本发明涉及一种氯巴占的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术：
氯巴占(clobazam)，化学名称：7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3h)-二酮，由丹麦灵北公司研发的一种苯二氮类化合物。商品名称是onfi，美国食品药品监督管理局(fda)于2011年10月21日批准其上市，主要适应症为焦虑症和难治性癫痫的治疗，对癫痫复杂性发作和林-戈综合征(lennox-gaslaut)效果更佳。氯巴占的化学结构式为：
现有技术中7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3h)-二酮的合成方法：以5-氯-2-硝基-n-苯基苯胺为起始原料，经加氢还原，得n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺。中间体n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺与丙二酰氯发生合环反应，得8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3h，5h)-二酮。经氢化钠活化，与碘甲烷发生甲基化反应，得7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3h)-二酮。
专利wo2011/100838报导的氯巴占合成方法为：用铁粉-盐酸还原5-氯-2-硝基-n-苯基苯胺，制得n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺。中间体n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺与丙二酰氯发生合环反应，得8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3h，5h)-二酮。经氢化钠活化，与碘甲烷发生甲基化反应，得7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3h)-二酮。虽然此方法合成路线短，但是铁酸还原的后处理操作复杂，环境污染大，总产率低。
专利us3984398以5-氯-2-硝基-n-苯基苯胺为起始原料，与丙二酸单乙酯在五氯化磷存在下反应，得到5-氯-2-硝基-n-苯基-n-乙氧羰基乙酰苯胺，经盐酸和锌粉还原、环化、甲基化得到氯巴占。此方法中用到了五氯化磷，环合需要强酸条件，操作危险性较大，不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种氯巴占的制备方法，本发明是一种简单、高效，能在保证产品收率的前提下明显提高产品质量的氯巴占合成方法。
本发明所采取的技术方案是：一种氯巴占的制备方法，包括以下步骤：
（1）将2-硝基-5-氯二苯胺投入低级醇与水的混合溶剂中，加入pd-c催化剂，通入氢气，合成n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺。
（2）将步骤（1）得到的n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺投入thf溶剂中，分批加入丙二酰氯，得到1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮。
（3）将步骤（2）得到的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮与卤代甲烷反应，得到目标物氯巴占。
优选的催化剂为h2/pd-c。
优选的低级醇为乙醇。
优选的n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺与丙二酰氯摩尔比为1.0∶1.05。
优选的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮的甲基化试剂为卤代甲烷。
优选的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮的甲基化试剂为碘
甲烷。
优选的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮的甲基化反应温度介于45℃。
优选的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮的甲基化碱用氢化。
本发明以5-氯-2-硝基-n-苯基苯胺(2)为起始原料，经催化氢化、丙二酰氯酰化环合、n-甲基化制得氯巴占。原料廉价、易得，条件温和，操作简便，合成路线如下：
具体实施方式
实施例
一种氯巴占的制备方法，包括以下步骤：
（1）n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺的合成
在高压氢化釜中，依次加入化合物5-氯-2-硝基-n-苯基苯胺(20g，80.43mmol)，raney-镍(0.6g)，乙醇（80ml）和二氯甲烷（20ml）。加毕，在1bar氢气压力，室温下搅拌反应1.5h，停止反应，冰水浴冷却搅拌有固体析出，抽滤，滤饼依次用水30ml和石油醚30ml洗涤，真空干燥，得白色固体n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺(15.83g)，mp.102.5～104.8℃。ms-esi(m/z)：219.1[m+h]+，241.1[m+na]+，217.0[m-h]-。1h-nmr(500mhz，dmso-d6)，δ(ppm)：4.91(s，2h，-nh2)，6.70～6.82(m，5h，ar-h)，6.95(s，1h，-nh-)，7.15～7.21(m，3h，ar-h)，
（2）8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(1h，3h)-二酮的合成
氮气保护，在1l四口圆底烧瓶中，加入150ml四氢呋喃，控制温度5～10℃，缓慢滴加n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺(30g，0.137mol)的四氢呋喃(300ml)溶液和丙二酰氯(20.3g，0.141mol)的四氢呋喃(100ml)溶液，滴毕，在5～10℃搅拌1h，停止反应。减压浓缩，用二氯甲烷（650ml）溶解残留物，加入石油醚（800ml），析出沉淀，抽滤，洗涤，真空干燥，得白色固体8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(1h，3h)-二酮(33.38g)，mp.303～304.5℃。esi-ms(m/z)：309.1[m+na]+，595.0[2m+na]+。
（3）7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3h)-二酮（氯巴占）的合成
在500ml三口瓶中，依次加入化合物8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(1h，3h)-二酮(10g，34.9mmol)，氢化钠60％(2.98g，74.8mmol)，四氢呋喃(150ml)，氮气保护，室温下搅拌1h，缓慢滴加碘甲烷(7.4g，52.1mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液，滴毕，加热升温至45℃，搅拌1.5h，停止反应。减压下浓缩至干，加入ch2cl2和水，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用ch2cl2和甲基叔丁基醚处理，过滤，真空干燥，得白色固体7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮杂䓬-2，4(3h)-二酮（氯巴占）(7.8g)，mp.168.5～169.7℃。ms-esi(m/z)：323.2[m+na]+，623.0[2m+na]+。1h-nmr(500mhz，dmso-d6)，δ（ppm）：7.62(d，1h，ar-h，7.38～7.47(m，4h，ar-h)，7.27(d，1h，ar-h)，6.84(d，1h，ar-h)，3.71(d，1h，-ch2-)，3.37(d，3h，n-ch3)，3.17(d，1h，-ch2-)。