本发明涉及α,α-二氟乙醛的制造方法。
背景技术：
以往，作为2,2-二氟乙醛的制造方法，已知有将α,α-二氟乙酸酯类用氢化锂铝等氢化还原剂进行还原的方法(非专利文献1)。相对于此，关于利用钌催化剂对α,α-二氟乙酸酯类进行部分还原的α,α-二氟乙醛的制造方法，本申请人提出了类似技术的专利申请(专利文献1)。
另外，关于本发明中使用的钌催化剂，有酯类通过还原而被还原至醇类的报告(专利文献2、非专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2014/115801号公报
专利文献2：国际公开2014/036650号公报
非专利文献
非专利文献1：journaloforganicchemistry,1993,58,p.2302-2312.
非专利文献2：angew.chem.int.ed.,2013,52,p.2538-2542.
技术实现要素：
对于非专利文献1中记载的方法，为化学计量地使用氢化还原剂的方法，由于该还原剂昂贵而需要注意操作、为了抑制过量还原所导致的β,β-二氟乙醇的副产而需要极低温条件(-78℃)、进而后处理复杂且废弃物多，因此不适于工业规模下的生产。另外，专利文献1中记载的方法为使用特定的钌催化剂的发明，但有目标物的醛、跟与该醛依次生成的过量还原所产生的β,β-二氟乙醇类由转化率而大幅受到限制的倾向，因此，尚未适合达成高的反应转化率和抑制过量还原所产生的β,β-二氟乙醇的副产这两者。
另一方面，对于本申请发明中使用的钌催化剂，根据专利文献2、非专利文献2，报道了将仅由烃形成的酯还原为醇的例子。然而，推测被还原的醛、该醛的半缩醛是以中间体的形式生成的，但是记载其存在的证实在反应液的1h-nmr分析中无法得到，尚不清楚是否能以高的选择性得到醛、该醛的半缩醛。
本发明要解决的课题在于，提供：α,α-二氟乙酸酯的还原中，能抑制过量还原所产生的副产物、且以高的转化率且高的选择率制造目标物、浪费少的工业制造方法。
本发明人等鉴于上述课题进行了深入研究，结果发现：式[2]所示的钌配合物(以下，本说明书中有时记作“ru-sns”)在通式[1]所示的α,α-二氟乙酸酯类的还原中，不仅有高的转化率，而且还能有抑制该酯类的过量还原所产生的β,β-二氟乙醇(详细如后述)的副产的高的选择率，成为可以提供浪费极少的工业制造方法的非常有效的氢化催化剂或前体。
[式中，ph表示苯基。]
[式中，r1表示烷基或取代烷基。]。
本发明与专利文献1中记载的方法的明显差异在于，可以以良好的结果得到反应转化率和选择率这两者。专利文献1中记载的方法中，α,α-二氟乙醛(详细如后述)与β,β-二氟乙醇的选择率为92：8的情况下，反应转化率为28％，α,α-二氟乙醛与β,β-二氟乙醇的选择率为66：34的情况下，反应转化率为94％。虽然可以得到α,α-二氟乙醛，但为20～60％左右的收率(比较例1、比较例4)。
相对于此，本发明中，获得如下见解：通过采用特定的反应条件(特别是催化剂、碱、反应温度和氢气压力等)，可以在转化率为80％以上、且α,α-二氟乙醛与副产的β,β-二氟乙醇的选择率分别为90％以上、10％以下(根据条件而转化率为100％时，α,α-二氟乙醛的选择率成为100％)这样极良好的条件下制造作为目标物的α,α-二氟乙醛，从而完成了本发明。
本发明的制造方法可以成为难以工业上实施的氢化还原方法的代替，另外，本发明的氢化反应的基质/催化剂比高，而且反应后主要通过蒸馏操作就可以简便地得到目标产物。
进而，反应的转化率和选择率均高，因此，还可以减轻起始原料的回收、副产的β,β-二氟乙醇的分离这样的纯化的负荷。
在可以提供能解决现有技术的课题的α,α-二氟乙醛的工业的制造方法的方面出发，本发明的优势性非常高。
即，本发明提供：包括[发明1]～[发明5]的α,α-二氟乙醛类的制造方法。
[发明1]
一种α,α-二氟乙醛或α,α-二氟乙醛烷基半缩醛的制造方法，使通式[1]所示的α,α-二氟乙酸酯类在式[2]所示的钌配合物和碱的存在下与氢气(h2)反应，制造式[3]所示的α,α-二氟乙醛、或通式[4]所示的α,α-二氟乙醛烷基半缩醛，
[式中，r2与通式[1]的r1相同。]
其特征在于，
作为碱使用碱金属醇盐，使该碱金属醇盐的用量相对于α,α-二氟乙酸酯类1摩尔为0.001摩尔以上，
使氢气压为1.0mpa～10mpa(绝对压力)，
以使该反应中的α,α-二氟乙酸酯类的转化率为80％以上，
且，
由α,α-二氟乙酸酯类生成的α,α-二氟乙醛或α,α-二氟乙醛烷基半缩醛、与
副产的β,β-二氟乙醇的选择率成为α,α-二氟乙醛或α,α-二氟乙醛烷基半缩醛：β,β-二氟乙醇＝90％以上：10％以下的方式进行反应。
[发明2]
根据发明1所述的制造方法，其中，碱金属醇盐为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
[发明3]
根据发明1或2所述的制造方法，其中，碱金属醇盐为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠或乙醇钾。
[发明4]
一种α,α-二氟乙醛或α,α-二氟乙醛乙基半缩醛的制造方法，使α,α-二氟乙酸乙酯在式[2]所示的钌配合物和碱的存在下与氢气(h2)反应，制造α,α-二氟乙醛、或α,α-二氟乙醛乙基半缩醛，
其特征在于，
作为碱使用乙醇钠，使该乙醇钠的用量相对于α,α-二氟乙酸乙酯1摩尔为0.01～5.0摩尔，
使氢气压为2.0mpa～6.0mpa(绝对压力)，
以使该反应中的α,α-二氟乙酸乙酯的转化率为90％以上，
且，
由α,α-二氟乙酸乙酯生成的α,α-二氟乙醛或α,α-二氟乙醛乙基半缩醛、与
副产的β,β-二氟乙醇的选择率成为α,α-二氟乙醛或α,α-二氟乙醛乙基半缩醛：β,β-二氟乙醇＝93％以上：7％以下的方式进行反应。
[发明5]
根据发明1至4中任一项所述的制造方法，其特征在于，使用醇类的溶剂、且使反应温度为30℃以下进行反应。
发明的效果
根据本发明，使用比现有技术还容易获得的原料，发挥可以以高的转化率、且高的选择率效率良好地制造α,α-二氟醛类的效果。
具体实施方式
以下，对本发明进行说明。本发明不限定于以下的实施方式，在不脱离本发明的主旨的范围内，基于本领域技术人员的通常的知识，如下应对：对以下的实施方式进行适宜变更、加以改良的方案也包含于本发明的范围。
本发明是在使通式[1]所示的α,α-二氟乙酸酯类在式[2]所示的钌配合物和碱的存在下与氢气(h2)反应而制造α,α-二氟乙醛或通式[4]所示的α,α-二氟乙醛烷基半缩醛的方法中，在前述反应条件下进行制造的发明(需要说明的是，本说明书中，将作为产物的α,α-二氟乙醛或α,α-二氟乙醛烷基半缩醛有时简称为“α,α-二氟乙醛类”)。
通式[1]所示的α,α-二氟乙酸酯类的r1表示取代或非取代的烷基。非取代的烷基为碳数1～18的、直链状或支链状或环式(碳数3以上的情况)。其中，作为直链状或支链状的烷基，优选碳数1～10的烷基，作为环状的烷基，优选碳数3～12。具体而言，作为非取代烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等。
取代烷基表示在前述非取代的烷基的任意碳原子上、以任意的数量和任意的组合具有取代基的烷基。上述取代基为氟、氯和溴等卤素原子、甲基、乙基和丙基等低级烷基、氟甲基、氯甲基和溴甲基等低级卤代烷基、甲氧基、乙氧基和丙氧基等低级烷氧基、氟甲氧基、氯甲氧基和溴甲氧基等低级卤代烷氧基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等低级烷氧基羰基、羧基、羧基的保护体、氨基、氨基的保护体、羟基、以及羟基的保护体等。根据取代基的种类而取代基本身也有时参与副反应，通过采用适合的反应条件，可以抑制为最低限度。
需要说明的是，本说明书中，“低级”是指，碳数1～6的、直链状或支链状的链式或环式(碳数3以上的情况)。进而，羧基、氨基和羟基的保护基为protectivegroupsinorganicsynthesis，thirdedition，1999，johnwiley&sons，inc.等中记载的保护基，具体而言，优选烷基、甲基。
通式[1]所示的α,α-二氟乙酸酯类中，优选α,α-二氟乙酸甲酯或α,α-二氟乙酸乙酯，容易以大量规模获得。
本发明中使用的钌配合物例如可以利用专利文献2等中记载的方法而制备，另外，也可以利用商业上市售的产品。
对于式[2]所示的钌配合物的用量，只要相对于通式[1]所示的α,α-二氟乙酸酯类1mol使用0.000001mol以上即可，优选为0.00001mol～0.005mol、特别优选为0.00003mol～0.002mol。
碱使用甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾等碱金属的醇盐。其中，优选甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾，特别优选甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠和乙醇钾。
对于碱的用量，只要相对于通式[1]所示的α,α-二氟乙酸酯类1mol使用0.001mol以上即可，优选0.005mol～10mol、特别优选0.01mol～5mol。
认为实际的催化活性物质是由式[2]所示的钌配合物根据需要在碱的存在下衍生而得到的物质。由此，预先制备催化活性物质后(包括分离了的催化活性物质)供至氢化的情况也视作包含于权利要求。
对于氢气(h2)的用量，只要相对于通式[1]所示的α,α-二氟乙酸酯类1mol使用1mol以上即可，优选大过量的氢气(h2)，特别优选如下述所示加压条件下、以大过量使用氢气(h2)。
氢气压通常只要在1.0～10mpa(基准为绝对压力。以下，本说明书中相同)下进行即可，优选2.0～6.0mpa、特别优选2.0～5.0mpa。
本发明的制造方法中可以使用溶剂。溶剂没有特别限定，例如可以使用：脂肪族烃类(例如正戊烷、正己烷、正庚烷等)、芳香族烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、腈类(例如乙腈、丙腈、苯基乙腈、异丁腈、苯甲腈等)、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤素类、酰胺类(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基甲酰胺、甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、n-甲基吡咯烷酮等)、低级醚类(例如乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-环氧乙烷、1,4-二氧杂环己烷、二丁醚、叔丁基甲醚、取代四氢呋喃等)、醇类(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇和环己醇等)。其中，优选醚类和醇类，特别优选醇类。这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。作为目标物的α,α-二氟乙醛类的制造中，极其优选容易用分馏分离的甲醇、乙醇和正丙醇。
对于反应溶剂的用量，只要相对于通式[1]所示的α,α-二氟乙酸酯类1mol使用0.03l(升)以上即可，优选0.05l～10l、特别优选0.07l～7l。
对于反应温度，使用醇类的溶剂的情况下，只要在+30℃以下进行即可，优选+25～-30℃、特别优选+25～-10℃、极其优选+25～0℃。
使用脂肪族烃类、芳香族烃类、卤素类或醚类的溶剂的情况下，只要在+50℃以下进行即可，优选+45～-30℃、特别优选+40～-20℃、极其优选+35～-10℃。
为了最大限度地发挥本发明的有用性，特别优选使用醇类的溶剂，使反应温度在25℃以下进行。
另外，本发明中，源自溶剂、碱的水分对作为原料的α,α-二氟乙酸酯类的水解造成影响，因此，优选源自溶剂、碱的水分少。混合了催化剂、溶剂、碱、原料的反应体系中的水分只要在10～0.001质量％的范围内进行即可，优选5～0.001质量％、更优选0.5～0.001质量％。
式[3]所示的α,α-二氟乙醛为强力的吸电子基团直接连接的醛，因此，实际上大多是以该醛的半缩醛体的形式得到的(当然，根据情况也可以以醛的形式得到)。例如，本发明中，作为此处所谓“半缩醛体”的通式[4]所示的α,α-二氟乙醛烷基半缩醛是以α,α-二氟乙醛的等价体的形式得到的。
构成半缩醛体的醇源自作为碱使用的碱金属的醇盐、作为反应溶剂使用的醇、和原料基质的酯部位等。
本发明如下：在式[2]所示的钌配合物和碱的存在下，与氢气(h2)反应而制造α,α-二氟乙醛或通式[4]所示的α,α-二氟乙醛烷基半缩醛时，在特定的反应条件、即作为碱使用碱金属醇盐、使该碱金属醇盐的用量相对于α,α-二氟乙酸酯类1摩尔为0.001摩尔以上、使氢气压为1.0mpa～10mpa的反应条件下进行反应，从而可以以α,α-二氟乙酸酯类的转化率为80％以上、且由α,α-二氟乙酸酯类生成的α,α-二氟乙醛类、与副产的β,β-二氟乙醇的选择率分别为90％以上、10％以下这样良好的条件来制造作为目标物的α,α-二氟乙醛类(其中，将α,α-二氟乙醛类与β,β-二氟乙醇这两者的和设为100)。
另外，作为优选的方式是：作为碱金属醇盐使用乙醇钠或乙醇钾，使该醇盐的用量相对于α,α-二氟乙酸酯类1摩尔为0.005～10摩尔，使氢气压为2.0mpa～6.0mpa进行反应，从而可以以α,α-二氟乙酸酯类的转化率为90％以上、且由α,α-二氟乙酸酯类生成的α,α-二氟乙醛类、与副产的β,β-二氟乙醇的选择率为93％以上、7％以下的条件来制造α,α-二氟乙醛类。
进而，作为更优选的方式是：在作为碱金属醇盐使用乙醇钠或乙醇钾，使该醇盐的用量相对于α,α-二氟乙酸酯类1摩尔为0.01～5摩尔，使氢气压为2.0mpa～5.0mpa的条件下进行反应，从而可以以α,α-二氟乙酸酯类的转化率为93％以上、且由α,α-二氟乙酸酯类生成的α,α-二氟乙醛类与副产的β,β-二氟乙醇的选择率分别为95％以上、5％以下这样极良好的条件来制造作为目标物的α,α-二氟乙醛类(后述的实施例1～5、实施例7～9、实施例11～14)。
需要说明的是，通过气相色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析手段，根据反应的进行情况而可以算出转化率以及选择率，优选将基本无法确认到原料基质的减少的时刻作为终点。
关于反应时间，只要大致在72小时以内进行即可，根据原料基质和反应条件而反应时间不同，因此，可以如前述，通过各种分析手段，追踪反应的进行情况，进行反应直至基本确认不到原料基质的减少的时刻的时间。
需要说明的是，本发明通过采用前述条件，可以以转化率为80％以上、且α,α-二氟乙醛类与副产的β,β-二氟乙醇的选择率分别为90％以上、10％以下这样的条件来制造目标物，如果可以以高的纯度得到作为目标物的α,α-二氟乙醛类，则无需用于高纯度化的纯化工序、例如高的理论塔板数的分馏。例如为了达成后述的实施例中公开的选择率，同时可以减轻后述的纯化工序的步骤，因此，作为工业上的制造，本发明的优势性也非常高。
本发明中使用的反应容器只要由具有耐热性和对氟化氢、氯化氢等的耐腐蚀性的材质制成即可，优选不锈钢、哈斯特洛依合金、蒙乃尔合金、铂等。另外，也可以由以这些金属衬里的材料制成。
本发明中的后处理通过采用有机合成中的一般的操作，可以得到α,α-二氟乙醛类。关于反应后的后处理，α,α-二氟乙醛类可以根据需要通过活性炭处理、分馏、重结晶、柱色谱法等纯化为高纯度。目标物的沸点低的情况下，将反应结束液直接进行回收蒸馏的操作是简便的。在碱的存在下的反应中，如果进行上述回收蒸馏，则酸性度较高的目标物(自聚合物、水合体或半缩醛体等)有形成与使用的碱的盐或配混物等，残留于塔底的倾向。这样的情况下，将反应结束液预先用甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸或氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸等无机酸中和后进行回收蒸馏(还包括利用二异丙醚等有机溶剂进行塔底的回收清洗)，从而可以收率良好地得到目标物。
需要说明的是，α,α-二氟乙醛类中，α,α-二氟乙醛烷基半缩醛作为α,α-二氟乙醛的半缩醛体，也可以称为α,α-二氟乙醛的等价体，当然，除α,α-二氟乙醛的半缩醛以外，有时以该醛的自聚合物、水合体、和组合了它们的结构的化合物等得到。
前述后处理过程中，作为式[3]所示的α,α-二氟乙醛的、该醛的稳定等价体，特别是得到通式[5]所示的源自α,α-二氟乙醛烷基半缩醛体的二聚体的情况下，
[式中，r2与通式[4]的r2相同。]
使其与甲醇或乙醇接触，从而也可以进行变为α,α-二氟乙醛的半缩醛体的纯化操作。
实施例
根据实施例对本发明的实施方式具体进行说明，但本发明不限定于这些实施例。省略符号ph为苯基、et为乙基。
[实施例1～14]和[比较例1～8]
以下示出实施例1～14和比较例1～8的一般的制造方法。
在不锈钢(sus)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α,α-二氟乙酸乙酯的规定的量(1eq)、下述式：
所示的钌配合物(纯度97％、sigma-aldrichco.llc.制)、
或下述式：
所示的钌配合物(ru-machotm：纯度>90％、高砂香料工业株式会社制)的规定的量、碱的规定的量、和反应溶剂的规定的量，将反应容器内用氢气置换3次，将氢气压设定为规定的压力，以规定的反应温度和规定的反应时间下进行搅拌。根据反应结束液的19f-nmr分析，算出转化率、和下述式：
所示的α,α-二氟乙醛乙基半缩醛(α,α-二氟乙醛的稳定等价体)、和过量地还原的下述式：
所示的β,β-二氟乙醇的选择率。所得α,α-二氟乙醛乙基半缩醛在1h和19f-nmr分析和气相色谱法分析中与标准品一致。
[比较例9]
在不锈钢(sus)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的3,3,3-三氟丙酸乙酯50g(320mmol，1eq)、下述式：
所示的钌配合物0.027g(纯度97％、0.043mmol、0.0001eq、aldrich制)、乙醇钠5.4g(80mmol，0.25eq)和乙醇64ml(5.0mol/l)，将反应容器内用氢气置换3次，将氢气压设定为3.0mpa后，在30℃下搅拌6小时。根据反应结束液的19f-nmr分析，仅确认了作为原料的3,3,3-三氟丙酸乙酯。
以上，对于实施例1～14和比较例1～8，以表的形式归纳于以下。
[表1]
产业上的可利用性
通过本发明的制造方法得到的α,α-二氟乙醛类可以作为医药农药中间体加以利用。