苯甘氨酸烷基取代类衍生物及其合成方法与流程

本发明属于有机合成化学技术领域，具体涉及一种合成苯甘氨酸烷基取代类衍生物及方法。

背景技术：

苯甘氨酸类衍生物是一类重要的医药中间体，常用于合成氨苄青霉素、头孢氨苄、头孢拉定等β-内酰胺类抗生素，也用于合成多肽激素和多种农药，在生物化学、药物化学等领域具有巨大的发展潜力和广阔的应用前景。

近年来，随着生物体化学的不断深入研究，氨基酸这类小分子生物活性物质逐渐引起人们关注。利用化学合成方法对简单的氨基酸结构进行修饰与改造，得到系列氨基酸类衍生物，从而应用于生物肽或药物研究，具有十分重要的意义。其中，通过过渡金属催化的C-H活化对氨基酸进行官能团化相较于传统的化学合成方法，在一定程度上展现了其高效性、易操作性、原子经济性等优势。

碳氢活化反应从比较容易的芳基化或烷氧化过程发展到可以进行SP3的烷基化过程有了很大的发展，2013年日本Naoto Chatani课题组受Daugulis课题组碳氢活化芳基化的启发，完成了苯环上烷基化的过程。(Yoshinori Aihara and Naoto Chatani， J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5308−5311)同年，Shi课题组使用8-氨基喹啉为导向基团在直链底物中引入烷基化(Kai Chen,a Fang Hu,b Shuo-Qing Zhanga and Bing-Feng Shi*ab, Chem. Sci., 2013, 4, 3906)，同时Chen课题组先后使用8-氨基喹啉和吡啶酰胺为导向基团在直链底物中引入烷基化。（Shu-Yu Zhang, Gang He, William A. Nack, Yingsheng Zhao, Qiong Li, and Gong Chen*, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2124−2127.）。2014年，Yu课题组利用C-H 活化反应在直链烷烃上完成烷基化过程。（Ru-Yi Zhu, Jian He, Xiao-Chen Wang, and Jin-Quan Yu*/ J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 13194−13197.）。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种条件温和、较高产率、绿色环保的合成α-苯甘氨酸烷基取代衍生物及方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种苯甘氨酸衍生物，其结构如下所示：

其中，R代表直链烷基，优选乙基、丙基、丁基、辛基。

上述衍生物的合成方法，将α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯I、烷基化试剂、醋酸钯、碱加入到叔戊醇溶液中，反应得目标产物。

I

所述反应通式为：

优选地，醋酸钯与α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的的摩尔比为0.05~0.1 equiv.，烷基化试剂与α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的的摩尔比为3.0~5.0 equiv.；碱与α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的的摩尔比为2.0~4.0 equiv.。

优选地，反应时间为24h，反应温度为110℃。

与现有技术相比，本发明的显著效果如下：

（1）采用广泛易得、便宜的D-苯甘氨酸为起始原料，利用过渡金属钯催化的碳氢活化的反应方法，反应条件温和，操作简便，选择性好，避免的常规的C-H的预活化。

（2）首次采用醋酸钯作催化剂参与苯甘氨酸的烷基化衍生物的合成，对苯甘氨酸分子结构进行修饰，合成一系列新的苯甘氨酸烷基取代衍生物结构，在生化、药化研究领域具有应用价值。作为一类重要的医药中间体，目标产物可用于合成氨苄青霉素、头孢氨苄、头孢拉定等β-内酰胺类抗生素，可用于药物筛选工作，也可用于合成多肽激素和多种农药。

（3）本发明的方法适用性广，可放大到克级，只需通过延长反应时间，产率稍有下降。此外，导向官能团吡啶酰胺易除去。

附图说明

图1为实施例烷基化的核磁共振氢谱（¹H NMR）图，其中，图1a为实施例一中产物1a，图1b为实施例二中产物1b，图1c为实施例三中产物1c，图1d为实施例四中产物1d。

图2为实施例烷基化的核磁共振碳谱(¹³C NMR) 图，其中，图2a为实施例一中产物2a，图2b为实施例二中产物2b，图2c为实施例三中产物2c，图2d为实施例四中产物2d。

实施例一

向15 mL 耐压管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯 (0.2 mmol)，碘乙烷 (1.0 mmol)，醋酸钯 (0.02 mmol)，碳酸氢钠 (0.4 mmol), 叔戊醇(1 mL)，搅拌下，110℃油浴中加热12~24小时，反应通过薄层色谱TLC 跟踪进程。反应结束后冷却至室温，反应液过短硅胶柱（50% EA/PE+EA），滤液旋蒸除去溶剂，通过柱色谱精细分离，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到淡黄色油状产物α-吡啶酰胺-α-（2-乙基）苯甘氨酸甲酯1a，产率50%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 7.46 – 7.35 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 16.9, 11.6, 7.1 Hz, 3H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.98 – 2.86 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).如图1a。 ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 171.74, 163.86, 149.30, 148.33, 142.90, 137.34, 134.40, 129.43, 128.88, 126.94, 126.70, 126.49, 122.38, 52.79, 52.69, 25.90, 15.51，如图2a。

实施例二

向15 mL 耐压管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯 (0.2 mmol)，碘丙烷 (1.0 mmol)，醋酸钯 (0.02 mmol)，碳酸氢钠 (0.4 mmol), 叔戊醇(1 mL)，搅拌下，110℃油浴中加热12~24小时，反应通过薄层色谱TLC 跟踪进程。反应结束后冷却至室温，反应液过短硅胶柱（50% EA/PE-EA），滤液旋蒸除去溶剂，通过柱色谱精细分离，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到淡黄色油状α-吡啶酰胺-α-（2-丙基）苯甘氨酸甲酯产物1b，产率45%。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 – 7.19 (m, 3H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 18.1, 8.2 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).如图1b ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ171.75, 163.85, 149.31, 148.32, 141.48, 137.32, 134.53, 130.29, 128.65, 126.95, 126.74, 126.47, 122.38, 52.77, 35.03, 24.51, 14.23，如图2b。

实施例三

向15 mL 耐压管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯 (0.2 mmol)，碘丙烷 (1.0 mmol)，醋酸钯 (0.02 mmol)，碳酸铯 (0.4 mmol), 叔戊醇(1 mL)，搅拌下，110℃油浴中加热12~24小时，反应通过薄层色谱TLC 跟踪进程。反应结束后冷却至室温，反应液过短硅胶柱（50% EA/PE-EA），滤液旋蒸除去溶剂，通过柱色谱精细分离，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到淡黄色油状α-吡啶酰胺-α-（2-丙基）苯甘氨酸甲酯产物1b，产率48%。

实施例四

向15 mL 耐压管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯 (0.2 mmol)，碘丙烷 (1.0 mmol)，醋酸钯 (0.02 mmol)，乙酸铯 (0.4 mmol), 叔戊醇(1 mL)，搅拌下，110℃油浴中加热12~24小时，反应通过薄层色谱TLC 跟踪进程。反应结束后冷却至室温，反应液过短硅胶柱（50% EA/PE-EA），滤液旋蒸除去溶剂，通过柱色谱精细分离，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到淡黄色油状α-吡啶酰胺-α-（2-丙基）苯甘氨酸甲酯产物1b，产率45%。

实施例五

向15 mL 耐压管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯 (0.2 mmol)，碘丙烷 (1.0 mmol)，醋酸钯 (0.02 mmol)，乙酸钠 (0.4 mmol), 叔戊醇(1 mL)，搅拌下，110℃油浴中加热12~24小时，反应通过薄层色谱TLC 跟踪进程。反应结束后冷却至室温，反应液过短硅胶柱（50% EA/PE-EA），滤液旋蒸除去溶剂，通过柱色谱精细分离，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到淡黄色油状α-吡啶酰胺-α-（2-丙基）苯甘氨酸甲酯产物1b，产率47%。

实施例六

向15 mL 耐压管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯 (0.2 mmol)，碘丙烷 (1.0 mmol)，醋酸钯 (0.02 mmol)，磷酸氢二钾 (0.4 mmol), 叔戊醇(1 mL)，搅拌下，110℃油浴中加热12~24小时，反应通过薄层色谱TLC 跟踪进程。反应结束后冷却至室温，反应液过短硅胶柱（50% EA/PE-EA），滤液旋蒸除去溶剂，通过柱色谱精细分离，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到淡黄色油状α-吡啶酰胺-α-（2-丙基）苯甘氨酸甲酯产物1b，产率40%。

实施例七

向15 mL 耐压管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯 (0.2 mmol)，碘丙烷 (1.0 mmol)，醋酸钯 (0.02 mmol)，碳酸钠 (0.4 mmol), 叔戊醇(1 mL)，搅拌下，110℃油浴中加热12~24小时，反应通过薄层色谱TLC 跟踪进程。反应结束后冷却至室温，反应液过短硅胶柱（50% EA/PE-EA），滤液旋蒸除去溶剂，通过柱色谱精细分离，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到淡黄色油状α-吡啶酰胺-α-（2-丙基）苯甘氨酸甲酯产物1b，产率44%。

实施例八

向15 mL 耐压管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯 (0.2 mmol)，碘丁烷 (1.0 mmol)，醋酸钯 (0.02 mmol)，base (0.4 mmol), 叔戊醇(1 mL)，搅拌下，110℃油浴中加热12~24小时，反应通过薄层色谱TLC 跟踪进程。反应结束后冷却至室温，反应液过短硅胶柱（50% EA/PE-EA），滤液旋蒸除去溶剂，通过柱色谱精细分离，用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到淡黄色油状产物α-吡啶酰胺-α-（2-丁基）苯甘氨酸甲酯1c，产率42%。