶液等，并且作为上述纤维素系肠溶性高分子，例示了hpmcp，且记载了上述包衣液包含丙酮。但是，由于如前所述的hpmcp粒子的溶解倾向，制造包衣液时，为了使hpmcp粒子完全溶解于丙酮，可能会需要大量的时间。此外，在上述包衣液中残留有未溶解粒子的情况下，服用药剂时可能会带来粗涩的感觉。因此，从当前现状来看，需要提供一种能够将以往的球形粒子形态变更为多孔性的粒子形态以使溶剂容易渗透至hpmcp粒子内部的方案，由此进行针对提供溶解性提高了的hpmcp粒子的方案的研究开发。现有技术文献专利文献专利文献1：us3629237b专利文献2：kr1020120135063a技术实现要素：技术问题本发明旨在解决的课题在于，提供一种通过具有多孔性的粒子形态从而对于溶剂的溶解性提高了的hpmcp粒子。此外，本发明旨在解决的另一课题在于，提供一种在将hpmcp反应液投入至水中而生成hpmcp粒子的过程中，通过对上述反应液赋予机械能从而制造多孔性的hpmcp粒子的方法。技术方案为解决如上所述的课题，本发明提供一种具有多孔性的粒子形态的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulosephthalate，hpmcp)粒子。上述粒子的平均孔隙率可以为5～80％。上述粒子的平均直径比(长直径与短直径的比)可以为1.5～4。当用丙酮溶解所述粒子时，溶解时间可以为2分钟至4分钟。使上述粒子溶解于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(重量比＝1:1)而成的10重量％混合溶液的粘度可以为32～66cst。此外，本发明提供一种羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯粒子的制造方法，包括：(1)准备羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯反应液的步骤；(2)在具备搅拌装置的搅拌槽内部以浸渍上述搅拌装置的方式投入水的步骤；(3)使上述反应液下落至上述搅拌槽内部的步骤；以及(4)下落的上述反应液被投入至上述搅拌装置处于运转中的搅拌槽内的水中，随着上述水的流动一边移动一边粒子化的步骤。在上述步骤(1)中，上述反应液可以在催化剂的存在下在反应介质内使羟丙基甲基纤维素(hpmc)和邻苯二甲酸酐发生酯化反应而获得。在上述步骤(3)中，上述反应液可以以重力下落方式下落至上述搅拌槽内部，此时，表示每小时通过单位体积的反应液的流速的空速(spacevelocity，sv)优选为1.2～3.5/h。在上述(4)步骤，上述反应液可以借助搅拌装置的机械能以多孔性的形态进行粒子化，且上述搅拌装置的搅拌速度优选为500～2000rpm。发明的效果本发明的hpmcp粒子具有内部包含孔隙的多孔性的粒子形态，因而溶剂容易渗透至粒子内部，且由于溶剂/粒子间接触的表面积变大，因而提高对于溶剂的溶解性。此外，根据本发明的hpmcp粒子的制造方法，通过将hpmcp反应液投入至搅拌装置处于运转中的搅拌槽内部的水中而进行粒子化，从而能够将粒子的形态变更为多孔性。如此，在本发明中，由于无需变更现有设备，只需变更生产工艺条件即可生产产品，因而具有经济性。附图说明图1示意性地示出了本发明的一实施例的hpmcp粒子的制造设备。图2通过比较示出了根据实施例1和比较例1制造的hpmcp粒子的无倍率照片(肉眼)和将上述照片放大50倍而示出的sem照片。图3是比较示出根据实施例1和比较例1制造的hpmcp粒子的溶解倾向的光学显微镜照片。具体实施方式本发明涉及一种具有多孔性的粒子形态的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulosephthalate，hpmcp)粒子及其制造方法。就本发明的hpmcp粒子而言，只要包含溶剂能够渗透至粒子内部的孔隙，则不受其孔隙率的范围的限制，但优选地，上述粒子的平均孔隙率可以为5～80％，更优选地，可以为20～50％。在上述平均孔隙率小于上述5％的情况下，hpmcp粒子对于溶剂的溶解度提高效果可能会微乎其微，另一方面，在超过80％的情况下，存在相对于效果的经济性可能会下降的忧虑。上述平均孔隙率指粒子中的孔隙的比例，可以通过水银压入法(jisr1655《精细陶瓷的利用水银压入法的成形体气孔径分布测量方法》，由使水银向孔隙内侵入时的压力与水银体积的关系导出)来测量。此外，由于本发明的hpmcp粒子在为了形成为多孔性的粒子形态而被粒子化的过程中受到机械能，因而与根据以往的方法制造的球形的hpmcp粒子相比，粒子的长直径与短直径的长度差较大。即，在以往的球形hpmcp粒子的情况下，平均直径比(长直径与短直径的比)不超过约1.4，而在根据本发明制造的多孔性hpmcp粒子的情况下，平均直径比将具有1.5以上的范围。优选地，本发明的hpmcp粒子的平均直径比可以为1.5～4，在平均直径比包含在上述范围内的情况下，上述hpmcp粒子对于溶剂的溶解性优秀，且在所需要的机械能方面，也较经济。关于上述平均直径比，测定利用光学显微镜(奥林巴斯(olympus)公司，bx51)拍摄hpmcp粒子的短直径和长直径，并计算上述长直径与短直径的比(长直径/短直径)从而表示取平均的值。此外，当向具有多孔性的粒子形态的上述hpmcp粒子投入丙酮时，上述粒子的溶解时间可以为2分钟～4分钟。具体而言，图2中图示了对本发明的多孔性hpmcp粒子(实施例1)和非多孔性的球形的hpmcp粒子(比较例1)进行比较而示出的sem照片，图3中图示了向上述图2所图示的各粒子滴落丙酮而以分钟为单位表示溶解的程度的光学显微镜照片。观察图3便可以确认的是，在多孔性的粒子形态的hpmcp粒子的情况下，在3分钟以内几乎已被溶解，而球形的hpmcp粒子即使经过3分钟后也依然维持粒子形态，未被溶解，之后，即使再过4分钟，连一半也未溶解。就上述hpmcp粒子而言，根据各取代基含量和分子量，其物理化学特性不同，优选地，本发明的hpmcp粒子每单位葡萄糖可以具有1.6～2.0的甲氧基取代度、0.2～0.3的羟基丙氧基取代度以及0.4～1.2的邻苯二甲酸基取代度。本说明书中，取代度的意思是如下面的化学式1所示纤维素衍生物的每单位葡萄糖的被上述各取代基取代的羟基的平均个数。化学式1其中，在上述化学式1中，m和n为1以上的整数。此外，上述hpmcp粒子的粘度优选为32～66cst(centistroke，厘沲)，上述粘度表示使上述hpmcp粒子溶解于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(重量比＝1:1)而成的10重量％混合溶液的粘度。在本说明书中，“粘度”的意思是通过韩国药典标准利用毛细管粘度计法测量的粘度。另一方面，本发明提供上述hpmcp粒子的制造方法，上述制造方法包括：(1)准备羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯反应液的步骤；(2)在具备搅拌装置的搅拌槽内部以浸渍上述搅拌装置的方式投入水的步骤；(3)使上述反应液下落至上述搅拌槽内部的步骤；以及(4)下落的上述反应液被投入至上述搅拌装置处于运转中的搅拌槽内的水中，随着上述水的流动一边移动一边粒子化的步骤。下面，对本发明的hpmcp粒子的制造方法进行详细说明。(1)hpmcp反应液的准备步骤上述hpmcp反应液可以在催化剂的存在下在反应介质内使羟丙基甲基纤维素(hpmc)和邻苯二甲酸酐发生酯化反应来获得。此时，上述催化剂发挥促进上述酯化反应的作用，可以包含乙酸的碱金属盐，例如，上述乙酸的碱金属盐可以包含乙酸钠和乙酸钾中的至少一种。以上述hpmc100重量份为基准，上述催化剂的含量可以为40～200重量份。上述反应介质发挥使催化剂、hpmc以及邻苯二甲酸酐分散而增加它们间的接触面积的作用，可以包含选自由乙酸、丙酸以及丁酸组成的组中的至少一种。以上述hpmc的使用量100重量份为基准，上述反应介质的使用量可以是200～2,000重量份。上述hpmc每单位葡萄糖可以具有1.6～2.0的甲氧基取代度和0.2～0.3的羟基丙氧基取代度。在上述酯化反应中，以上述hpmc100重量份为基准，上述邻苯二甲酸酐的使用量可以为100～300重量份。上述酯化反应步骤可以在60～100℃下实施3～4小时。若在上述温度范围在上述时间范围内实施上述酯化反应步骤，则能够以适当的能量消耗来进行充分的酯化反应。(2)水的投入步骤该步骤是在具备搅拌装置的搅拌槽内部以浸渍上述搅拌装置的方式投入水的步骤。本发明中使用的搅拌槽在内部具备搅拌装置，其是在本发明所属的高分子合成领域中通常使用的搅拌槽。即，本发明的hpmcp粒子的制造方法只是变更生产工艺条件，并不要求对于现有设备的变更，因而是不需要用于实施发明的追加性的设备投资费用的较经济的方法。例如，作为上述搅拌装置，只要是能够对被投入至搅拌槽内部的水赋予机械能的装置，就可以无限定地使用。例如，作为上述搅拌装置，可以使用叶轮等，作为包含其的搅拌槽，可以使用设置有安装了叶轮的搅拌机的垂直型搅拌槽。上述搅拌槽通过形成辐流和轴流的合成流而能够构成搅拌效果佳的理想的流动模式。上述水可以是精制水。上述水只要能够充分浸渍上述搅拌装置，就不受其投入量的范围的限制，优选地，可以按照在上述步骤(1)的酯化反应中使用的上述反应介质总含量的12～20倍的范围投入。若上述水的总使用量在上述范围以内，则能够在通过水将搅拌装置的机械能充分传递至上述hpmcp反应液而生成的hpmcp粒子内形成孔隙，由此能够提供具有多孔性的粒子形态的hpmcp粒子。此外，能够防止所生成的hpmcp粒子相互凝集而形成巨大块体(lump)，且能够因使用适量的水而提高工序效率。在本发明的hpmcp粒子的制造方法中，上述hpmcp反应液被投入至水中的同时被一边搅拌一边粒子化，在这样的粒子化过程中，借助搅拌装置的机械能在粒子内部形成孔隙(参照下面“4”粒子化步骤)，因而在hpmcp反应液被投入至上述搅拌槽内部前，应供有水。(3)向搅拌槽内部的反应液的下落步骤该步骤是使在上述步骤(1)中准备的hpmcp反应液下落至按照上述步骤(2)投入有水的搅拌槽内部的步骤。此时，上述hpmcp反应液可以以重力下落方式下落至上述搅拌槽内部。这里，上述所谓的重力下落方式是指反应液箱槽位于上部，反应液借助施加于箱槽内的反应液的重力而到达喷射液喷嘴的方式，图1示意性地图示了本发明的一实施例的hpmcp粒子的制造设备。此时，表示从反应液箱槽下落的上述hpmcp反应液的每小时通过单位体积的流速的空速(spacevelocity，sv)优选为1.2～3.5/h，在上述空速小于1.2/h的情况下，需要较长的制造时间而可能不经济，另一方面，在超过3.5/h的情况下，有可能hpmcp粒子相互凝集而形成巨大块体(lump)或在对粒子赋予多孔性方面产生困难。(4)粒子化步骤该步骤是按照上述步骤(3)下落的上述反应液被投入至上述搅拌装置处于运转中的搅拌槽内的水中，随着上述水的流动一边移动一边粒子化的步骤。在该步骤中，上述反应液借助搅拌装置的机械能以多孔性的形态粒子化。具体而言，观察图2所图示的根据实施例1制造的hpmcp粒子的sem照片便可确认到具有多孔性的粒子形态。若参照图1进一步具体观察，则从反应液箱槽以重力下落方式下落的上述hpmcp反应液被投入至搅拌槽内的水中，此时，在搅拌槽内部，借助搅拌装置的运转，水是旋转着的状态，被投入至上述水中的反应液在被投入的同时也沿水的旋转方向一边旋转一边粒子化。即，通过水使上述搅拌装置的机械能传递至上述反应液，借助上述机械能，hpmcp反应液形成为多孔性的粒子。如此制造的多孔性的hpmcp粒子因溶剂/粒子间接触的表面积变大而提高溶解性。另一方面，如果观察图2所图示的根据比较例1制造的hpmcp粒子的sem照片，则可确认到具有在内部不包含孔隙的球形的粒子形态。在这种球形的hpmcp粒子的制造方法中，通常使用将hpmcp反应液投入至水中或将水投入至反应液中进行粒子化，接着进行过滤、干燥的方式。然而，如此制造的球形的非多孔性hpmcp粒子存在对于溶剂的溶解性下降的缺点。上述搅拌装置的搅拌速度优选为500～2000rpm。在上述搅拌速度小于500rpm的情况下，不易获得多孔性的hpmcp粒子，而在超过2000rpm的情况下，存在相对于效果的经济性下降的忧虑。在上述粒子化步骤中使用的上述反应液的温度可以为45～60℃。若上述反应液的温度在上述范围以内，则不但因上述反应液的粘度适当而使工序效率增加，而且还能够生成具有适当的孔隙率的粒子。此外，在上述粒子化步骤中使用的上述水的温度可以为20～30℃。若上述水的温度在上述范围以内，则生成上述hpmcp粒子后残留在反应液的上述反应介质等残留物能够溶解于上述水而有效地与上述hpmcp粒子分离，且所生成的hpmcp粒子不会相互凝集。下面，例举实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。实施例1首先，混合了羟丙基甲基纤维素(hpmc)(每单位葡萄糖具有1.85的甲氧基取代度和0.27的羟基丙氧基取代度)100g、邻苯二甲酸酐120g、作为反应溶剂的乙酸380g、作为催化剂的乙酸钠50g。将通过上述混合而获得的混合物以100rpm的速度一边缓慢搅拌一边在85℃加热3小时而进行酯化反应，准备hpmcp反应液。准备具备叶轮的搅拌槽(ika公司，t-50)，且在上述搅拌槽中投入精制水200g。之后，将如上准备的hpmcp反应液以0.9l/s的流量下落至上述搅拌槽内部。接着，下落的上述hpmcp反应液被投入至上述叶轮以500rpm的搅拌速速旋转中的搅拌槽内的精制水，随着上述精制水的流动一边旋转一边粒子化，作为反应结果物，制造了包含hpmcp粒子的悬浮液。此时，上述hpmcp反应液借助上述叶轮的机械能而形成为具有多孔性的结构的粒子形态。接着，将上述悬浮液利用精制水清洗4次后，利用流动床干燥机以小于5重量％的干燥减量(lossondrying，lod)干燥，制造多孔性的hpmcp粒子。实施例2至3将上述hpmc反应液所投入的搅拌槽中具备的叶轮的搅拌速度如下述表1那样进行调节，除此以外，通过与实施例1相同的方法制造多孔性的hpmcp粒子。比较例1向上述叶轮未旋转的搅拌槽下落投入上述hpmcp反应液而制造包含hpmcp粒子的悬浮液，除此以外，通过与上述实施例1相同的方法制造hpmcp粒子。其中，根据比较例1制造的hpmcp粒子具有球形的非多孔性的粒子形态。<评价方法和结果>1.溶解速度将根据上述实施例1至3和比较例1制造的hpmcp粒子360g投入至丙酮2,640g后，测量溶解的时间，并将其结果记载于下表1。[表1]搅拌速度(rpm)溶解时间(min)结果实施例150043完全溶解实施例2100040完全溶解实施例3200041完全溶解比较例1060存在未溶解粒子观察上述表1可确认到，在根据本发明的实施例1至3制造的hpmcp粒子的情况下，与根据比较例1制造的hpmcp粒子相比，对于溶剂的溶解速度变快。此时，在根据上述比较例1制造的hpmcp粒子的情况下，即使经过60分钟后，也依然存在未溶解粒子。2.平均直径比利用光学显微镜(奥林巴斯(olympus)公司，bx51)拍摄根据实施例1和比较例1制造的hpmcp粒子，并测量50个所拍摄的hpmcp粒子的短直径和长直径。按照下式1计算各粒子的直径比，求出平均直径比值。直径比＝粒子的长直径/粒子的短直径……(1)在根据实施例1制造的hpmcp粒子的情况下，可以知道平均直径比为2.4，长直径与短直径的长度差异大，而在根据比较例1制造的hpmcp粒子的情况下，可以知道平均直径比为1.3，粒子形态接近球形。3.sem分析为确认根据上述实施例1和比较例1制造的hpmcp粒子的形态，利用扫描电子显微镜(scanningelectronmicroscope(sem)进行拍摄。然后，比较上述各hpmcp粒子的无倍率照片(肉眼)和将上述图片放大50倍而示出的sem照片并图示于图2。观察图2可确认到根据实施例1制造的hpmcp粒子具有多孔性的结构，而根据比较例1制造的hpmcp粒子具有非多孔性的球形粒子形态。4.溶解倾向一边以1滴(drop)/10秒(sec)的速度向根据上述实施例1和比较例1制造的各个hpmcp粒子滴落丙酮，一边利用光学显微镜(奥林巴斯(olympus)公司，bx51)观察粒子的形态3分钟。向上述各hpmcp粒子滴落丙酮后，比较初始、经过1分钟、经过2分钟、经过3分钟的光学显微镜照片(500倍率)并图示于图3。观察图3可确认的是，在根据实施例1制造的hpmcp粒子的情况下，溶剂容易渗透至多孔性的粒子内部，且由于溶剂与粒子间接触的表面积大，因而溶解性得到提高。另一方面，可以确认到在根据比较例1制造的hpmcp粒子的情况下，溶剂无法渗透至粒子内部，从表面开始缓慢溶解。以上本发明所公开的实施例用于说明本发明的技术思想，而不是限定本发明的技术思想，本发明的权利范围应由随附的权利要求书解释，与其等同范围内的所有技术思想应解释为落入本发明的权利范围。当前第1页12