本发明涉及一类化合物及其制备方法和应用，具体一类具有神经保护活性的化合物及其制备方法和在脑部神经损伤及其后遗症药物应用，属于药物化学领域。
背景技术：
课题组前期以临床治疗缺血性脑中风的经典对药川芎-丹参、川芎-当归、川芎-天麻中的代表性活性成分为原料，运用药物化学的拼合原理，设计并合成了80余个川芎嗪酚酸系列衍生物。生物活性评价发现此类化合物均具有神经保护的活性，其中由两分子川芎嗪和一分子香草酸合成的化合物t-va具有较强的神经保护活性。
本发明在t-va的基础上，运用药物化学的相关合成方法合成了18种t-va的结构类似物；对该类化合物的活性评价主要围绕神经保护方面展开，采用cocl2致pc12细胞损伤模型评价其神经保护作用。
技术实现要素：
本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物及其制备方法。
本发明的目的之二是提供通式化合物1在制备脑部神经损伤及其后遗症药物中的应用。
本发明的目的之三是提供一种具有神经保护作用的药物组合物。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
具有通式1结构的化合物或其药学上可接受的盐，
通式1；
进一步，本发明化合物编号及结构式如下：
进一步，所述化合物可加入制剂领域常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、注射剂等常规剂型。
本发明所述化合物按如下方法制备：
化合物va-01的制备方法：将化合物2溶于有机溶剂，与化合物3在碱性条件下生成va-01；
化合物va-02的制备方法：将va-01溶于有机溶剂，在碱性条件下水解生成va-02；
化合物va-03的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与乙胺在缩合剂的作用下生成va-03；
化合物va-04的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与六氢吡啶在缩合剂的作用下生成va-04；
化合物va-05的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与甲胺在缩合剂的作用下生成va-05；
化合物va-06的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与n，n-二甲基间苯二胺在缩合剂的作用下生成va-06；
化合物va-07的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与2-甲基-1h-咪唑-1-丙胺在缩合剂的作用下生成va-07；
化合物va-08的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与3-乙基丙烷-1-胺在缩合剂的作用下生成va-08；
化合物va-09的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与乙醇胺在缩合剂的作用下生成va-09；
化合物va-10的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与n，n-二甲基乙二胺在缩合剂的作用下生成va-10；
化合物va-11的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与1-(4-氯苯基)哌嗪在缩合剂的作用下生成va-11；
化合物va-12的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与4-叔丁氧羰基氨基哌啶在缩合剂的作用下生成va-12；
化合物va-13的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与对氨基苯乙腈在缩合剂的作用下生成va-13；
化合物va-14的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与4-氨基二苯醚在缩合剂的作用下生成va-14；
化合物va-15的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与苯胺在缩合剂的作用下生成va-15；
化合物va-16的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与2-萘胺在缩合剂的作用下生成va-16；
化合物va-17的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与n-(3-氨丙基)吗啉在缩合剂的作用下生成va-17；
化合物va-18的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与噻吩-2-甲胺在缩合剂的作用下生成va-18；
化合物va-19的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与4-甲氧基苄胺在缩合剂的作用下生成va-19；
化合物va-20的制备方法：将va-02溶于有机溶剂，与3-氨基丙酸甲酯在缩合剂的作用下生成va-20；
进一步，上述反应在-20℃至250℃下进行；所述有机溶剂是含有1-20个碳原子的醚、醇、烷烃、芳香烃、酮、卤代烷、酰胺、腈、酯或它们各种比例的混合物；所述缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci)、1，3-二环己基碳二亚胺(dcc)、n，n′-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc)、n，n-二异丙基乙胺(dipea)和1-羟基苯并三唑(hobt)；此外，所用碱中，无机碱为碳酸钾。
进一步，上述制备方法中，va-02与相应的原料的摩尔比为1∶0.1～1∶10；va-02与缩合剂的摩尔比为1∶0.1～1∶10；相应的原料与碱的摩尔比为1∶0.1～1∶10。
本发明反应路线：
路线1va-01-va-20合成路线
反应条件和试剂：(a)drythf，koh，4-toluenesulfonylchloride(tscl)，25℃，15h；(b)thionylchloride(socl2)，25℃，15h；(c)dmf，dryk2co3，n2，70℃，15h；(d)thf∶meoh∶h2o＝3∶1∶1，lioh，37℃，2h；(e)dcm，hobt，edci，dipea，25℃，12h.
本发明还提供通式1化合物在制备脑部神经损伤及其后遗症药物中的应用。
进一步，所述脑部神经损伤疾病包括脑中风、老年痴呆、帕金森氏病、脑外伤中的任意一种。
本发明还提供一种药物组合物，该组合物包含以治疗有效量存在的式1化合物或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的赋形剂的混合物。
进一步，所述组合物还包含至少一种常规治疗脑部神经损伤及其后遗症药物。
更进一步，所述常规治疗脑部神经损伤及其后遗症药物选自磷酸川芎嗪、盐酸川芎嗪、依达拉奉、地塞米松、弥可保、尼膜同、脑活素低分子、gm1、右旋糖酐、b1、维生素b12、谷维素、辅酶a。
本发明还提供治疗脑部神经损伤及其后遗症的方法，包括给予患者给药有效量的通式1化合物或其药学上可接受的盐。
为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂等，填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等，崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等，润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等，助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等，粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等，甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矫味剂包括：甜味剂及各种香精，防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等。
本发明所述“药学可接受的”表示化合物或组合物必须在化学上和/或毒理学上与制剂中包含的其他成分相容。
所述“治疗有效量”表示本发明化合物治疗或预防特定疾病或症状；减弱、改善或消除特定疾病的一种或多种症状；或预防或延迟特定疾病或症状的发作的量。
本发明化合物具有明显减缓氯化钴所致的pc12细胞损伤的作用，其中，化合物va-06的神经保护活性优于阳性对照川芎嗪。
实验例1mtt法观察本发明组合物tva-x对氯化钴所致的pc12细胞损伤的作用
1.仪器与材料
thermo3111型co2培养箱；hfsafe生物安全柜；multiskango酶标仪；京立牌ld5-2b型台式低速离心机；olympusix71倒置荧光显微镜改良型rpmi-1640培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶溶液、噻唑蓝、磷酸盐缓冲液(赛默飞世尔生物化学制品北京有限公司)；二甲基亚砜(dmso)；大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞系pc-12。
实验药物：本发明化合物va-01-va-20(分别按实施例2-20制备)；反应原料香草酸(va)、川芎嗪(tmp)；
2.方法
pc12细胞培养在含10％胎牛血清和5％马血清的1640培养液中，放置于37℃、5％的co2培养箱中温育。当细胞浓度达到适量数量时，倒掉原培养基，加空白的rpmi1640，饥饿细胞14h。120μl接种于多聚赖氨酸包被过的96孔板中，用90％rpmi1640，10％胎牛血清，100u/ml双抗配的培养基培育，每孔细胞浓度约7×103。另加0.05μg/ml的ngf诱导细胞分化，分化培养48h，待细胞生长出类似神经细胞的轴突。以终浓度为3.75，7.50，15，30，60μm加药，每一浓度平行4孔，对照组加入等体积培养液。化合物用dmso溶解，培养基稀释，dmso的终浓度小于0.1％。药物作用36h后，加入终浓度为300μm/lcocl2损伤pc12细胞。细胞造模损伤12h后加mtt20μl(5mg/ml)，继续培养4h。小心除去上清液，防止生成的结晶被抽走。每孔加入100μldmso，置微量震荡器上震荡5min使其充分溶解，测定490nm处各孔的吸光度，导出数据。
按下列公式计算细胞增殖率，[a490(compd)-a490(cocl2)]/[a490(ngf)-a490(cocl2)]×100％，ec50用如下公式计算：-pec50＝logcmax-log2×(∑p-0.75+0.25pmax+0.25pmin)，cmax＝最大浓度，∑p＝总增殖率，pmax＝最大增殖率，pmin＝最小增殖率。
3.结果
从表2活性数据结果可以看出，川芎嗪及其衍生物均表现出对神经细胞的保护作用，而且部分衍生物的神经保护作用比川芎嗪更好。其中，va-06的神经保护活性最好(ec50＝17.39±1.34μm)。通过构效关系分析，香草酸的羧基酯化有助于增强衍生物的活性，例如化合物va-01的神经保护活性优于va-02；在香草酸的羧基引入一个分子量较大的脂肪胺残基会导致化合物活性的丧失(除化合物va-06外)，例如化合物va-13-va-16。在香草酸的羧基引入芳香胺残基会增强化合物的活性，例如化合物va-03，va-04，va-05，va-08＞va-02；同时构效关系研究表明在t-va芳香胺系列衍生物中，影响化合物神经保护活性的主要是胺的类型，而不是胺的碳链的长度，例如va-04＞va-03，va-05.
表2川芎嗪衍生物保护损伤的pc12细胞的ec50
amd±sd来自三次独立的实验。
4.结论
本发明化合物表现出对神经细胞的保护作用。其中，化合物va-06的神经保护活性优于阳性对照药物川芎嗪。表明该类化合物可用于神经保护药物的研究。
具体实施方式
实施例1中间体化合物1(2-羟基-3，5，6-三甲基吡嗪)的制备
取川芎嗪2.176g(16mmol)溶于20ml冰乙酸，加入1.8ml(16mmol)30％过氧化氢于90℃反应4h，然后补充1.8ml(16mmol)30％过氧化氢继续反应2h，tlc监测反应完全，加入适量的亚硫酸钠中和掉过量的过氧化氢，反应液过滤，滤液冷却至室温，以50％氢氧化钠调ph至10，二氯甲烷萃取，收集有机层，饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到白色川芎嗪单氮氧化合物粗品。该粗品加入1.51ml(16mmol)乙酸酐，于105℃加热回流2.5h，tlc监测至反应完全后，减压蒸干，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物。将次此黑色浆状物置于20ml(thf∶meoh∶h2o＝3∶1∶1)的溶液，分批加入1.92g(48mmol)氢氧化钠，搅拌反应2h，二氯甲烷萃取，收集有机层，饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂得到羟基川芎嗪粗品，以正己烷重结晶，得1.85g黄色针状结晶。
实施例2中间体2的制备
依次称取7.0g(46.3mmol)化合物1、2.6g(46.3mmol)koh和8.82g(46.3mmol)tscl置于装有100ml四氢呋喃的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完全时，反应液倒入水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]得白色固体，白色固体未进行进一步纯化。
实施例3中间体3的制备
称取5.502g(2.73mmol)香草酸置于装有50ml无水甲醇的反应瓶中，然后在冰浴中逐步滴加3mlsocl2，随后反应液常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液减压浓缩得白色固体，白色固体纯度95％，未进行进一步纯化。
实施例4化合物va-01的制备
依次称取7.828g(256mmol)化合物2、3.580g(197mmol)化合物3和5.423g(393mmol)k2co3，然后反应液在氮气保护下在70℃反应15h。tlc检测反应反应完时，反应液倒入冰水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝40∶1]得白色固体。产率：52.5％，熔点.：140.0-140.7℃。1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.51(s，3h，-ch3)，2.52(s，3h，-ch3)，2.62(s，3h，-ch3)，3.88(s，6h，2×-och3)，5.26(s，2h，-ch2)，7.06(d，j＝8.4hz，1h，ar-h)，7.53(d，j＝1.2hz，1h，ar-h)，7.63(dd，j＝1.2，8.4hz，1h，ar-h).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.67(-ch3)，21.51(-ch3)，21.70(-ch3)，52.16(-och3)，56.12(-och3)，70.81(-ch2)，112.51，112.82，114.38，123.41，145.41，148.91，149.30，150.12，151.39，151.99，166.95(-coo-).hrms(esi)m/z：317.14905-3.4ppm[m+h]+，calcd.forc17h20n2o4316.14231。
实施例5化合物va-02的制备
依次称取3.237g(102mmol)va-01、1.289g(307mmol)lioh置于装有100mlthf∶meoh∶h2o＝3∶1∶1溶剂的反应瓶中，在37℃反应2h，tlc检测反应反应完时，反应液采用1mol/lhcl调节ph到4-5，然后过滤，滤渣用水洗涤后得到白色固体。
实施例6化合物va-03的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)乙胺、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：89.5％，熔点.：194.5-195.8℃。1h-nmr(cdcl3)(ppm)：1.22(t，3h，-ch3)，2.49(s，3h，-ch3)，2.50(s，3h，-ch3)，2.60(s，3h，-ch3)，3.45(m，2h，-ch2)，3.86(s，3h，-och3)，5.22(s，2h，-ch2)，6.15(s，1h，-nh)，7.01(d，j＝8.3hz，1h，ar-h)，7.21(d，j＝8.3hz，1h，ar-h)，7.40(s，1h，ar-h).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：15.06(-ch3)，20.65(-ch3)，21.48(-ch3)，21.68(-ch3)，35.03(-ch2)，56.11(-och3)，70.89(-ch2)，111.12，113.09，118.99，128.30，145.49，148.81，149.73，150.13，150.55，151.33，167.04(-conh-).hrms(esi)m/z：330.18045-3.9ppm[m+h]+，calcd.forc18h23n3o3329.17394.
实施例7化合物va-04的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)六氢吡啶、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：65.2％，熔点：176.0-176.8℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：1.66(m，6h，3×-ch2)，2.50(s，3h，-ch3)，2.51(s，3h，-ch3)，2.61(s，3h，-ch3)，3.39(brs，2h，-ch2)，3.70(m，2h，-ch2)，3.84(s，3h，-och3)5.21(s，2h，-ch2)，6.90(d，j＝8.1hz，1h，ar-h)，6.96(s，1h，ar-h)，7.01(d，j＝8.1hz，1h，ar-h)，13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.70(-ch3)，21.51(-ch3)，21.73(-ch3)，24.73，31.11，56.03(-och3)，58.48，71.00(-ch2)，111.06，113.45，119.61，129.68，145.62，148.75，148.92，149.65，150.20，151.30，170.21(-con-).hrms(esi)m/z：370.21179-3.4ppm[m+h]+，calcd.forc21h27n3o3369.20524.
实施例8化合物va-05的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)甲胺、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：87.0％，m.p.：173.5-174.5℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.50(s，3h，-ch3)，2.51(s，3h，-ch3)，2.61(s，3h，-ch3)，2.98(s，3h，-ch3)，3.86(s，3h，-och3)，5.23(s，2h，-ch2)，6.20(s，1h，-nh)，7.02(d，j＝8.0hz，1h，ar-h)，7.21(d，j＝8.0hz，1h，ar-h)，7.40(s，1h，ar-h).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.68(-ch3)，21.49(-ch3)，21.71(-ch3)，26.97(-ch3)，56.11(-och3)，70.90(-ch2)，111.08，113.12，119.06，128.16，145.48，148.83，149.73，150.15，150.60，151.37，167.87(-conh-).hrms(esi)m/z：316.16489-3.9ppm[m+h]+，calcd.forc17h21n3o3315.15829.
实施例9化合物va-06的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)n，n-二甲基间苯二胺、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：74.0％，熔点：171.4-172.3℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.51(s，6h，2×-ch3)，2.62(s，3h，-ch3)，2.98(s，6h，2×-ch3)，3.91(s，3h，-och3)，5.27(s，2h，-ch2)，6.53(d，j＝7.8hz，1h，ar-h)，6.81(d，j＝7.8hz，1h，ar-h)，7.09(d，j＝8.4hz，1h，ar-h)，7.20(m，1h，ar-h)，7.33(dd，j＝1.9hz，8.4hz，1h，ar-h)，7.51(d，j＝1.9hz，1h，ar-h)，7.69(s，1h，-nh).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.70(-ch3)，21.53(-ch3)，21.74(-ch3)，41.1(-ch3)，56.10(-och3)，70.74(-ch2)，103.80，109.96，111.25，111.40，119.51，120.83，128.70，129.82，137.45，145.34，148.91，149.22，150.14，151.45，151.94，152.52，166.97(-con-).hrms(esi)m/z：421.22144-6.0ppm[m+h]+，calcd.forc24h28n4o3420.21614.
实施例10化合物va-07的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)2-甲基-1h-咪唑-1-丙胺、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：68.9％，熔点：160.0-160.8℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.04(m，2h，-ch2)，2.35(s，3h，-ch3)，2.48(s，3h，-ch3)，2.49(s，3h，-ch3)，2.59(s，3h，-ch3)，3.45(m，2h，-ch2)，3.86(s，3h，-och3)，3.93(m，2h，-ch2)，5.21(s，2h，-ch2)，6.66(m，1h，-nh)，6.90(s，2h，2×-ch)，7.02(d，j＝8.4hz，1h，ar-h)，7.23(d，j＝8.4hz，1h，ar-h)，7.40(s，1h，ar-h).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：12.98(-ch3)，20.78(-ch3)，21.50(-ch3)，21.83(-ch3)，30.89(-ch2)，37.46(-ch2)，44.19(-ch2)，56.16(-och3)，70.91(-ch2)，111.08，113.01，119.37，119.44，126.73，127.48，144.46，145.24，148.70，149.71，150.24，150.88，151.55，167.45(-conh-).hrms(esi)m/z：424.23187-7.1ppm[m+h]+，calcd.forc23h29n5o3423.22704.
实施例11化合物va-08的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)3-乙基丙烷-1-胺、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：76.4％，m.p.：119.0-119.9℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：1.23(m，3h，-ch3)，1.88(m，2h，-ch2)，2.50(s，3h，-ch3)，2.51(s，3h，-ch3)，2.61(s，3h，-ch3)，3.50(m，2h，-ch2)，3.55(m，2h，-ch2)，3.61(m，2h，-ch2)，3.88(s，3h，-och3)，5.24(s，2h，-ch2-)，7.03(d，j＝8.3hz，1h，ar-h)，7.07(s，1h，-nh)，7.20(d，j＝8.3hz，1h，ar-h)，7.42(s，1h，ar-h).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：15.52(-ch3)，20.75(-ch3)，21.51(-ch3)，21.78(-ch3)，28.88(-ch2)，39.70，56.11(-och3)，58.58，66.73，70.83(-ch2)，111.05，112.97，118.94，128.32，145.46，148.75，149.65，150.24，150.46，151.41，166.80(-conh-).hrms(esi)m/z：388.22171-5.0ppm[m+h]+，calcd.forc21h29n3o4387.21581.
实施例12化合物va-09的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)乙醇胺、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得砖红色固体。收率：86.7％，m.p.：156.9-157.9℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.50(s，3h，-ch3)，2.51(s，3h，-ch3)，2.61(s，3h，-ch3)，3.59(m，2h，-ch2)，3.81(m，2h，-ch2)，3.87(s，3h，-och3)，5.23(s，2h，-ch2)，6.63(s，1h，-nh)，7.03(d，j＝8.4hz，1h，ar-h)，7.25(dd，j＝2.0，8.4hz，1h，ar-h)，7.40(d，j＝2.0hz，1h，ar-h).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.65(-ch3)，21.42(-ch3)，21.69(-ch3)，43.01(-ch2)，56.08(-och3)，62.27(-ch2)，70.71(-ch2)，111.07，112.97，119.50，127.54，145.25，148.83，149.61，150.16，150.80，151.54，168.15(-conh-).hrms(esi)m/z：346.17517-4.4ppm[m+h]+，calcd.forc18h23n3o4345.16886.
实施例13化合物va-10的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)n，n-二甲基乙二胺、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得砖红色固体。收率：79.3％，m.p.：148.6-149.0℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.51(s，6h，2×-ch3)，2.52(s，2h，-ch2)，2.54(s，6h，2×-ch3)，2.62(s，3h，-ch3)，3.92(s，3h，-och3)，4.65(d，2h，-ch2)，5.26(s，2h，-ch2-)，7.09(d，j＝8.4hz，1h，ar-h)，7.38(dd，j＝2.0，8.4hz，1h，ar-h)，7.51(d，j＝2.0hz，1h，ar-h)，7.82(brs，1h，-nh).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.75(-ch3)，21.48(-ch3)，21.79(-ch3)，27.41，32.33，51.08，56.14(-och3)，70.92(-ch2)，111.35，113.07，118.72，128.48，145.34，148.68，149.82，150.24，150.64，151.49，167.32(-conh-).hrms(esi)m/z：373.23010+16.4ppm[m+h]+，calcd.forc20h28n4o3372.21614.
实施例14化合物va-11的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)1-(4-氯苯基)哌嗪、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：68.3％，m.p.：179.0-179.5℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.51(s，3h，-ch3)，2.53(s，3h，-ch3)，2.63(s，3h，-ch3)，3.16(brs，4h，2×-ch2)，3.79(brs，4h，2×-ch2)，3.86(s，3h，-och3)，5.24(s，2h，-ch2)，6.87(d，j＝8.2hz，2h，ar-h)，6.96(d，j＝8.2hz，1h，ar-h)，7.01(s，1h，ar-h)，7.05(d，j＝8.2hz，1h，ar-h)，7.23(d，j＝8.2hz，2h，ar-h).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.62(-ch3)，21.51(-ch3)，21.65(-ch3)，29.83，32.08，37.07，49.99(-ch2)，56.15(-och3)，71.04(-ch2)，111.46，113.53，118.14，120.08，128.59，129.30，145.67，148.90，149.48，149.90，150.13，151.29，170.37(-con-).hrms(esi)m/z：481.19775-6.0ppm[m+h]+，calcd.forc26h29cin4o3480.19282.
实施例15化合物va-12的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)4-叔丁氧羰基氨基哌啶、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：57.6％，熔点：86.6-87.6℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：1.36(brs，2h，-ch2)，1.44(s，9h，3×-ch3)，1.99(brs，2h，-ch2)，2.50(s，3h，-ch3)，2.52(s，3h，-ch3)，2.62(s，3h，-ch3)，3.02(brs，2h，-ch2)，3.70(brs，2h，-ch2)，3.84(s，3h，-och3)，4.47(brs，2h，-ch2)，5.22(s，2h，-ch2-)，6.90(dd，j＝1.6hz，8.2hz，1h，ar-h)，6.96(d，j＝1.6hz，1h，ar-h)，7.02(d，j＝8.2hz，1h，ar-h).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.64(-ch3)，21.49(-ch3)，21.66(-ch3)，28.49(-ch3)，33.01，41.35，48.08(-ch)，56.09(-och3)，71.03(-ch2)，79.75(-och)，111.22，113.55，119.77，129.10，145.66，148.83，149.26，149.79，150.14，151.26，155.16(-coo-)，170.35(-con-).hrms(esi)m/z：485.27286-7.3ppm[m+h]+，calcd.forc26h36n4o5484.26857.
实施例16化合物va-13的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)对氨基苯乙腈、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：65.7％，熔点：199.0-199.5℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.51(s，3h，-ch3)，2.52(s，3h，-ch3)，2.62(s，3h，-ch3)，3.74(s，2h，-ch2)，3.90(s，3h，-och3)，5.27(s，2h，-ch2)，7.09(d，j＝8.2hz，1h，ar-h)，7.32(d，2h，ar-h)7.35(dd，j＝1.8，8.2hz，1h，ar-h)，7.48(s，1h，ar-h)，7.65(d，j＝8.2hz，2h，ar-h)，7.87(brs，1h，-nh).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.66(-ch3)，21.47(-ch3)，21.70(-ch3)，23.24，56.14(-och3)，70.80(-ch2)，111.24，112.96，118.09，119.51，120.83，125.59，127.96，128.70，138.15，145.27，148.92，149.85，150.11，151.16，151.51，165.45(-con-).hrms(esi)m/z：417.19052-5.2ppm[m+h]+，calcd.forc24h24n4o3416.18484.
实施例17化合物va-14的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)4-氨基二苯醚、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：57.8％，熔点：182.5-183.3℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.52(s，3h，-ch3)，2.53(s，3h，-ch3)，2.64(s，3h，-ch3)，3.91(s，3h，-och3)，5.27(s，2h，-ch2)，7.01(m，4h，ar-h)，7.09(m，2h，ar-h)，7.33(m，3h，ar-h)，7.49(d，j＝2hz，1h，ar-h)，7.58(m，2h，ar-h)，7.78(brs，1h，-nh).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.63(-ch3)，21.50(-ch3)，21.66(-ch3)，56.16(-och3)，70.85(-ch2)，111.27，113.07，118.59，120.04，119.75，122.04，123.23，128.25，129.86，133.66，145.40，148.96，149.90，150.09，151.03，151.42，153.68，157.62，165.35(-con-).hrms(esi)m/z：470.20447-7.5ppm[m+h]+，calcd.forc28h27n3o4469.20016.
实施例18化合物va-15的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)苯胺、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：68.9％，熔点：189.7-190.2℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.50(s，3h，-ch3)，2.51(s，3h，-ch3)，2.62(s，3h，-ch3)，3.89(s，3h，-och3)，5.26(s，2h，-ch2-)，7.08(d，j＝8.3hz，1h，ar-h)，7.14(m，1h，ar-h)，7.35(m，3h，ar-h)，7.49(d，j＝1.8hz，1h，ar-h)，7.62(d，2h，ar-h)，7.81(s，1h，-nh-).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.65(-ch3)，21.47(-ch3)，21.69(-ch3)，56.08(-och3)，70.81(-ch2)，111.25，112.95，119.39，120.26，124.46，128.33，129.12，138.19，145.29，148.87，149.81，150.10，150.99，151.46，165.42(-conh-).hrms(esi)m/z：378.18002-4.6ppm[m+h]+，calcd.forc22h23n3o3377.17394.
实施例19化合物va-16的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)2-萘胺、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：67.0％，熔点：174.1-175.0℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.53(s，6h，2×-ch3)，2.65(s，3h，-ch3)，3.92(s，3h，-och3)，5.30(s，2h，-ch2)，7.14(d，j＝8.2hz，1h，ar-h)，7.52(m，4h，ar-h)，7.58(s，1h，ar-h)，7.74(d，j＝8.2hz，1h，ar-h)，7.90(m，2h，ar-h)，7.99(m，1h，ar-h)，8.17(s，1h，-nh-).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.66(-ch3)，21.49(-ch3)，21.66(-ch3)，56.16(-och3)，70.86(-ch2)，111.49，113.05，119.44，121.03，121.47，125.88，126.15，126.43，127.73，128.19，128.87，132.70，134.25，145.39，148.93，149.94，150.11，151.11，151.43，166.02(-conh-).hrms(esi)m/z：428.19547-4.6ppm[m+h]+，calcd.forc26h25n3o3427.18959.
实施例20化合物va-17的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)n-(3-氨丙基)吗啉、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：65.2％，熔点：129.2-129.5℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：1.79(m，2h，-ch2)，2.50(m，10h)，2.55(m，2h，-ch2)，2.61(s，3h，-ch3)，3.55(m，2h，-ch2)，3.70(m，4h，2×-ch2)，3.89(s，3h，-och3)，5.25(s，2h，-ch2)，7.05(d，j＝8.3hz，1h，ar-h)，7.24(dd，j＝1.6，8.3hz，1h，ar-h)，7.47(d，j＝1.6hz，1h，ar-h)，7.75(brs，1h，-nh-).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.79(-ch3)，21.47(-ch3)，21.82(-ch3)，24.40，40.42(-ch2)，53.86(-ch2)，56.19(-och3)，58.59，66.90，70.91(-ch2)，111.42，112.94，118.95，128.28，145.34，148.67，149.77，150.26，150.59，151.47，167.06(-conh-).hrms(esi)m/z：429.24731-6.6ppm[m+h]+，calcd.forc23h32n4o4428.24232.
实施例21化合物va-18的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)噻吩-2-甲胺、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：whitesolid，yield：62.7％，m.p.：156.3-156.9℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.50(s，3h，-ch3)，2.52(s，3h，-ch3)，2.62(s，3h，-ch3)，3.89(s，3h，-och3)，4.80(d，2h，-ch2)，5.24(s，2h，-ch2)，6.36(brs，1h，-nh)，6.97(m，1h，-ch)，7.03(m，2h，2×-ch)，7.22(dd，j＝2.0，8.3hz，1h，ar-h)，7.24(d，1h，ar-h)，7.44(d，j＝2.0hz，1h，ar-h).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.42(-ch3)，21.47(-ch3)，29.84(-ch3)，38.97(-ch2)，56.18(-och3)，70.80(-ch2)，111.28，113.13，119.22，125.50，126.36，127.09，127.66，141.03，144.09，145.78，149.19，149.83，150.80，151.46，166.73(-conh-).hrms(esi)m/z：398.15253-3.3ppm[m+h]+，calcd.forc21h23n3o3s397.14601.
实施例22化合物va-19的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)4-甲氧基苄胺、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：whitesolid，yield：75.1％，m.p.：161.6-162.3℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.48(s，3h，-ch3)，2.49(s，3h，-ch3)，2.59(s，3h，-ch3)，3.78(s，3h，-och3)，3.86(s，3h，-och3)，4.53(d，2h，-ch2)，5.22(s，2h，-ch2)，6.41(s，1h，-nh)，6.85(s，1h，ar-h)，6.86(d，j＝8.0hz，2h，ar-h)，7.00(d，j＝8.3hz，1h，ar-h)，7.19(m，1h，ar-h)，，7.25(d，j＝8.0hz，2h，ar-h)，7.43(s，1h，ar-h).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.68(-ch3)，21.50(-ch3)，21.72(-ch3)，43.72(-ch2-)，55.2(-och3)，56.10(-och3)，70.81(-ch2)，111.12，112.92，114.17，119.11，127.79，129.42，130.44，145.38，148.79，149.68，150.15，150.67，151.41，159.13，166.87(-conh-).hrms(esi)m/z：422.21408-14.0ppm[m+h]+，calcd.forc24h27n3o4421.20016.
实施例23化合物va-20的制备
依次称取(0.662mmol，1.0eq)化合物va-02、(0.926mmol，1.4eq)3-氨基丙酸甲酯、(1.0592mmol，1.6eq)hobt、(1.0592mmol，1.6eq)edci和(1.986mmol，3.0eq)dipea置于装有25ml无水二氯甲烷的反应瓶中，常温搅拌过夜，tlc检测反应反应完时，反应液倒到水中，然后采用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层，有机层用100ml饱和食盐水脱水，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上硅胶柱分离[v(石油醚)∶v(丙酮)＝5∶1]得白色固体。收率：83.2％，熔点：139.6-140.1℃.1h-nmr(cdcl3)(ppm)：2.51(s，3h，-ch3)，2.52(s，3h，-ch3)，2.61(s，3h，-ch3)，2.64(t，2h，-ch2)，3.69(m，2h，-ch2)，3.70(s，3h，-och3)，3.88(s，3h，-och3)，5.24(s，2h，-ch2)，6.80(s，1h，-nh)，7.02(d，j＝8.3hz，1h，ar-h)，7.20(d，j＝8.3hz，1h，ar-h)，7.40(s，1h，ar-h).13c-nmr(cdcl3)(ppm)：20.59(-ch3)，21.52(-ch3)，21.63(-ch3)，33.82(-ch2)，35.36(-ch2)，52.02(-och3)，56.12(-och3)，70.80(-ch2)，111.06，112.97，119.15，127.75，145.56，147.42，149.67，150.06，150.66，151.30，166.97(-conh-)，173.61(-coo-).hrms(esi)m/z：388.18057-17ppm[m+h]+，calcd.forc20h25n3o5387.17942.
实施例24
取实施例2～23任一制备的化合物10g，加入注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)适当辅料，按注射剂(包括冻干粉针剂和无菌分装干粉针剂)工艺制备成神经保护药注射剂。
实施例25
取实施例3～23任一制备的化合物10g，加入片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)适当辅料，按片剂(包括缓控释片、骨架片、包衣片、分散片等)工艺制备成神经保护药片剂。
实施例26
取实施例3～23任一制备的化合物10g，加入胶囊剂适当辅料，按胶囊剂工艺制备成神经保护药胶囊剂。
实施例27
取实施例3～23任一制备的化合物10g，加入乳剂(包括微乳、纳米乳等)适当辅料，按乳剂(包括微乳、纳米乳等)工艺制备成神经保护药乳剂。
实施例28
取实施例3～23任一制备的化合物10g，加入颗粒剂适当辅料，按颗粒剂工艺制备成神经保护药颗粒剂。
实施例29
取实施例3～23任一制备的化合物10g，加入缓释控释剂适当辅料，按缓释控释剂工艺制成神经保护药缓释控释剂。
实施例30
取实施例3～23任一制备的化合物10g，加入口服液适当辅料，按口服液工艺制备成抗瘤药口服液。
实施例31
取实施例3～23任一制备的化合物10g，加入脂质体剂型适当辅料，按脂质体工艺制备成神经保护药脂质体剂型。