用于合成(1R,2S)‑贝达喹啉的手性诱导剂的制作方法

本发明属有机合成技术领域，具体涉及到合成(1R,2S)-贝达喹啉的手性诱导剂。

技术背景

耐多药结核病（multi-drug-resistant tuberculosis，MDR-TB）是一种由细菌引起的，对异烟肼和利福平耐药，以及任何氟喹诺酮类药和任何二线抗结核注射药物（阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素）都有抗药性的结核病。治疗这些形式的结核病，标准的6个月一线抗结核药物不起作用，并可能需要长达两年或更长的治疗时间，而这些药物药效小、毒性大，使用一个疗程标准结核病药物的成本约为20美元，而耐多药结核病药物的成本可以高达5000美元，甚至更高。全球范围内，接受治疗的病人当中，治愈率达50%。调查发现对MDR-TB疗法失败的病人3年内100%死亡，临床迫切需要更好疗效的药物。

2012年12月美国FDA加速批准了强生公司(Johnson & Johnson)用于治疗耐药性结核病的药物富马酸的（1R,2S）-贝达喹啉，结构式为：，

(1R,2S)-富马酸贝达喹啉通过抑制结核分枝杆菌（M.tb）的ATP合成酶来杀死结核分枝杆菌。该药成为近40多年来首个具有全新作用机制的抗TB药物，同时也是有史以来首个明确用于MDR-TB的抗TB药物。其50%治愈率的时间为13周（原联合用药2年），其80%治愈率的时间为6个月。与联合用药（2-4种药物）相比，该药物的治愈率大幅提高，治疗周期大幅缩短。

贝达喹啉有四个光学异构体，只有(1R,2S)构型有效作为药用。原研（1R,2S）-贝达喹啉的合成专利（授权公告号：CN1286371C；CN101180302B）公开了一步合成法，如图1：由6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉在低温下（-72~-78℃），由二（异丙基）锂铵（LDA）脱苄基的质子后，与3-二甲胺基-1-萘基-1-丙酮加成生成贝达喹啉的4个光学异构体混合物（A为目标产物），反应物料浓缩, 再以乙醇处理得到主导为A与A’的外消旋产物，其中含有少量的B与B’，再经用手性拆分剂(R)-联萘酚磷酸酯的拆分，得到（1R,2S）-贝达喹啉（A），总收率很低，仅7~9%（以6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉计）。

另外有研究报道，如Shibasaki（Saga Y et al. Catalytic Asymmetric Synthesis of R207910. J. Am Chem. Soc.2010, 132: 7905-7907）和Chandrasekhar（Chandrasekhar S et al. Practical Syntheses of (2S)-R207910 and (2R)-R207910. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2057-2061）分别报道了以不对称催化的方法构建第一个碳手性，再以不对称合成构建第二个碳手性。这条路线存在反应步骤多、或收率极低、或使用昂贵的试剂、手性配体、贵金属催化剂等各种问题，其制造成本很高。

国内也有相关制备专利的申请，专利1（申请号CN105175329A）：以-3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉为原料，先与镁制备成格式试剂，再与1-萘甲醛加成等，也是多步骤的反应，关键的是合成产物中4个异构体的比例也未提及；专利2（申请号CN105085396A）：为避免3-二甲氨基-1-萘基-1-丙酮在反应中烯醇化而导致加成产物的收率下降，将1-萘乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩酮反应生成3-二甲氨基-2-（1-萘基）-丙-2-烯-1-酮，如图2。

虽然此萘酮中间体与6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉在LDA存在下的加成收率有所提高，但增加了高压氢化步骤，且目标光学异构体的比例未有改善；专利3（申请号CN105198808A）：则是将拆分后光学异构体废料分解成最初的2个原料，再重复利用。

以上的各种合成方法都各存在不足之处，在原研专利中4个光学异构体混合物的总收率也接近40%，但拆分后（1R,2S）-贝达喹啉的收率仍很低。因此有必要开发更高效的方法来合成（1R,2S）-贝达喹啉。

LDA在手性的邻氨基醇锂存在下，诱导脱质子形成手性碳负离子，或与手性诱导剂形成手性复合物，该负离子参加各种反应，可形成某一个光学异构体占主导的产物（Collum, D.B. et al.J. Am. Chem. Soc.2001,123: 9135–9143; M. Hasegawa et al, Tetrahedron, 2000, 56:10153-10158；H. Pellissier, Tetrahedron, 2007, 63:9267-9331）。在本发明中加入了特定的手性邻氨基醇锂，成功诱导生成了目标对映异构体—（1S,2R）-贝达喹啉作主导的产物。

技术实现要素：

本发明提供了合成(1R,2S)-贝达喹啉的手性诱导剂，该手性诱导可显著提高反应产物中的(1R,2S)-贝达喹啉光学异构体的比例。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

首先制备醇锂，通常在低温-72~-78℃下，于手性邻氨基醇的四氢呋喃溶液中加入正丁基锂得到相应的醇锂，再加入二（异丙基）锂铵（LDA），慢慢滴加6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉的四氢呋喃溶液，得到相应的苄基锂，最后在低温下-72~-78℃加入3-N,N-二甲胺基-1-萘基-1-丙酮的四氢呋喃溶液，生成产物为4个光学异构体的混合物（A与A’；B与B’），反应式如图3。

向反应物料中加饱和氯化铵溶液中止反应，充分沉淀，过滤去除沉淀（主要为B与B’），反应物料浓缩后，以乙醇打浆加热，再冷却得到（1R,2S）-贝达喹啉粗品，该粗品于异丙醇中重结晶得光学纯度与化学纯度高的（1R,2S）-贝达喹啉，其可用于制备富马酸贝达喹啉。

其中，在LDA脱6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉的苄位质子前，采用了手性邻氨基醇锂作手性诱导剂。该手性邻氨基醇锂由正丁基锂在四氢呋喃溶液中制备，正丁基锂的用量与手性邻氨基醇等当量，稀释手性邻氨基醇的四氢呋喃用量为3ml/g。其它的反应条件、操作及反应后处理方法均参照原研专利（CN101180302B）。

其中，手性邻氨基醇的用量为6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉的1.0至2.0当量，优选1.10倍当量。

本发明筛选出了一个实用的手性诱导剂及其优选的用量。我们考察了三个常见的、价格较低的手性邻氨基醇：N-甲基-L-脯氨醇（如图4中的1结构式）、N-苄基-L-脯氨醇（如图4中的2结构式）及（1R,2S）-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇（如图4中的3结构式）的手性诱导效果：

文献（Collum, D. B. et al.J. Am. Chem. Soc.2001,123: 9135–9143）中手性诱导剂用量，最佳为2.2倍当量，当本发明中底物为6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉时，其2位甲氧基的氧孤对电子可与锂配位（图5中的1结构式）形成5元环，因此可能减少了手性配基的用量，至1.10当量：

本发明反应中参照原专利方法（CN1286371C），采用高效液相法（HPLC）测定了反应物料中各光学异构体之间的比例。在没有手性诱导剂存在下，两对对映异构体的量A=A’，B=B’；而采用手性邻氨基醇3（图4中的3结构式）诱导后的结果为A/A’ = 92:8，比文献案例（Collum, D.B.; et al.）的效果(50:1)差，或许是因为本案中6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉的苄位锂盐（图5中的1结构式），其空间位阻远大于2-环丙基-1-丙炔锂 (图5中的2结构式)，因此手性诱导效果下降；采用手性邻氨基醇2（图4中的2结构式）诱导结果为A/A’=82:18；采用手性邻氨基醇结构2的诱导结果较差，为A/A’ = 64:36；虽然手性邻氨基醇3的效果最优，但考虑到手性邻氨基醇2的来源更方便，因此手性邻氨基醇2更具有应用价值。

本发明的技术优点：

在没有手性诱导剂存在下，两对非对映体的比例（A+A’）/（B+B’）为4:1。而在本案中，（A+A’）/（B+B’）略有提高，为4.8-5:1。

本发明中无需化学拆分剂，从浓缩后反应物料中直接结晶得到（1R,2S）-贝达喹啉粗品，其中仅含少量的对映体A’（有时也会含有极少量B与B’）。采用N-苄基-L-脯氨醇作手性诱导剂，（1R,2S）贝达喹啉粗品的ee值可达90%。该粗品经异丙醇重结晶得到的（1R,2S）-贝达喹啉，光学纯度ee值99.2%，及化学纯度99.6wt%，（1R,2S）-贝达喹啉达到收率15.6wt%（以6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉计），其质量标准到达进一步制备药物—（1R,2S）-贝达喹啉富马酸的要求。本发明割除了复杂的化学拆分法及昂贵的拆分剂，收率也大幅提高（从7%~9%提高到15.6%）。

参照原研专利（公开号101547904A），（1R,2S）-贝达喹啉与富马酸成盐结晶，可制备抗结核耐多药的药物—富马酸贝达喹啉。

附图说明

图1为原研专利中（1R,2S）-贝达喹啉的合成反应过程图；

图2为 3-二甲氨基-2-（1-萘基）-丙-2-烯-1-酮的合成反应过程图；

图3为（1R,2S）-贝达喹啉的手性诱导反应图；

图4为三个手性邻氨基醇的结构式；

图5为锂盐结构式。

具体实施方式

为进一步公开而不是限制本发明，以下结合实例对本发明作进一步的详细说明。

（1R,2S）-贝达喹啉的制备

实施例1

在氮气保护下，在干燥的500mL四口玻璃反应瓶中, 加入THF 45ml和N-苄基-L-脯氨醇15.4g（80.5mmol, 1.10eq），将反应瓶置于冷阱中（-72~ -78℃），再加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液 32ml（80.5mmol），接着加入2.0M LDA (庚烷-乙苯-四氢呋喃的混合溶剂) 44.0 ml（88.0mmol）、THF 21 ml。将6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉24.0 g（73.2mmol, 1.0eq）溶于THF 30 ml中，缓慢滴入至上述四口瓶中，在70 min内滴加完毕，加料过程保持内温为-72~-78℃，加毕继续搅拌3 h。在随后的160 min内，缓慢滴加入3-N,N-二甲胺基-1-萘基-1-丙酮17.4 g（76.9mmol）与THF 50 ml配成的溶液，滴加过程保持内温-72~-78℃，加毕，继续反应3h。反应物料的HPLC检测结果：对映体A/A’=82:18（ee：64%）；非对映体(A+A’)/(B+B’) = 4.8。在没有手性诱导剂存在下，两对非对映体的比例（A+A’）/（B+B’）为4:1。

在上述反应物中缓慢加入饱和氯化铵水溶液30 mL，保持搅拌缓慢升至室温后，放置12 h，析出沉淀，抽滤，用乙酸乙酯25 mL 浇洗滤饼，滤饼中绝大部分为非对映体(B,B’)。滤液分离出有机层，加入无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残余物中加入乙醇120mL，加热至80℃打浆并搅拌2 h。停止加热后自然冷却至室温，继续搅拌2 h。抽滤，用乙醇25 mL 浇洗滤饼。在室温下真空干燥，得贝达喹啉（1R,2S）粗品：类白色固体，10.4g，HPLC检测结果：A/A’=95:5（ee：90%），含2.3wt%的（B+B’）。

上述（1R,2S）-贝达喹啉粗品9.8g，加异丙醇250ml，加热溶解，冷却至0℃结晶，过滤，少量冷异丙醇洗涤，真空干燥得到白色结晶：（1R,2S）-贝达喹啉6.40g，收率15.6wt%（以6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉计），光学纯度ee：99.2%，化学纯度99.6%（不含B与B’）。

实施例2

在氮气保护下，在干燥的500mL四口玻璃反应瓶中，加入THF 67ml和N-苄基-L-脯氨醇22.4g（117mmol, 1.50eq），将反应瓶置于冷阱中（-72~ -78℃），再加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液 46.5ml（117mmol），其它步骤操作及物料用量同实施例1，所得的反应物料HPLC检测结果：对映体A/A’=81:19；非对映体(A+A’)/(B+B’) = 5:1。

实施例3

在氮气保护下，在干燥的500mL四口玻璃反应瓶中，加入THF 90ml和N-苄基-L-脯氨醇30.8g（161mmol，2.0eq），将反应瓶置于冷阱中（-72~ -78℃），再加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液 64ml（161mmol），其它步骤及物料用量同实施例1，所得的反应物料HPLC检测结果：对映体A/A’=82:18；非对映体(A+A’)/(B+B’) = 5.1:1。

实施例4

在氮气保护下，在干燥的500mL四口玻璃反应瓶中，加入THF 28ml和N-甲基-L-脯氨醇9.26g（80.5mmol，1.10eq），将反应瓶置于冷阱中（-72~ -78℃），再加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液 32ml（80.5mmol），其它步骤及物料用量同实施例1，所得的反应物料HPLC检测结果：对映体A/A’=64:36；非对映体(A+A’)/(B+B’) = 5:1。

实施例5

在氮气保护下，在干燥的500mL四口玻璃反应瓶中，加入THF 49ml和（1R,2S）-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇16.5g（80.5mmol，1.10eq），将反应瓶置于冷阱中（-72~ -78℃），再加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液 32ml（80.5mmol），其它步骤及物料用量同实施例1，所得的反应物料HPLC检测结果：对映体A/A’=92:8; 非对映体(A+A’)/(B+B’) = 5:1。

后处理过程同实施例1，得到（1R,2S）-贝达喹啉6.81g，收率18.1%（以6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉计），光学纯度ee：99.5%，化学纯度99.7%（不含B与B’）。

实施例6

在氮气保护下，在干燥的500mL四口玻璃反应瓶中，加入THF 49ml和（1R,2S）-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇33.0g（161mmol，2.0eq），将反应瓶置于冷阱中（-72~ -78℃），再加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液 32ml（80.5mmol），其它步骤及物料用量同实施例1，所得的反应物料HPLC检测结果：对映体A/A’=92:8；非对映体(A+A’)/(B+B’) = 4.9:1。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。