本发明属化学制药领域,涉及具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和在制药中的用途，具体涉及二芳基乙内酰脲类和β-内酰胺类化合物及其药学盐或以该类化合物或其药学盐为成分的复方药物及制备方法和在制备预防和治疗肿瘤相关疾病药物中的用途。
背景技术：
资料显示，癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，其死亡率仅次于心脑血管疾病、位列第二；据估计，到2020年将有1500万的新增病例，死亡人数将达到1000万；目前癌症的治疗方法有手术治疗、放射治疗、化学治疗(药物治疗)和生物治疗等，其中化疗是最为常见的一种手段，即用一种或多种具有细胞毒性的抗肿瘤药物对癌症患者进行治疗。临床实践显示，由于化疗药物的长期使用或肿瘤细胞自身的突变、许多恶性肿瘤对化疗药物产生耐药性、导致化疗效果减弱或消失，以及传统的抗肿瘤药物由于缺乏选择性导致的毒性,使得化疗药物不能满足临床的需要，因此，寻找更为高效、低毒的新型抗肿瘤药物始终是医药领域的研发热点和急需解决的重要问题。
目前的抗肿瘤药物，按照其作用靶点分为细胞毒药物、激素类药物(如他莫昔芬、来曲唑等)、生物反应调节剂(如白细胞介素-2、干扰素等)、分子靶向性药物(曲妥珠单抗，吉非替尼等)等类别；而作为其中最大的类别，细胞毒药物根据其作用的方式和靶点，又可以细分为dna靶点类(如烷化剂，铂类，蒽环类等)、微管蛋白靶点类(如长春新碱，紫杉醇等)、核酸转录靶点类(如阿柔比星等)、代谢抑制剂(如甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷等)、拓扑异构酶抑制剂(如伊立替康，依托泊苷等)等等；
其中以微管为靶点的药物是化疗药物中重要的一员，是目前治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和其它实体瘤的最有效的化疗药物，紫杉醇作为其中的代表，更是显示出了微管作为肿瘤治疗的药物靶点，具有十分优秀的效果和潜力，是近年来抗肿瘤药物研究的热点之一。
康普立停(combretastatina4，ca-4)是一种从南非植物combretumcaffrum中分离得到的化合物，研究显示，它结合于微管蛋白秋水仙碱结合位点，可以有效促进微管的解聚，在体外实验中表现出强烈的肿瘤细胞增殖抑制活性和新生血管抑制活性，但是由于其较差的水溶性和化学不稳定性(易转变为无活性的反式构型)，因此体内作用不理想。业内针对康普立停的结构改造已经取得了重要成果和进展，这些药物可以有效抑制肿瘤增长，但临床试验显示，由于存在一定毒性、最终被批准上市的化合物不多。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供活性更强且副作用更小的新型微管蛋白聚集抑制剂以及血管生成抑制剂以弥补临床的迫切需求，具体提供具有抗肿瘤活性的二芳基乙内酰脲类和β-内酰胺类化合物及其药学盐或以该类化合物或其药学盐为成分的复方药物及制备方法和在制备预防和治疗肿瘤相关疾病药物中的用途。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的现状，提供新的具有抗肿瘤活性的化合物，具体涉及具有抗肿瘤活性的二芳基乙内酰脲类和β-内酰胺类化合物及其药学盐或以该类化合物或其药学盐为成分的复方药物及制备方法和在制备预防和治疗肿瘤相关疾病药物中的用途。
本发明公开了具有通式ⅰ和ⅱ结构的二芳基乙内酰脲类化合物和具有通式ⅲ结构的β-内酰胺类化合物或其药学盐；
其中，r1取自甲氧基、羟基、或者1-3个上述相同或不同基团的组合；r2取自甲基、甲氧基、羟基、氟磺酰氧基、卤素、氨基、硝基或者2-3个上述相同或不同基团的组合；r3取自甲基、乙基、羟甲基和羟乙基；r4取自6-甲氧基-3-吡啶基、6-喹啉基、5-吲哚基、n-对甲苯磺酰基-5-吲哚基；r5取自3-氟磺酰氧基-4-甲氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、1-萘基、2-萘基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、n-叔丁氧羰基-3-吲哚基、3-吲哚基、6-喹啉基；r6和r7取自氢原子、甲基或者r6和r7合并为次甲基。
本发明中优选化合物为：
本发明中，所述的“药学上可接受的盐”，具体地可列举为与氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，以及枸橼酸、富马酸、草酸、苹果酸、乳酸、樟脑磺酸等有机酸形成的盐。
本发明的另一个目的是提供上述化合物或这些化合物在药学上可接受的盐以及包含该化合物或其盐的组合物用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物；
所述的与肿瘤相关疾病具体可列举为甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、骨肉瘤、肾癌、胃癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、淋巴瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、脑胶质瘤、鼻咽癌，神经内分泌癌、未分化癌、间质肉瘤、绒癌、恶性葡萄胎、恶性畸胎瘤等，以及良性肿瘤，但不受限于此。
本发明经试验证明了具有显著抗肿瘤作用的二芳基乙内酰脲类化合物和稠杂环-β-内酰胺类化合物或其在药学上可接受的盐，通过抑制微管蛋白聚集抑制肿瘤细胞生长的调控机制，在体外、体内的抗肿瘤实验中对肿瘤的生长具有良好的抑制作用。
附图说明
图1是化合物23手性hplc色谱图。
图2是化合物(-)-23手性hplc色谱图。
图3是化合物(+)-23手性hplc色谱图。
图4是r-构型的(-)-23。
图5是化合物23对体外微管聚集抑制作用的曲线图。
图6抑制血管生成实验显示了化合物23能明显抑制huvec细胞生成毛细血管样结构。
图7显示了化合物23能明显抑制肿瘤细胞菌落的形成。
图8是体外细胞周期实验，显示了化合物23能明显将细胞阻滞于g2/m期。
图9是体外细胞周期相关蛋白检测实验结果，显示化合物23能明显促进细胞周期蛋白b1、磷酸化组蛋白h3表达。
图10是体外细胞凋亡实验结果，显示了化合物23能明显促进细胞凋亡。
图11是体外凋亡相关蛋白检测实验结果，显示化合物23能明显促进抑癌基因p53、剪切的dna修复酶的表达。
图12是动物水平和组织水平的肿瘤治疗作用和机理研究实验，显示化合物23在体内能明显抑制肿瘤生长，并且对小鼠体重无明显影响。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明。这些实施例只是用于进一步说明本发明，并不改变本发明的保护范围。本发明目标化合物的制备方法可以进一步用代表性化合物制备过程体现如下：
实施例11-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(1)的合成
对甲氧基苯乙二醛(1a,0.16g,1mmol)和1,3,5-三甲氧基苯脲(1b,0.23g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1:1)，得到淡棕色晶体(1)0.33g，产率89％。熔点161-163℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.08(s,1h,-nh-),7.26(d,j＝8.1hz,2h,ph-h×2),6.90(d,j＝7.9hz,2h,ph-h×2),6.65(s,2h,ph-h×2),5.37(s,1h,-*ch-),3.78(s,6h,-och3×2),3.72(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ170.2,159.7,153.8,152.6,134.9,131.4,127.6,124.1,114.2,98.8,65.4,60.2,55.5,54.7.esi-ms(m/z):373.0(m+h+),395.0(m+na+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h20n2o6+h+(m+h+),373.1394；found,373.1393.。
实施例21-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(2)的合成
2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(2a,0.18g,1mmol)和1,3,5-三甲氧基苯脲(1b,0.23g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(10:1)，得到白色粉末状固体(2)0.3g，产率78％。熔点243-246℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h,-nh-),9.15(s,1h,-oh),6.88(d,j＝8.3hz,1h,ph-h),6.82(s,2h,ph-h×2),6.80(dd,j＝8.3,2.1hz,1h,ph-h),6.74(d,j＝2.1hz,1h,ph-h),5.81(s,1h,-*ch-),3.72(s,3h,-och3),3.67(s,6h,-och3×2),3.57(s,3h,-och3).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ171.7,154.7,152.5,147.9,146.7,134.1,132.5,126.5,118.4,113.9,112.2,99.2,64.3,59.9,55.8,55.5.esi-ms(m/z):389.0(m+h+),410.9(m+na+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h20n2o7+h+(m+h+),389.1343；found,389.1342.。
实施例31-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(3)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和对甲氧基苯脲(2b,0.16g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3:1)，得到白色粉末状固体(3)0.29g，产率79％。熔点164-166℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.26(s,1h,-nh-),7.29(d,j＝8.6hz,2h,ph-h×2),6.83(d,j＝8.6hz,2h,ph-h×2),6.50(s,2h,ph-h×2),5.33(s,1h,-*ch-),3.80(br.s,9h,-och3×3),3.75(s,3h,-och3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ170.2,156.7,154.2,153.2,138.0,128.2,127.4,122.9,113.8,103.5,66.1,60.2,55.6,54.8.esi-ms(m/z):373.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h20n2o6+h+(m+h+),373.1394；found,373.1392.。
实施例41-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(4)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和(3-羟基-4-甲氧基)苯脲(3b,0.18g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(20:1)，得到白色粉末状固体(4)0.28g，产率72％。熔点173-175℃.1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.97(s,1h,-nh-),7.70(s,1h,-oh),7.17(d,j＝2.4hz,1h,ph-h),6.93(dd,j＝8.8,2.5hz,1h,ph-h),6.83(d,j＝8.7hz,1h,ph-h),6.75(s,2h,ph-h×2),5.68(s,1h,-*ch-),3.79(s,6h,-och3×2),3.77(s,3h,-och3),3.68(s,3h,-och3).13cnmr(150mhz,acetone-d6)δ170.0,153.7,153.3,145.9,144.1,137.9,130.0,129.2,112.3,110.8,109.1,104.1,65.2,58.9,55.0,54.8.esi-ms(m/z):389.0(m+h+),411.0(m+na+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h20n2o7+h+(m+h+),389.1343；found,389.1344.。
实施例51-(4-甲氧基苯基)-2-硫代-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-4-酮(5)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和对甲氧基苯硫脲(4b,0.18g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1:1)，得到黄色糖浆体(5)0.33g，产率86％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.51(br.s,1h,-nh-),7.21(d,j＝8.9hz,2h,ph-h×2),6.85(d,j＝8.9hz,2h,ph-h×2),6.41(s,2h,ph-h×2),5.35(s,1h,-*ch-),3.80(s,3h,-och3),3.78(s,6h,-och3×2),3.76(s,3h,-och3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ180.2,170.8,158.5,153.2,138.3,128.7,127.3,126.6,113.8,104.3,70.5,60.2,55.6,54.8.esi-ms(m/z):389.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h20n2o5s+h+(m+h+),389.1166；found,389.1164.。
实施例61-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-硫代-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-4-酮(6)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和(3-羟基-4-甲氧基)苯硫脲(5b,0.2g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(15:1)，得到黄色糖浆体(6)0.31g，产率76％。1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.93(br.s,1h,ph-h),6.89-6.81(m,2h,ph-h×2),6.53(s,2h,ph-h×2),5.65(s,1h,-*ch-),3.82(s,3h,-och3),3.79(s,6h,-och3×2),3.72(s,3h,-och3).13cnmr(150mhz,cd3od)δ181.2,172.4,153.0,146.6,145.7,137.7,129.6,128.2,117.3,113.5,110.3,104.3,69.9,59.0,54.7,54.4.esi-ms(m/z):405.0(m+h+),426.9(m+na+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h20n2o6s+h+(m+h+),405.1115；found,405.1112.。
实施例71-苯基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(7)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和苯硫脲(6b,0.15g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3:1)，得到白色粉末状固体(7)0.32g，产率88％。熔点205-207℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h,-nh-),7.44(d,j＝7.9hz,2h,ph-h×2),7.31(t,j＝8.0hz,2h,ph-h×2),7.14(t,j＝7.4hz,1h,ph-h),6.52(s,2h,ph-h×2),5.42(s,1h,-*ch-),3.81(s,3h,-och3),3.79(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ170.4,154.4,153.9,138.5,136.1,129.2,127.8,125.4,120.9,103.8,65.9,60.8,56.2.esi-ms(m/z):343.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc18h18n2o5+h+(m+h+),343.1288；found,343.1289.。
实施例81-(3-羟基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(8)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和3-羟基苯脲(7b,0.15g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(10:1)，得到白色粉末状固体(8)0.29g，产率80％。熔点196-198℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h,-nh-),9.50(s,1h,-oh),7.06(t,j＝8.2hz,1h,ph-h),7.01(s,1h,ph-h),6.86(d,j＝7.5hz,1h,ph-h),6.61(s,2h,ph-h×2),6.48(d,j＝8.0hz,1h,ph-h),5.76(s,1h,-*ch-),3.72(s,6h,-och3×2),3.62(s,3h,-och3).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ171.2,157.4,154.5,153.0,137.6,137.3,129.5,129.2,111.5,111.3,108.4,104.3,64.6,59.75,55.8.esi-ms(m/z):359.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc18h18n2o6+nh4+(m+nh4+),376.1503；found,376.1502.。
实施例91-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(9)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和(3-氟-4-甲氧基)苯脲(8b,0.18g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(30:1)，得到白色粉末状固体(9)0.33g，产率85％。熔点128-130℃.1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ10.03(s,1h,-nh-),7.56(dd,j＝13.5,2.3hz,1h,ph-h),7.20(dt,j＝8.9,1.2hz,1h,ph-h),7.03(t,j＝9.2hz,1h,ph-h),6.78(s,2h,ph-h×2),5.73(s,1h,-*ch-),3.82(s,3h,-och3),3.80(s,6h,-och3×2),3.69(s,3h,-och3).13cnmr(150mhz,acetone-d6)δ169.7,153.7,153.3,150.9(jc-f＝240hz),143.9(jc-f＝10hz),137.9,129.7(jc-f＝9hz),128.8,116.4,112.8,109.4(jc-f＝23hz),104.1,64.9,58.9,55.0.esi-ms(m/z):391.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h19fn2o6+h+(m+h+),391.1300；found,391.1300.。
实施例101-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(10)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和(3-硝基-4-甲氧基)苯脲(9b,0.21g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(30:1)，得到淡黄色粉末状固体(10)0.36g，产率86％。熔点198-201℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.21(s,1h,-nh-),8.03(d,j＝2.7hz,1h,ph-h),7.55(dd,j＝9.2,2.6hz,1h,ph-h),6.99(d,j＝9.2hz,1h,ph-h),6.51(s,2h,ph-h×2),5.40(s,1h,-*ch-),3.90(s,3h,-och3),3.80(s,3h,-och3),3.79(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ169.5,153.9,153.5,149.7,138.5,138.3,128.0,126.4,126.3,118.0,113.6,103.6,65.6,60.2,56.1,55.6.esi-ms(m/z):418.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h19n3o8+nh4+(m+nh4+),435.1510；found,435.1508.。
实施例111-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(11)的合成
称取1-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(10,209mg,0.5mmol)置于50ml茄型瓶中，依次加入乙醇(15ml)，钯/碳(10％w/w,53mg,0.05mmol)和水合肼(85％aq.,0.29ml,5mmol)，室温下搅拌5小时。反应后将体系过滤得到澄清溶液，溶液经减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，10:1)，得到白色粉末状固体(11)0.16g，产率85％。熔点208-210℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.17(s,1h,-nh-),6.86(d,j＝2.0hz,1h,ph-h),6.67(d,j＝8.7hz,1h,ph-h),6.57(s,2h,ph-h×2),6.50(dd,j＝8.6,2.0hz,1h,ph-h),5.65(s,1h,-*ch-),4.79(s,2h,-nh2),3.73(s,6h,-och3×2),3.68(s,3h,-och3),3.61(s,3h,-och3).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ176.3,159.4,157.7,148.3,142.3,141.9,134.5,134.3,114.8,114.4,113.4,109.0,70.0,64.5,60.5,59.9.esi-ms(m/z):388.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h21n3o6+h+(m+h+),388.1503；found,388.1501.。
实施例121-(3-硝基-4-甲基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(12)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和(3-硝基-4-甲基)苯脲(10b,0.21g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(30:1)，得到白色粉末状固体(12)0.35g，产率84％。熔点203-205℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.55(s,1h,-nh-),8.31(s,1h,ph-h),7.63(d,j＝8.4hz,1h,ph-h),7.42(d,j＝8.5hz,1h,ph-h),6.71(s,2h,ph-h×2),5.89(s,1h,-*ch-),3.73(s,6h,-och3×2),3.61(s,3h,-och3),2.42(s,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ206.3,170.9,154.7,153.1,148.5,137.5,135.3,132.9,128.8,128.0,124.9,116.3,104.7,64.4,59.8,55.9,18.8.esi-ms(m/z):402.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h19n3o7+nh4+(m+nh4+),419.1561；found,419.1559.。
实施例131-(3-氨基-4-甲基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(13)的合成
称取1-(3-硝基-4-甲基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(12)(200mg,0.5mmol)置于50ml茄型瓶中，依次加入乙醇(15ml)，钯/碳(10％w/w,53mg,0.05mmol)和水合肼(85％aq.,0.29ml,5mmol)，室温下搅拌5小时。反应后将体系过滤得到澄清溶液，溶液经减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，10:1)，得到白色粉末状固体(11)0.17g，产率92％。熔点197-200℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h,-nh-),6.87-6.74(m,2h,ph-h×2),6.57(s,2h,ph-h×2),6.50(d,j＝7.9hz,1h,ph-h),5.67(s,1h,-*ch-),4.87(s,2h,-nh2),3.72(s,6h,-och3×2),3.61(s,3h,-och3),1.94(s,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ71.4,154.5,152.9,146.5,137.2,134.8,129.7,117.7,109.3,107.7,104.3,64.9,59.7,55.8,16.7.esi-ms(m/z):372.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h21n3o5+h+(m+h+),372.1554；found,372.1553.。
实施例141-(3,4-二甲基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(14)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和3,4-二甲基苯脲(11b,0.16g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(30:1)，得到白色粉末状固体(14)0.31g，产率85％。熔点206-208℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.26(s,1h,-nh-),7.34(s,1h,ph-h),7.16(d,j＝7.8hz,1h,ph-h),7.04(d,j＝8.1hz,1h,ph-h),6.63(s,2h,ph-h×2),5.80(s,1h,-*ch-),3.72(s,6h,-och3×2),3.60(s,3h,-och3),2.15(s,3h,-ch3),2.12(s,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ171.4,154.6,153.0,137.3,136.3,134.0,132.4,129.5,129.4,122.9,119.0,104.5,64.7,59.7,55.8,19.4,18.5.esi-ms(m/z):371.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc20h22n2o5+h+(m+h+),371.1601；found,371.1599.。
实施例151,5-二(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(15)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和3,4,5-三甲氧基苯脲(1b,0.23g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1:1)，得到白色粉末状固体(15)0.31g，产率72％。熔点205-206℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h,-nh-),6.67(s,2h,ph-h×2),6.54(s,2h,ph-h×2),5.31(s,1h,-*ch-),3.82(s,9h,-och3×3),3.79(s,3h,-och3),3.74(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ169.6,153.8,153.4,152.7,138.2,135.2,131.4,127.6,103.4,98.9,66.1,60.3,60.2,55.7,55.5.esi-ms(m/z):433.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc21h24n2o8+h+(m+h+),433.1605；found,433.1603.。
实施例161-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(16)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和6-甲氧基-3-吡啶基脲(12b,0.17g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(10:1)，得到淡紫色糖浆体(16)0.3g，产率81％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h,-nh-),8.23(s,1h,pyridine-h),7.91(d,j＝8.9hz,1h,pyridine-h),6.82(d,j＝8.9hz,1h,pyridine-h),6.67(s,2h,ph-h×2),5.82(s,1h,-*ch-),3.79(s,3h,-och3),3.74(s,6h,-och3×2),3.62(s,3h,-och3).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ171.4,160.3,154.9,153.1,137.4,133.9,129.0,127.2,110.1,104.8,104.7,65.0,59.7,55.9,53.2.esi-ms(m/z):374.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc18h19n3o6+h+(m+h+),374.1347；found,374.1344.。
实施例171-(6-喹啉基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(17)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和6-喹啉基脲(13b,0.19g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(10:1)，得到灰白色粉末状固体(17)0.29g，产率75％。熔点329-331℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.69(s,1h,-nh-),9.09(d,j＝4.6hz,1h,quinoline-h),8.90(d,j＝8.3hz,1h,quinoline-h),8.37-8.30(m,2h,quinoline-h×2),8.25(d,j＝9.1hz,1h,quinoline-h),7.91(dd,j＝8.1,5.1hz,1h,quinoline-h),6.75(s,2h,ph-h×2),6.03(s,1h,-*ch-),3.79-3.55(m,9h,-och3×3).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ170.9,154.8,153.1,145.2,142.9,137.4,136.8,136.5,128.7,128.5,127.2,123.4,122.3,117.5,104.7,64.5,59.7,55.9.esi-ms(m/z):394.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc21h19n3o5+h+(m+h+),394.1397；found,394.1395.。
实施例181-(1-对甲苯磺酰基吲哚-5-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(18)的合成
2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(3a,0.22g,1mmol)和(1-对甲苯磺酰基吲哚-5-基)脲(14b,0.33g,0.1mmol)置于50ml茄型瓶中，加入醋酸(6ml)，搅拌下加入浓盐酸(0.2ml)，混合液50℃下搅拌反应1小时。反应结束后将反应液减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1:1)，得到黄色糖浆体(18)0.43g，产率82％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.40(s,1h,-nh-),7.89(d,j＝9.0hz,1h,indole-h),7.72(d,j＝8.2hz,2h,ph-h×2),7.58(s,1h,indole-h),7.54(d,j＝3.4hz,1h,indole-h),7.31(d,j＝9.0hz,1h,indole-h),7.20(d,j＝8.1hz,2h,ph-h×2),6.56(d,j＝3.2hz,1h,indole-h),6.51(s,2h,ph-h×2),5.40(s,1h,-*ch-),3.79(s,3h,-och3),3.75(s,6h,-och3×2),2.32(s,3h,-och3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ170.0,154.3,153.3,144.6,138.0,134.4,131.7,131.1,130.6,129.4,127.3,126.9,126.2,118.2,114.2,113.4,108.3,103.5,66.1,60.2,55.5,20.9.esi-ms(m/z):536.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc27h25n3o7s+nh4+(m+nh4+),553.1751；found,553.1749.。
实施例191-(5-吲哚基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(19)的合成
称取1-(1-对甲苯磺酰基吲哚-5-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(18,320mg,0.6mmol)和氢氧化钾(67mg,1.2mmol)置于50ml茄型瓶中，加入甲醇(10ml)，回流反应1小时。反应结束后置于冰浴，向反应液中滴加稀盐酸(1m)至ph7左右。混合液中加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取(30ml×5)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，20:1)，得到黄色糖浆体(19)0.43g，产率67％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.56(s,1h,-nh-),8.72(s,1h,indole-nh-),7.52(s,1h,indole-h),7.17(d,j＝8.1hz,1h,indole-h),7.09(s,2h,indole-h×2),6.52(s,2h,ph-h×2),6.40(s,1h,indole-h),5.37(s,1h,-*ch-),3.76(s,3h,-och3),3.71(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ170.4,154.3,153.8,138.6,134.0,128.3,128.1,125.6,117.9,115.6,111.6,104.3,103.1,67.5,60.8,56.2.esi-ms(m/z):382.0(m+h+),404.0(m+na+).esi-hrms(m/z):calcdforc20h19n3o5+h+(m+h+),382.1397；found,382.1396.。
实施例201-(3-氟磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(20)的合成
称取1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(4,194mg,0.5mmol)置于50ml茄型瓶中，用翻口橡胶塞封住瓶口。通过配有针头的油泵，插入胶塞，将茄型瓶内抽真空后，拔出针头。将充满氟磺酰氟气体的气球通过针头插入胶塞，使气体导入茄型瓶内。再分别将二氯甲烷(5ml)和三乙胺(693μl,5mmol)注入茄型瓶。室温下反应1小时后，反应液减压旋蒸，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，50:1)，得到黄色糖浆体(20)0.21g，产率91％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(br.s,1h,-nh-),7.61(d,j＝1.6hz,1h,ph-h),7.27(dd,j＝8.1,1.6hz,1h,ph-h),6.95(d,j＝9.1hz,1h,ph-h),6.48(s,2h,ph-h×2),5.33(s,1h,-*ch-),3.86(s,3h,-och3),3.81(s,3h,-och3),3.80(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ169.1,153.5,153.4,147.9,138.2,137.8,128.6,126.6,121.1,115.4,113.0,103.2,65.6,60.2,55.8,55.6.esi-ms(m/z):470.9(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h19fn2o9s+nh4+(m+nh4+),488.1134；found,488.1132.。
实施例211-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(21)的合成
称取1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(4,194mg,0.5mmol)置于50ml茄型瓶中，加入丙酮(15ml)使之溶解。搅拌下依次加入碳酸钾(103mg,0.75mmol)和硫酸二甲酯(56μl,0.6mmol)。tlc点板监测至反应完成后，加入水(10ml)，体系在60℃下继续搅拌1小时以除掉多余硫酸二甲酯。混合液倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(30ml×5)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，40:1)，得到白色粉末状固体(21)0.17g，产率84％。熔点188-190℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.12(s,1h,-oh),7.03(s,1h,ph-h),6.89-6.75(m,2h,ph-h×2),6.64(s,2h,ph-h×2),5.72(s,1h,-*ch-),3.72(s,6h,-och3×2),3.70(s,3h,-och3),3.61(s,3h,-och3),2.97(s,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ170.2,154.5,152.9,146.2,144.9,137.3,129.5,129.3,112.7,111.9,110.4,104.7,64.0,59.7,55.8,55.5,24.8.esi-ms(m/z):403.0(m+h+),425.0(m+na+).esi-hrms(m/z):calcdforc20h22n2o7+h+(m+h+),403.1500；found,403.1497.。
实施例221-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(22)的合成
称取1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(9,195mg,0.5mmol)置于50ml茄型瓶中，加入丙酮(15ml)使之溶解。搅拌下依次加入碳酸钾(103mg,0.75mmol)和硫酸二甲酯(56μl,0.6mmol)。tlc点板监测至反应完成后，加入水(10ml)，体系在60℃下继续搅拌1小时以除掉多余硫酸二甲酯。混合液倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(30ml×5)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，50:1)，得到白色蜡状固体(22)0.19g，产率95％。熔点63-65℃。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(dd,j＝12.8,2.4hz,1h,ph-h),7.02(d,j＝7.9hz,1h,ph-h),6.84(t,j＝9.1hz,1h,ph-h),6.46(s,2h,ph-h×2),5.25(s,1h,-*ch-),3.83-3.76(m,12h,-och3×4),3.11(s,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ169.2,154.2,153.3,151.4(jc-f＝245hz),144.3(jc-f＝11hz),138.0,129.09(jc-f＝9hz),127.3,115.6(jc-f＝2hz),113.0,109.1(jc-f＝23hz),103.1,64.1,60.1,55.8,55.6,24.7.esi-ms(m/z):405.0(m+h+),427.0(m+na+).esi-hrms(m/z):calcdforc20h21fn2o6+h+(m+h+),405.1456；found,405.1456.。
实施例231-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(23)的合成
称取1-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(10,209mg,0.5mmol)置于50ml茄型瓶中，加入丙酮(15ml)使之溶解。搅拌下依次加入碳酸钾(103mg,0.75mmol)和硫酸二甲酯(56μl,0.6mmol)。tlc点板监测至反应完成后，加入水(10ml)，体系在60℃下继续搅拌1小时以除掉多余硫酸二甲酯。混合液倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(30ml×5)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，依次加入乙醇(15ml)，钯/碳(10％w/w,53mg,0.05mmol)和水合肼(85％aq.,0.29ml,5mmol)，室温下搅拌5小时。反应后将体系过滤得到澄清溶液，溶液经减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，30:1)，得到淡黄色粉末状固体(23)0.15g，产率77％。熔点207-209℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.84(d,j＝2.0hz,1h,ph-h),6.69(d,j＝8.7hz,1h,ph-h),6.61(s,2h,ph-h×2),6.54(dd,j＝8.8,2.4hz,1h,ph-h),5.66(s,1h,-*ch-),4.80(s,2h,-nh2),3.73(s,6h,-och3×2),3.69(s,3h,-och3),3.61(s,3h,-och3),2.97(s,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ170.3,154.5,152.9,143.7,137.6,137.3,129.4,129.4,110.2,109.9,108.7,104.7,64.2,59.7,55.8,55.2,24.7.esi-ms(m/z):402.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc20h23n3o6+h+(m+h+),402.1660；found,402.1657.。
实施例241-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-乙基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(24)的合成
称取1-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(10,209mg,0.5mmol)置于50ml茄型瓶中，加入丙酮(15ml)使之溶解。搅拌下依次加入碳酸钾(103mg,0.75mmol)和溴乙烷(45μl,0.6mmol)。tlc点板监测至反应完成后，加入水(10ml)，体系在60℃下继续搅拌1小时以除掉多余硫酸二甲酯。混合液倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(30ml×5)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，依次加入乙醇(15ml)，钯/碳(10％w/w,53mg,0.05mmol)和水合肼(85％aq.,0.29ml,5mmol)，室温下搅拌5小时。反应后将体系过滤得到澄清溶液，溶液经减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，30:1)，得到淡黄色糖浆体(24)0.16g，产率78％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.93(br.s,1h,ph-h),6.63(d,j＝8.6hz,1h,ph-h),6.58(d,j＝9.4hz,1h,ph-h),6.46(s,2h,ph-h×2),5.21(s,1h,-*ch-),3.84(br.s,2h,-nh2),3.77-3.75(m,12h,-och3×4),3.64(q,j＝7.0hz,2h,-ch2-),1.25(t,j＝7.0hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ169.5,154.1,153.2,144.2,137.8,136.2,129.3,128.2,110.3,109.8,107.8,103.2,64.3,60.1,55.5,54.9,33.6,12.8.esi-ms(m/z):416.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc21h25n3o6+h+(m+h+),416.1816；found,416.1814.。
实施例251-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(25)的合成
称取1-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(10,209mg,0.5mmol)置于50ml茄型瓶中，加入丙酮(15ml)使之溶解。搅拌下依次加入碳酸钾(103mg,0.75mmol)和2-溴乙醇(43μl,0.6mmol)。tlc点板监测至反应完成后，加入水(10ml)，体系在60℃下继续搅拌1小时以除掉多余硫酸二甲酯。混合液倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(30ml×5)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，依次加入乙醇(15ml)，钯/碳(10％w/w,53mg,0.05mmol)和水合肼(85％aq.,0.29ml,5mmol)，室温下搅拌5小时。反应后将体系过滤得到澄清溶液，溶液经减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，10:1)，得到淡黄色糖浆体(25)0.15g，产率70％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.91(d,j＝1.8hz,1h,ph-h),6.66(d,j＝8.7hz,1h,ph-h),6.60(dd,j＝8.7,1.7hz,1h,ph-h),6.51(s,2h,ph-h×2),5.29(s,1h,-*ch-),3.89-3.77(m,17h,-och3×4,-nh2,-oh,-ch2-),1.34(t,j＝7.3hz,2h,-ch2-).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ170.4,154.8,153.2,144.4,137.8,136.1,128.8,127.9,110.9,109.7,108.3,103.4,64.7,60.2,59.8,55.6,55.0,45.4,41.5.esi-ms(m/z):432.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc21h25n3o7+h+(m+h+),432.1765；found,432.1763.。
实施例261-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(26)的合成
称取1-(3-硝基-4-甲基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(12,200mg,0.5mmol)置于50ml茄型瓶中，加入丙酮(15ml)使之溶解。搅拌下依次加入碳酸钾(103mg,0.75mmol)和硫酸二甲酯(56μl,0.6mmol)。tlc点板监测至反应完成后，加入水(10ml)，体系在60℃下继续搅拌1小时以除掉多余硫酸二甲酯。混合液倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(30ml×5)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，依次加入乙醇(15ml)，钯/碳(10％w/w,53mg,0.05mmol)和水合肼(85％aq.,0.29ml,5mmol)，室温下搅拌5小时。反应后将体系过滤得到澄清溶液，溶液经减压旋蒸去除溶剂，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，30:1)，得到白色粉末状固体(26)0.14g。熔点226-227℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.81(d,j＝7.2hz,2h,ph-h×2),6.61(s,2h,ph-h×2),6.53(d,j＝8.1hz,1h,ph-h),5.67(s,1h,-*ch-),4.90(s,2h,-nh2),3.72(s,6h,-och3×2),3.61(s,3h,-och3),2.97(s,3h,-ch3),1.95(s,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ170.2,154.3,152.9,146.6,137.3,134.7,129.7,129.4,117.8,109.4,107.7,104.6,63.8,59.7,55.8,24.7,16.7.esi-ms(m/z):386.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc20h23n3o5+h+(m+h+),386.1710；found,386.1708.。
实施例271-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(27)的合成
称取1-(3,4-二甲基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(14,185mg,0.5mmol)置于50ml茄型瓶中，加入丙酮(15ml)使之溶解。搅拌下依次加入碳酸钾(103mg,0.75mmol)和硫酸二甲酯(56μl,0.6mmol)。tlc点板监测至反应完成后，加入水(10ml)，体系在60℃下继续搅拌1小时以除掉多余硫酸二甲酯。混合液倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(30ml×5)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，50:1)，得到淡黄色粉末状固体(27)0.17g，产率90％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(br.s,1h,ph-h),7.11-7.01(m,2h,ph-h×2),6.50(s,2h,ph-h×2),5.34(s,1h,-*ch-),3.80(s,9h,-och3×3),3.15(s,3h,-ch3),2.21(s,3h,-ch3),2.19(s,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ169.7,154.4,153.2,137.8,136.9,133.4,133.1,129.5,127.8,121.7,117.7,103.2,64.1,60.1,55.6,24.7,19.4,18.5.esi-ms(m/z):385.0(m+h+),407.0(m+na+).esi-hrms(m/z):calcdforc21h24n2o5+h+(m+h+),385.1758；found,385.1756.。
实施例28(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(28)的合成
28.12-[1-羟基-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基]丙烯酸乙酯(28b)的合成
取胡椒醛(28a,750mg,5mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco,673mg,6mmol)溶于丙烯酸乙酯(1ml,9.4mmol)，滴加少许甲醇(20μl,0.5mmol)，室温下搅拌。14天后终止反应。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:1)，得到淡黄色油状液体(28b)0.96g，产率77％(原料回收率14％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.90-6.66(m,3h,ph-h×3),6.30(s,1h,c＝ch2),5.92(s,2h,-och2o-),5.84(s,1h,c＝ch2),5.44(s,1h,*ch),4.15(q,j＝7.1hz,2h,-ch2-),1.24(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):251.0(m+h+).
28.22-[1-乙酰氧基-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基]丙烯酸乙酯(28c)的合成
取2-[1-羟基-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基]丙烯酸乙酯(28b,750mg,3mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入dmap(4mg,0.03mmol)和三乙胺(455mg,4.5mmol)，冰浴下缓慢滴加醋酸酐(460mg,4.5mmol)，tlc点板监测，待原料反应完全后，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。用硅胶(100-200目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到淡黄色糖浆体(28c)823mg，产率94％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.88(s,1h,*ch),6.96-6.82(m,3h,ph-h×3),6.02(s,1h,c＝ch2),5.95(s,1h,c＝ch2),4.96(s,2h,-och2o-),4.29(q,j＝7.1hz,2h,-ch2-),2.12(s,3h,-coch3),1.34(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):315.1(m+na+).
28.3(s)-2-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基]丙烯酸乙酯(28d)的合成
在50mlschlenk管中倒入二氯甲烷(10ml)，不断鼓入氮气除氧。15分钟后，倒入三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.02mmol)和手性配体(r,r,r)-ph-skp(36mg,0.05mmol)，室温下搅拌，待反应液由酒红色变为淡橙色(约20分钟)，手性配体钯络合物制备完成。剧烈搅拌下，向上述体系中依次快速加入3,4,5-三甲氧基苯胺(434mg,2.4mmol)，2-[1-乙酰氧基-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基]丙烯酸乙酯(28c,584mg,2mmol溶于二氯甲烷，预先除氧处理)和碳酸钾水溶液(1.0m,2ml,预先除氧处理)。反应液保持无氧状态室温搅拌过夜。反应后向体系中加入水(30ml)，用二氯甲烷萃取(20ml×5)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，展开剂：石油醚/etoac/et3n＝3:1:0.04，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到黄色糖浆体(28d)0.6g，产率72％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.86-6.82(m,2h,ph-h×2),6.75(d,j＝7.8hz,1h,ph-h),6.36(s,1h,c＝ch2),5.93(s,2h,ph-h×2),5.92(s,1h,c＝ch2),5.80(s,2h,-och2o-),5.28(s,1h,*ch),4.21-4.12(m,2h,-ch2-),4.08(br.s,1h,-nh-),3.75(s,6h,-och3×2),3.74(s,3h,-och3),1.24(t,j＝9.0hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ166.3,153.9,148.0,147.2,143.6,140.8,134.7,130.5,125.7,120.8,108.4,107.9,101.2,91.3,61.1,60.9,59.1,55.9,14.1.esi-ms(m/z):416.2(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc22h25no7+h+(m+h+),416.1704；found,416.1706.
28.4(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(28)的合成
在充满ar气的手套箱内，于schlenk管中加入(s)-2-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基]丙烯酸乙酯(28d,207mg,0.5mmol)，无水甲苯(5ml)和sn[n(tms)2]2(232μl,0.6mmol)，无氧条件下110℃加热反应5h。反应液冷却至室温后直接滴加入硅胶(300-400目)柱内进行纯化。先用纯石油醚为洗脱剂将甲苯洗出，再用石油醚/etoac(4:1)进行洗脱，合并含有产物的接收液，旋蒸得到白色蜡状固体(28)164mg，产率89％。熔点：99-101℃。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.91(d,j＝7.7hz,1h,ph-h),6.80(d,j＝7.8hz,2h,ph-h×2),6.59(s,2h,ph-h×2),5.95(d,j＝0.8hz,2h,-och2o-),5.82(s,1h,azetidine-h),5.28(s,1h,c＝ch2),5.16(s,1h,c＝ch2),3.76(s,3h,-och3),3.73(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ160.9,153.7,149.9,148.8,148.4,134.9,133.9,130.5,121.1,110.9,108.6,106.7,101.6,95.0,64.0,61.1,56.2.esi-ms(m/z):370.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc20h19no6+h+(m+h+),370.1285；found,370.1287.。
实施例29(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(1-萘基)氮杂环丁烷-2-酮(29)的合成
29.12-[1-羟基-1-(1-萘基)甲基]丙烯酸乙酯(29b)的合成
取1-萘甲醛(29a,780mg,5mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco,673mg,6mmol)溶于丙烯酸乙酯(1ml,9.4mmol)，滴加少许甲醇(20μl,0.5mmol)，室温下搅拌。5天后终止反应。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:1)，得到黄色油状液体(29b)0.74g，产率58％(原料回收率32％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.01(d,j＝6.7hz,1h,naphthalene-h),7.87(d,j＝7.1hz,1h,naphthalene-h),7.81(d,j＝8.0hz,1h,naphthalene-h),7.64(d,j＝6.9hz,1h,naphthalene-h),7.48(t,j＝6.9hz,3h,naphthalene-h×3),6.35(br.s,2h,c＝ch2,-oh),5.58(s,1h,c＝ch2),4.21(q,j＝7.0hz,2h,-ch2-),3.32(s,1h,*ch),1.24(t,j＝6.9hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):257.0(m+h+).
29.22-[1-乙酰氧基-1-(1-萘基)甲基]丙烯酸乙酯(29c)的合成
取2-[1-羟基-1-(1-萘基)甲基]丙烯酸乙酯(29b,750mg,2mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入dmap(4mg,0.03mmol)和三乙胺(300mg,3mmol)，冰浴下缓慢滴加醋酸酐(300mg,3mmol)，tlc点板监测，待原料反应完全后，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。用硅胶(100-200目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:1)，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到淡黄色黏稠状液体(29c)0.49g，产率83％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.10(d,j＝8.3hz,1h,naphthalene-h),7.89-7.81(m,2h,naphthalene-h×2),7.58-7.42(m,5h,naphthalene-h×4,*ch),6.47(s,1h,c＝ch2),5.69(s,1h,c＝ch2),4.21-4.13(m,2h,-ch2-),2.13(s,3h,-coch3),1.17(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):299.1(m+h+).
29.3(s)-2-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-1-(1-萘基)甲基]丙烯酸乙酯(29d)的合成
在n2保护下的5ml无氧dcm中加入pd2(dba)39.2mg(0.01mmol)和手性配体(r,r,r)-ph-skp18mg(0.025mmol)，室温下搅拌，待反应液由酒红色变为淡橙色，螯合物制备完成。取2-[1-乙酰氧基-1-(1-萘基)甲基]丙烯酸乙酯(29c)298mg(1mmol)溶于5mldcm中，鼓入n2进行无氧处理15min；取3,4,5-三甲氧基苯胺219mg(1.2mmol)溶于5mldcm中并加入1.2mlk2co3水溶液(1.0m)，混合溶液鼓入n2进行无氧处理15min。将两份无氧溶液同时加入到剧烈搅拌的螯合物体系中，室温下搅拌10h。反应后用dcm萃取(20ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥，旋蒸浓缩。选择石油醚/etoac/et3n(10:1:0.1)为展开剂，用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到棕色糖浆体(29d)102mg，产率24％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝7.2hz,1h,naphthalene-h),7.84(dd,j＝28.2,7.0hz,2h,naphthalene-h×2),7.57-7.36(m,4h,naphthalene-h×4),6.51(s,1h,c＝ch2),6.21(s,1h,*ch),5.95(s,1h,c＝ch2),5.85(s,2h,ph-h×2),4.15(s,2h,-ch2-),4.05(s,1h,-nh-),3.76(s,3h,-och3),3.73(s,6h,-och3×2),1.14(s,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ166.7,154.0,143.7,140.6,136.2,134.2,131.4,130.5,128.9,128.8,126.8,126.8,126.0,125.4,124.6,123.5,90.9,61.1,61.0,56.0,54.8,14.1.esi-ms(m/z):422.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc25h27no5+h+(m+h+),422.1962；found,422.1963.
29.4(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(1-萘基)氮杂环丁烷-2-酮(29)的合成
在充满ar气的手套箱内，于schlenk管中加入(s)-2-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-1-(1-萘基)甲基]丙烯酸乙酯(29d,100mg,0.24mmol)，5ml无水甲苯和sn[n(tms)2]2110μl(0.28mmol)，无氧条件下110℃加热反应5h。反应液冷却至室温后直接滴加入硅胶(300-400目)柱内进行纯化。先用纯石油醚为洗脱剂将甲苯洗出，再用石油醚/etoac(5:1)进行洗脱，合并含有产物的接收液，旋蒸得到淡黄色固体(29)77mg，产率85％，m.p.62-64℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(d,j＝8.4hz,1h,naphthalene-h),7.95(d,j＝8.1hz,1h,naphthalene-h),7.85(d,j＝7.9hz,1h,naphthalene-h),7.64(t,j＝7.6hz,1h,naphthalene-h),7.58(t,j＝7.4hz,1h,naphthalene-h),7.50-7.42(m,2h,naphthalene-h×2),6.63(s,2h,ph-h×2),6.26(s,1h,azetidine-h),5.80(s,1h,c＝ch2),5.28(s,1h,c＝ch2),3.78(s,3h,-och3),3.66(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ160.1,153.0,148.5,134.2,133.4,133.3,130.9,130.4,128.7,128.3,126.2,125.5,125.0,123.2,121.8,109.9,94.4,60.3,55.5.esi-ms(m/z):376.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc23h21no4+h+(m+h+),376.1543；found,376.1543.。
实施例30(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(2-萘基)氮杂环丁烷-2-酮(30)的合成
30.12-[1-羟基-1-(2-萘基)甲基]丙烯酸乙酯(30b)的合成
取2-萘甲醛(30a,780mg,5mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco,673mg,6mmol)溶于丙烯酸乙酯(1ml,9.4mmol)，滴加少许甲醇(20μl,0.5mmol)，室温下搅拌8小时。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:1)，得到无色油状液体(30b)0.92g，产率72％(原料回收率20％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(dd,j＝9.3,7.9hz,4h,naphthalene-h×4),7.52-7.39(m,3h,naphthalene-h×3),6.38(s,1h,c＝ch2),5.86(s,1h,c＝ch2),5.73(d,j＝4.4hz,1h,-oh),4.16(qd,j＝7.1,1.3hz,2h,-ch2-),3.31(d,j＝4.3hz,1h,*ch),1.23(td,j＝7.1,1.3hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):257.0(m+h+).
30.22-[1-乙酰氧基-1-(2-萘基)甲基]丙烯酸乙酯(30c)的合成
取2-[1-羟基-1-(2-萘基)甲基]丙烯酸乙酯(30b,750mg,2mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入dmap(4mg,0.03mmol)和三乙胺(300mg,3mmol)，冰浴下缓慢滴加醋酸酐(300mg,3mmol)，tlc点板监测，待原料反应完全后，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。用硅胶(100-200目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:1)，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到乳白色油状液体(30c)0.55g，产率93％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.92(s,1h,naphthalene-h),7.84(dt,j＝8.2,4.5hz,3h,naphthalene-h×3),7.53(dd,j＝8.5,1.7hz,1h,naphthalene-h),7.50-7.46(m,2h,naphthalene-h×2),6.93(s,1h,c＝ch2),6.49(s,1h,c＝ch2),5.95(d,j＝1.1hz,1h,*ch),4.21-4.13(m,2h,-ch2-),2.14(s,3h,-coch3),1.22(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):299.1(m+h+).
30.3(s)-2-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-1-(2-萘基)甲基]丙烯酸乙酯(30d)的合成
在n2保护下的5ml无氧dcm中加入pd2(dba)39.2mg(0.01mmol)和手性配体(r,r,r)-ph-skp18mg,(0.025mmol)，室温下搅拌，待反应液由酒红色变为淡橙色，螯合物制备完成。取2-[1-乙酰氧基-1-(2-萘基)甲基]丙烯酸乙酯(30c)298mg(1mmol)溶于5mldcm中，鼓入n2进行无氧处理15min；取3,4,5-三甲氧基苯胺219mg(1.2mmol)溶于5mldcm中并加入1.2mlk2co3水溶液(1.0m)，混合溶液鼓入n2进行无氧处理15min。将两份无氧溶液同时加入到剧烈搅拌的螯合物体系中，室温下搅拌10h。反应后用dcm萃取(20ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥，旋蒸浓缩。选择石油醚/etoac/et3n(10:1:0.1)为展开剂，用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到淡黄色糖浆体(30d)177mg，产率52％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85-7.74(m,4h,naphthalene-h×4),7.53-7.41(m,3h,naphthalene-h×3),6.44(s,1h,c＝ch2),6.00(s,1h,c＝ch2),5.86(s,2h,ph-h×2),5.56(s,1h,*ch),4.21(s,1h,-nh-),4.18-4.07(m,2h,-ch2-),3.75(d,j＝1.1hz,9h,-och3×3),1.20(t,j＝7.0hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ166.4,154.0,143.7,140.8,138.2,133.5,133.1,130.6,128.7,128.1,127.8,126.4,126.3,126.2,125.7,91.4,61.1,61.0,59.6,56.0,14.2.esi-ms(m/z):422.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc25h27no5+h+(m+h+),422.1962；found,422.1963.
30.4(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(2-萘基)氮杂环丁烷-2-酮(30)的合成
在充满ar气的手套箱内，于schlenk管中加入(s)-2-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-1-(2-萘基)甲基]丙烯酸乙酯(30d,100mg,0.24mmol)，5ml无水甲苯和sn[n(tms)2]2110μl(0.28mmol)，无氧条件下110℃加热反应5h。反应液冷却至室温后直接滴加入硅胶(300-400目)柱内进行纯化。先用纯石油醚为洗脱剂将甲苯洗出，再用石油醚/etoac(5:1)进行洗脱，合并含有产物的接收液，旋蒸得到淡黄色糖浆体(30)68mg，产率76％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(s,1h,naphthalene-h),7.87-7.80(m,3h,naphthalene-h×3),7.53-7.43(m,3h,naphthalene-h×3),6.64(s,2h,ph-h×2),5.87(t,j＝1.5hz,1h,azetidine-h),5.54(s,1h,c＝ch2),5.18(s,1h,c＝ch2),3.74(s,3h,-och3),3.68(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ160.9,153.6,149.7,134.8,134.1,133.9,133.6,133.3,129.3,127.9,127.8,126.8,126.7,126.6,123.6,111.1,94.9,64.2,60.9,56.1.esi-ms(m/z):376.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc23h21no4+h+(m+h+),376.1543；found,376.1543.。
实施例31(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(3-吡啶基)氮杂环丁烷-2-酮(31)的合成
31.12-[1-羟基-1-(3-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(31b)的合成
取3-吡啶甲醛(31a,530mg,5mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco,673mg,6mmol)溶于丙烯酸乙酯(1ml,9.4mmol)，滴加少许甲醇(20μl,0.5mmol)，室温下搅拌8小时。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(2:1)，得到淡棕色蜡状固体(31b)1g，产率96％，熔点60-62℃.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.53(s,1h,pyridine-h),8.45(s,1h,pyridine-h),7.74(d,j＝7.5hz,1h,pyridine-h),7.28(t,j＝5.9hz,1h,pyridine-h),6.40(s,1h,c＝ch2),5.96(s,1h,c＝ch2),5.60(s,1h,*ch),4.16(q,j＝7.0hz,2h,-ch2-),1.24(t,j＝7.0hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):208.1(m+h+).
31.22-[1-乙酰氧基-1-(3-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(31c)的合成
取2-[1-羟基-1-(3-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(31b,414mg,2mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入dmap(4mg,0.03mmol)和三乙胺(300mg,3mmol)，冰浴下缓慢滴加醋酸酐(300mg,3mmol)，tlc点板监测，待原料反应完全后，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。用硅胶(100-200目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(2:1)，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到棕色油状液体(31c)0.45g，产率89％，esi-ms(m/z):250.1(m+h+).
31.3(s)-2-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-1-(3-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(31d)的合成
在n2保护下的5ml无氧dcm中加入pd2(dba)3(9mg,0.01mmol)和手性配体(r,r,r)-ph-skp(18mg,0.025mmol)，室温下搅拌，待反应液由酒红色变为淡橙色，螯合物制备完成。取2-[1-乙酰氧基-1-(3-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(31c,250mg,1mmol)溶于5mldcm中，鼓入n2进行无氧处理15min；取3,4,5-三甲氧基苯胺217mg(1.2mmol)溶于5mldcm中并加入1mlk2co3水溶液(1.0m)，混合溶液鼓入n2进行无氧处理15min。将两份无氧溶液同时加入到剧烈搅拌的螯合物体系中，室温下搅拌10h。反应后用dcm萃取(20ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥，旋蒸浓缩。选择石油醚/etoac/et3n(20:1:0.2)为展开剂，用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到土黄色粉末状固体(31d)130mg，产率35％，熔点：128-131℃.1hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.68(d,j＝2.1hz,1h,pyridine-h),8.57(dd,j＝4.8,1.4hz,1h,pyridine-h),7.73(dt,j＝7.9,1.8hz,1h,pyridine-h),7.30(dd,j＝7.9,4.8hz,1h,pyridine-h),6.47(s,1h,c＝ch2),6.00(s,1h,c＝ch2),5.86(s,2h,ph-h×2),5.44(d,j＝5.7hz,1h,*ch),4.21(ddd,j＝11.5,7.5,4.0hz,2h,-ch2-),3.79(s,6h,-och3×2),3.78(s,3h,-och3),1.26(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3):δ166.0,154.0,149.4,149.3,143.3,140.0,136.4,135.1,130.8,127.2,123.8,91.5,61.3,57.5,56.1,29.9,14.3.esi-ms(m/z):373.2(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc20h24n2o5+h+(m+h+),373.1758；found,373.1760.
31.4(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(3-吡啶基)氮杂环丁烷-2-酮(31)的合成
在充满ar气的手套箱内，于schlenk管中加入(s)-2-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基-1-(3-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(31d,100mg,0.27mmol)，5ml无水甲苯和sn[n(tms)2]2125μl(0.32mmol)，无氧条件下110℃加热反应5h。反应液冷却至室温后直接滴加入硅胶(300-400目)柱内进行纯化。先用纯石油醚为洗脱剂将甲苯洗出，再用石油醚/etoac(2:1)进行洗脱，合并含有产物的接收液，旋蒸得到黄色糖浆体(31)73mg，产率83％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.73(s,1h,pyridine-h),8.63(d,j＝3.8hz,1h,pyridine-h),7.69(d,j＝8.0hz,1h,pyridine-h),7.33(dd,j＝7.6,4.9hz,1h,pyridine-h),6.54(s,2h,ph-h×2),5.91(s,1h,azetidine-h),5.43(s,1h,c＝ch2),5.22(s,1h,c＝ch2),3.76(s,3h,-och3),3.73(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ160.4,153.9,150.7,149.1,148.8,135.2,134.2,133.4,132.5,124.3,111.8,94.9,61.5,61.1,56.3.esi-ms(m/z):327.2(m+h+).。
实施例32(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(4-吡啶基)氮杂环丁烷-2-酮(32)的合成
32.12-[1-羟基-1-(4-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(32b)的合成
取4-吡啶甲醛(32a,530mg,5mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco,673mg,6mmol)溶于丙烯酸乙酯(1ml,9.4mmol)，滴加少许甲醇(20μl,0.5mmol)，室温下搅拌6小时。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(2:1)，得到白色针状晶体(32b)1g，产率98％。熔点：116-118℃..1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ8.51(dd,j＝4.5,1.5hz,2h,pyridine-h×2),7.36(d,j＝5.9hz,2h,pyridine-h×2),6.32(s,1h,c＝ch2),6.08(s,1h,c＝ch2),5.61(d,j＝4.8hz,1h,*ch),5.02(d,j＝4.9hz,1h,-oh),4.18-4.05(m,2h,-ch2-),1.19(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):208.1(m+h+).
32.22-[1-乙酰氧基-1-(4-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(32c)的合成
取2-[1-羟基-1-(4-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(32b,414mg,2mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入dmap(4mg,0.03mmol)和三乙胺(300mg,3mmol)，冰浴下缓慢滴加醋酸酐(300mg,3mmol)，tlc点板监测，待原料反应完全后，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。用硅胶(100-200目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(2:1)，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到棕色油状液体(32c)0.45g，产率89％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.56(dd,j＝4.7,1.3hz,2h,pyridine-h×2),7.28(d,j＝5.8hz,2h,pyridine-h×2),6.60(s,1h,*ch),6.43(s,1h,c＝ch2),5.87(s,1h,c＝ch2),4.15(q,j＝7.2hz,2h,-ch2-),2.12(s,3h,-coch3),1.21(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):250.1(m+h+).
32.3(s)-2-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-1-(4-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(32d)的合成
在n2保护下的5ml无氧dcm中加入pd2(dba)3(9mg,0.01mmol)和手性配体(r,r,r)-ph-skp(18mg,0.025mmol)，室温下搅拌，待反应液由酒红色变为淡橙色，螯合物制备完成。取2-[1-乙酰氧基-1-(4-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(32c,250mg,1mmol)溶于5mldcm中，鼓入n2进行无氧处理15min；取3,4,5-三甲氧基苯胺217mg(1.2mmol)溶于5mldcm中并加入1mlk2co3水溶液(1.0m)，混合溶液鼓入n2进行无氧处理15min。将两份无氧溶液同时加入到剧烈搅拌的螯合物体系中，室温下搅拌10h。反应后用dcm萃取(20ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥，旋蒸浓缩。选择石油醚/etoac/et3n(8:1:0.09)为展开剂，用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到棕色糖浆体(32d)216mg，产率58％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝4.8hz,2h,pyridine-h×2),7.32(d,j＝5.0hz,2h,pyridine-h×2),6.43(s,1h,c＝ch2),5.91(s,1h,c＝ch2),5.81(s,2h,ph-h×2),5.35(s,1h,*ch),4.35-4.22(m,1h,-nh-),4.16(q,j＝7.1hz,2h,-ch2-),3.74(s,6h,-och3×2),3.73(s,3h,-och3),1.23(t,j＝7.2hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ165.7,153.9,150.1,149.9,143.1,139.7,131.0,127.6,122.2,91.6,61.2,61.0,58.8,56.0,14.0.esi-ms(m/z):373.2(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc20h24n2o5+h+(m+h+),373.1758；found,373.1756.
32.4(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(4-吡啶基)氮杂环丁烷-2-酮(32)的合成研究
在充满ar气的手套箱内，于schlenk管中加入(s)-2-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-1-(4-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(32d)186mg(0.5mmol)，5ml无水甲苯和sn[n(tms)2]2232μl(0.6mmol)，无氧条件下110℃加热反应5h。反应液冷却至室温后直接滴加入硅胶(300-400目)柱内进行纯化。先用纯石油醚为洗脱剂将甲苯洗出，再用石油醚/etoac(2:1)进行洗脱，合并含有产物的接收液，旋转得到淡黄色粉末状固体(32)145mg，产率89％，熔点：155-156℃.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.64(d,j＝4.7hz,2h,pyridine-h),7.31(d,j＝4.6hz,2h,pyridine-h),6.52(s,2h,-c6h2(ome)3),5.87(d,j＝1.6hz,1h,azetidine-h),5.34(s,1h,c＝ch2),5.20(s,1h,c＝ch2),3.77(s,3h,-och3),3.73(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3):δ160.0,153.8,150.7,148.3,145.6,135.2,133.3,121.2,111.7,94.8,62.4,61.0,56.2.esi-ms(m/z):327.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc18h18n2o4+h+(m+h+),327.1339；found,327.1338.。
实施例33(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(6-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-2-酮(33)的合成
33.12-[(6-甲氧基-3-吡啶基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(33b)的合成
取5-甲氧基-4-吡啶甲醛(33a,680mg,5mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco,673mg,6mmol)溶于丙烯酸乙酯(1ml,9.4mmol)，滴加少许甲醇(20μl,0.5mmol)，室温下搅拌14天。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3:1)，得到无色油状液体(33b)1g，产率86％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(s,1h,pyridine-h),7.49(d,j＝8.6hz,1h,pyridine-h),6.62(d,j＝8.6hz,1h,pyridine-h),6.27(s,1h,c＝ch2),5.87(s,1h,c＝ch2),5.44(d,j＝3.1hz,1h,*ch),4.07(qd,j＝6.9,2.2hz,2h,-ch2-),3.99(br.s,1h,-oh),3.81(d,j＝2.3hz,3h,-och3),1.16(td,j＝7.1,2.2hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3):δ165.9,163.8,145.5,142.1,137.4,130.1,125.2,110.6,70.3,60.9,53.5,14.0.esi-ms(m/z):238.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc12h15no4+h+(m+h+),238.1074；found,238.1076.
33.22-[(6-甲氧基-3-吡啶基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(33c)的合成
取2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(33b)(474mg,2mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入dmap(4mg,0.03mmol)和三乙胺(300mg,3mmol)，冰浴下缓慢滴加醋酸酐(300mg,3mmol)，tlc点板监测，待原料反应完全后，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。用硅胶(100-200目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3:1)，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到无色油状液体(33c)0.56g，产率99％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.15(d,j＝1.4hz,1h,pyridine-h),7.53(dd,j＝8.6,2.1hz,1h,pyridine-h),6.67(d,j＝8.6hz,1h,pyridine-h),6.59(s,1h,*ch),6.38(s,1h,c＝ch2),5.87(s,1hc＝ch2),4.16-4.06(m,2h,-ch2-),3.87(s,3h,-och3),2.05(s,3h,-coch3),1.18(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3):δ169.3,164.7,164.2,146.9,139.4,138.2,126.5,125.2,110.8,71.0,61.1,53.5,21.0,14.1.esi-ms(m/z):280.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc14h17no5+h+(m+h+),280.1179；found,280.1181.
33.3(s)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(33d)的合成
在n2保护下的5ml无氧dcm中加入pd2(dba)3(6.4mg,0.007mmol)和手性配体(r,r,r)-ph-skp(12.6mg,0.0175mmol)，室温下搅拌，待反应液由酒红色变为淡橙色，螯合物制备完成。取2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(33c)195mg(0.7mmol)溶于5mldcm中，鼓入n2进行无氧处理15min；取3,4,5-三甲氧基苯胺146mg(0.8mmol)溶于5mldcm中并加入0.7mlk2co3水溶液(1.0m)，混合溶液鼓入n2进行无氧处理15min。将两份无氧溶液同时加入到剧烈搅拌的螯合物体系中，室温下搅拌10h。反应后用dcm萃取(20ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥，旋蒸浓缩。选择石油醚/etoac/et3n(8:1:0.09)为展开剂，用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到淡黄色粉末状固体(33d)231mg，产率82％，熔点：149-151℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(d,j＝2.0hz,1h,pyridine-h),7.55(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,pyridine-h),6.70(d,j＝8.6hz,1h,pyridine-h),6.39(s,1h,c＝ch2),5.95(s,1h,c＝ch2),5.81(s,2h,ph-h×2),5.33(d,j＝4.6hz,1h,*ch),4.20-4.12(m,2h,-ch2-),4.10(d,j＝5.5hz,1h,-nh-),3.90(s,3h,-och3),3.74(s,6h,-och3×2),3.73(s,3h,-och3),1.22(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ166.0,163.8,153.9,146.1,143.2,140.2,137.8,130.7,129.0,126.1,110.9,91.4,61.0,60.9,56.8,55.9,53.5,14.1.esi-ms(m/z):403.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc21h26n2o6+h+(m+h+),403.1864；found,403.1867.
33.4(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(6-甲氧基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-2-酮(33)的合成
在充满ar气的手套箱内，于schlenk管中加入(s)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]丙烯酸乙酯(33d)100mg(0.25mmol)，5ml无水甲苯和sn[n(tms)2]2115μl(0.3mmol)，无氧条件下110℃加热反应5h。反应液冷却至室温后直接滴加入硅胶(300-400目)柱内进行纯化。先用石油醚为洗脱剂将甲苯洗出，再用石油醚/etoac(2:1)进行洗脱，合并含有产物的接收液，旋转得到亮黄色糖浆体(33)66mg，产率74％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(d,j＝2.3hz,1h,pyridine-h),7.54(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,pyridine-h),6.75(d,j＝8.7hz,1h,pyridine-h),6.57(s,2h,ph-h×2),5.87(s,1h,azetidine-h),5.37(s,1h,c＝ch2),5.19(s,1h,c＝ch2),3.93(s,3h,-och3),3.75(s,3h,-och3),3.74(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ164.9,160.7,153.7,149.5,146.2,136.8,135.0,133.6,125.0,112.1,111.5,94.9,61.3,61.0,56.2,53.7.esi-ms(m/z):357.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h20n2o5+h+(m+h+),357.1445；found,357.1448.。
实施例34(r)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(2-呋喃基)氮杂环丁烷-2-酮(34)的合成
34.12-[(2-呋喃基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(34b)的合成
取糠醛(34a,500mg,5mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco,673mg,6mmol)溶于丙烯酸乙酯(1ml,9.4mmol)，滴加少许甲醇(20μl,0.5mmol)，室温下搅拌20天。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(8:1)，得到黄色油状液体(34b)0.94g，产率96％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39-7.36(m,1h,furan-h),6.39(s,1h,c＝ch2),6.34(dd,j＝3.2,1.8hz,1h,furan-h),6.26(d,j＝3.3hz,1h,furan-h),5.92(s,1h,c＝ch2),5.58(d,j＝6.4hz,1h,*ch),4.22(q,j＝7.1hz,2h,-ch2-),3.15(d,j＝6.8hz,1h,-oh),1.27(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):197.0(m+h+).
34.22-[(2-呋喃基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(34c)的合成
取2-[(2-呋喃基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(34b)(400mg,2mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入dmap(4mg,0.03mmol)和三乙胺(300mg,3mmol)，冰浴下缓慢滴加醋酸酐(300mg,3mmol)，tlc点板监测，待原料反应完全后，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。用硅胶(100-200目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(4:1)，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到淡黄色糖浆体(34c)0.4g，产率86％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42-7.38(m,1h,furan-h),6.76(s,1h,*ch),6.47(s,1h,c＝ch2),6.34(s,2h,furan-h×2),5.98(s,1h,c＝ch2),4.24-4.14(m,2h,-ch2-),2.12(s,3h,-coch3),1.24(d,j＝7.2hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):261.1(m+na+).
34.3(r)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)(2-呋喃基)甲基]丙烯酸乙酯(34d)的合成
在n2保护下的5ml无氧dcm中加入pd2(dba)37.3mg(0.008mmol)和手性配体(r,r,r)-ph-skp14.4mg(0.02mmol)，室温下搅拌，待反应液由酒红色变为淡橙色，螯合物制备完成。取2-[(2-呋喃基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(34c,190mg,0.8mmol)溶于5mldcm中，鼓入n2进行无氧处理15min；取3,4,5-三甲氧基苯胺(164mg,0.9mmol)溶于5mldcm中并加入1mlk2co3水溶液(1.0m)，混合溶液鼓入n2进行无氧处理15min。将两份无氧溶液同时加入到剧烈搅拌的螯合物体系中，室温下搅拌10h。反应后用dcm萃取(20ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥，旋蒸浓缩。选择石油醚/etoac/et3n(15:1:0.1)为展开剂，用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到棕色油状液体(34d)98mg，产率34％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(s,1h,furan-h),6.37(s,1h,c＝ch2),6.34-6.30(m,1h,furan-h),6.23(d,j＝3.1hz,1h,furan-h),5.94(s,1h,c＝ch2),5.87(s,2h,ph-h×2),5.54(s,1h,*ch),4.22(q,j＝7.2hz,2h,-ch2-),3.78(s,6h,-och3×2),3.75(s,3h,-och3),1.27(t,j＝7.2hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ166.1,153.9,153.3,143.1,142.3,139.0,130.7,126.5,110.5,107.4,91.5,61.0,55.9,53.3,14.2.esi-ms(m/z):362.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h23no6+h+(m+h+),362.1598；found,362.1599.
34.4(r)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(2-呋喃基)氮杂环丁烷-2-酮(34)的合成
在充满ar气的手套箱内，于schlenk管中加入(r)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)(2-呋喃基)甲基]丙烯酸乙酯(34d,80mg,0.22mmol)，5ml无水甲苯和sn[n(tms)2]2(102μl,0.26mmol)，无氧条件下110℃加热反应5h。反应液冷却至室温后直接滴加入硅胶(300-400目)柱内进行纯化。先用纯石油醚为洗脱剂将甲苯洗出，再用石油醚/etoac(2:1)进行洗脱，合并含有产物的接收液，旋蒸得到淡黄色蜡状固体(34)61mg，产率88％，熔点：96-99℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝1.0hz,1h,furan-h),6.71(s,2h,ph-h×2),6.50(d,j＝3.3hz,1h,furan-h),6.40(dd,j＝3.2,1.8hz,1h,furan-h),5.93(t,j＝1.7hz,1h,azetidine-h),5.49(s,1h,c＝ch2),5.34(s,1h,c＝ch2),3.80(s,6h,-och3×2),3.78(s,3h,-och3).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.5,153.6,149.8,146.7,143.5,134.8,133.8,111.6,110.9,110.0,94.5,61.0,57.0,56.1.esi-ms(m/z):316.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc17h17no5+h+(m+h+),316.1179；found,316.1182.。
实施例35(r)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(5-溴-2-呋喃基)氮杂环丁烷-2-酮(35)的合成
35.12-[(5-溴呋喃基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(35b)的合成
取丙烯酸乙酯(1ml,9.4mmol)，不断鼓入氮气进行除氧，15分钟后置于冰浴中，加入5-溴糠醛(35a,350mg,2mmol)和dabco(267mg,2.4mmol)，tlc点板监测(石油醚-乙酸乙酯＝5:1为展开剂，原料rf＝0.67,新点rf＝0.51)，10小时后原料完全消失。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，反应液不需处理直接滴加上柱。首先用石油醚进行洗脱，以除掉未反应的丙烯酸乙酯，再换用石油醚-乙酸乙酯(8:1)为洗脱剂进行洗脱。合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到黄色油状液体(35b)418mg，产率76％，esi-ms(m/z):275.0(m+h+).
35.22-[(5-溴呋喃基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(35c)的合成
取2-[(5-溴呋喃基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(35b)(400mg,1mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入dmap(4mg,0.03mmol)和三乙胺(150mg,1.5mmol)，冰浴下缓慢滴加醋酸酐(150mg,1.5mmol)，tlc点板监测，待原料反应完全后，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。用硅胶(100-200目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(8:1)，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到黄色油状液体(35c)0.3g，产率98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.66(s,1h,*ch),6.46(s,1h,c＝ch2),6.29(d,j＝3.3hz,1h,furan-h),6.24(d,j＝3.3hz,1h,furan-h),5.98(s,1h,c＝ch2),4.23-4.12(m,2h,-ch2-),2.10(s,3h,-coch3),1.23(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):339.0(m+na+).esi-hrms(m/z):calcdforc12h13bro5+nh4+(m+nh4+),334.0285；found,334.0286.
35.3(r)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)(5-溴-2-呋喃基)甲基]丙烯酸乙酯(35d)的合成
在n2保护下的5ml无氧dcm中加入pd2(dba)37.3mg(0.008mmol)和手性配体(r,r,r)-ph-skp14.4mg,(0.02mmol)，室温下搅拌，待反应液由酒红色变为淡橙色，螯合物制备完成。取2-[(5-溴呋喃基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(35c,253mg,0.8mmol)溶于5mldcm中，鼓入n2进行无氧处理15min；取3,4,5-三甲氧基苯胺(164mg,0.9mmol)溶于5mldcm中并加入1mlk2co3水溶液(1.0m)，混合溶液鼓入n2进行无氧处理15min。将两份无氧溶液同时加入到剧烈搅拌的螯合物体系中，室温下搅拌10h。反应后用dcm萃取(20ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥，旋蒸浓缩。选择石油醚/etoac/et3n(15:1:0.1)为展开剂，用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到棕色糖浆体(35d)144mg，产率41％，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.39(s,1h,c＝ch2),6.23(s,1h,furan-h),6.21(s,1h,furan-h),5.95(s,1h,c＝ch2),5.85(s,2h,ph-h×2),5.49(s,1h,*ch),4.29(br.s,1h,-nh-),4.22(q,j＝7.1hz,2h,-ch2-),3.78(s,6h,-och3×2),3.74(s,3h,-och3),1.28(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ166.0,155.3,154.0,142.8,138.4,131.0,127.2,121.5,112.3,110.3,91.6,61.2,61.2,56.1,53.4,14.3.esi-ms(m/z):440.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h22brno6+h+(m+h+),440.0703；found,440.0706.
35.4(r)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(5-溴-2-呋喃基)氮杂环丁烷-2-酮(35)的合成
在充满ar气的手套箱内，于schlenk管中加入(r)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)(5-溴-2-呋喃基)甲基]丙烯酸乙酯(35d)(100mg,0.23mmol)，5ml无水甲苯和sn[n(tms)2]2(102μl,0.26mmol)，无氧条件下110℃加热反应5h。反应液冷却至室温后直接滴加入硅胶(300-400目)柱内进行纯化。先用纯石油醚为洗脱剂将甲苯洗出，再用石油醚/etoac(2:1)进行洗脱，合并含有产物的接收液，旋蒸得到棕色糖浆体(35)76mg，产率84％，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.75(s,2h,ph-h×2),6.46(d,j＝3.3hz,1h,furan-h),6.33(d,j＝3.3hz,1h,furan-h),5.97(t,j＝1.6hz,1h,azetidine-h),5.47(s,1h,c＝ch2),5.41(s,1h,c＝ch2),3.85(s,6h,-och3×2),3.80(s,3h,-och3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ160.2,153.7,152.0,145.9,134.9,133.6,123.1,112.7,112.6,112.2,94.4,61.0,56.7,56.1.esi-ms(m/z):394.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc17h16brno5+h+(m+h+),394.0285；found,394.0284.。
实施例36(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-[3-(1-叔丁氧甲酰基吲哚)基]氮杂环丁烷-2-酮(36)的合成
36.12-[(1-叔丁氧甲酰基-3-吲哚基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(36c)的合成
取3-吲哚甲醛(435mg,3mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，依次加入dmap(4mg,0.03mmol),三乙胺(606mg,6mmol)和boc2o(1.3g,6mmol)，tlc点板监测(石油醚/etoac＝2:1为展开剂，原料rf＝0.24,新点rf＝0.79)，30分钟后原料反应完全。反应液直接旋蒸浓缩，以除掉大部分boc2o(b.p.57℃)。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，选择石油醚/etoac(10:1)为洗脱剂，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到白色晶体(36b)728mg，产率99％，esi-ms(m/z):246.1(m+h+).
取36b(610mg,2.5mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco,338mg,3mmol)溶于丙烯酸乙酯(0.5ml,4.7mmol)，滴加少许甲醇(10μl,0.25mmol)，室温下搅拌10天。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:1)，得到黄色油状液体(36c)0.53g，产率62％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝6.7hz,1h,indole-h),7.55(dd,j＝11.2,7.0hz,2h,indole-h×2),7.30-7.24(m,1h,indole-h),7.17(t,j＝7.5hz,1h,indole-h),6.33(s,1h,c＝ch2),5.92(d,j＝3.5hz,1h,*ch),5.80(s,1h,c＝ch2),4.18-4.11(m,2h,-ch2-),3.82(br.s,1h,-oh),1.63(s,9h,tbu-h),1.21(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3):δ166.4,149.7,141.4,135.8,128.7,125.8,124.5,123.8,122.6,121.4,120.1,115.3,83.7,66.5,60.9,28.1,14.1.esi-ms(m/z):346.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc19h23no5+nh4+(m+nh4+),363.1914；found,363.1915.
36.22-[(1-叔丁氧甲酰基-3-吲哚基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(36d)的合成
取2-[(1-叔丁氧甲酰基-3-吲哚基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(36c)(350mg,1mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入dmap(4mg,0.03mmol)和三乙胺(150mg,1.5mmol)，冰浴下缓慢滴加醋酸酐(150mg,1.5mmol)，tlc点板监测，待原料反应完全后，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。用硅胶(100-200目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(8:1)，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到黄色糖浆体(36d)0.38g，产率95％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.13(d,j＝7.8hz,1h,indole-h),7.63(d,j＝7.8hz,1h,indole-h),7.58(s,1h,indole-h),7.32(t,j＝7.7hz,1h,indole-h),7.24(t,j＝7.6hz,1h,indole-h),7.01(s,1h,*ch),6.45(s,1h,c＝ch2),5.95(s,1h,c＝ch2),4.19(q,j＝7.1hz,2h,-ch2-),2.11(s,3h,-coch3),1.66(s,9h,tbu-h),1.24(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):388.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc21h25no6+na+(m+na+),410.1574；found,410.1573.
36.3(s)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)(1-叔丁氧甲酰基-3-吲哚基)甲基]丙烯酸乙酯(36e)的合成
在n2保护下的5ml无氧dcm中加入pd2(dba)37.3mg(0.008mmol)和手性配体(r,r,r)-ph-skp14.4mg,(0.02mmol)，室温下搅拌，待反应液由酒红色变为淡橙色，螯合物制备完成。取2-[(1-叔丁氧甲酰基-3-吲哚基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(36d)309mg(0.8mmol)溶于5mldcm中，鼓入n2进行无氧处理15min；取3,4,5-三甲氧基苯胺164mg(0.9mmol)溶于5mldcm中并加入1mlk2co3水溶液(1.0m)，混合溶液鼓入n2进行无氧处理15min。将两份无氧溶液同时加入到剧烈搅拌的螯合物体系中，室温下搅拌10h。反应后用dcm萃取(20ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥，旋蒸浓缩。选择石油醚/etoac/et3n(8:1:0.1)为展开剂，用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到黄色糖浆体(36e)355mg，产率87％，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.11(d,j＝7.6hz,1h,indole-h),7.61(d,j＝7.7hz,1h,indole-h),7.46(s,1h,indole-h),7.31(t,j＝7.4hz,1h,indole-h),7.22(t,j＝7.5hz,1h,indole-h),6.42(s,1h,c＝ch2),6.05(s,1h,c＝ch2),5.88(s,2h,ph-h×2),5.70(d,j＝2.8hz,1h,*ch),4.20(q,j＝7.1hz,2h,-ch2-),3.76(s,6h,-och3×2),3.75(s,3h,-och3),1.65(s,9h,tbu-h),1.24(t,j＝7.2hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3):δ166.4,153.9,149.6,143.6,139.9,135.9,130.5,128.9,125.8,124.8,124.1,122.7,120.7,119.6,115.4,91.1,83.9,61.0,60.9,55.9,51.5,28.2,14.1.esi-ms(m/z):511.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc28h34n2o7+h+(m+h+),511.2439；found,511.2440.
36.4(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(1-叔丁氧甲酰基-3-吲哚基)氮杂环丁烷-2-酮(36)的合成
在充满ar气的手套箱内，于schlenk管中加入(s)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)(1-叔丁氧甲酰基-3-吲哚基)甲基]丙烯酸乙酯(36e,300mg,0.59mmol)，5ml无水甲苯和sn[n(tms)2]2(273μl,0.7mmol)，无氧条件下110℃加热反应5h。反应液冷却至室温后直接滴加入硅胶(300-400目)柱内进行纯化。先用纯石油醚为洗脱剂将甲苯洗出，再用石油醚/etoac(2:1)进行洗脱，合并含有产物的接收液，旋蒸得到黄色糖浆体(36)249mg，产率91％，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝7.7hz,1h,indole-h),7.75(s,1h,indole-h),7.61(d,j＝7.8hz,1h,indole-h),7.32(t,j＝7.7hz,1h,indole-h),7.22(t,j＝7.5hz,1h,indole-h),6.69(s,2h,ph-h×2),5.89(s,1h,azetidine-h),5.68(s,1h,c＝ch2),5.27(s,1h,c＝ch2),3.72(s,3h,-och3),3.69(s,6h,-och3×2),1.65(s,9h,tbu-h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ160.7,153.6,149.3,148.4,135.8,134.9,133.9,128.2,125.5,125.1,123.2,119.4,116.2,115.7,111.2,94.9,84.5,60.9,57.2,56.1,28.2.esi-ms(m/z):465.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc26h28n2o6+h+(m+h+),465.2020；found,465.2021.。
实施例37(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(5-吲哚基)氮杂环丁烷-2-酮(37)的合成
37.12-[(1-对甲苯磺酰基-5-吲哚基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(37c)的合成
于50ml茄型瓶中，称取吲哚-5-甲醛(37a,900mg,6.2mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，依次加入对甲苯磺酰氯(1.4g,7.4mmol)，氢氧化钠(372mg,9.3mmol)和三乙基苄基氯化铵(teba,141mg,0.6mmol)。体系在室温下搅拌反应3小时后，用水和二氯甲烷(50ml×5)进行萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，经硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯，10:1)，得到1-对甲苯磺酰基吲哚-5-甲醛(37b)1.6g，产率86％，esi-ms(m/z):300.0(m+h+).
取1-对甲苯磺酰基吲哚-5-甲醛(37b,1.5g,5mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco,673mg,6mmol)溶于丙烯酸乙酯(1ml,9.4mmol)，滴加少许甲醇(20μl,0.5mmol)，室温下搅拌35天。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(8:1)，得到无色油状液体(37c)1.7g，产率85％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝8.5hz,1h,indole-h),7.75(d,j＝8.1hz,2h,ph-h×2),7.54(s,2h,indole-h×2),7.31(d,j＝8.6hz,1h,indole-h),7.21(d,j＝7.9hz,2h,ph-h×2),6.62(s,1h,indole-h),6.33(s,1h,c＝ch2),5.81(s,1h,c＝ch2),5.62(s,1h,*ch),4.14(q,j＝7.0hz,2h,-ch2-),3.09(br.s,1h,-oh),2.33(s,3h,-ch3),1.21(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).esi-ms(m/z):400.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc21h21no5s+nh4+(m+nh4+),417.1479；found,417.1477.
37.22-[(1-对甲苯磺酰基-5-吲哚基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(37d)的合成
取2-[(1-对甲苯磺酰基-5-吲哚基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(37c)(800mg,2mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入dmap(4mg,0.03mmol)和三乙胺(300mg,3mmol)，冰浴下缓慢滴加醋酸酐(300mg,3mmol)，tlc点板监测，待原料反应完全后，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。用硅胶(100-200目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:1)，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到黄色油状液体(37d)0.78g，产率89％。esi-ms(m/z):442.0(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc23h23no6s+nh4+(m+nh4+),459.1584；found,459.1583.
37.3(s)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)(1-对甲苯磺酰基-5-吲哚基)甲基]丙烯酸乙酯(37e)的合成
在n2保护下的5ml无氧dcm中加入pd2(dba)3(7.3mg,0.008mmol)和手性配体(r,r,r)-ph-skp(14.4mg,0.02mmol)，室温下搅拌，待反应液由酒红色变为淡橙色，螯合物制备完成。取2-[(1-对甲苯磺酰基-5-吲哚基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(37d,352mg,0.8mmol)溶于5mldcm中，鼓入n2进行无氧处理15min；取3,4,5-三甲氧基苯胺(164mg,0.9mmol)溶于5mldcm中并加入1mlk2co3水溶液(1.0m)，混合溶液鼓入n2进行无氧处理15min。将两份无氧溶液同时加入到剧烈搅拌的螯合物体系中，室温下搅拌10h。反应后用dcm萃取(20ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥，旋蒸浓缩。选择石油醚/etoac/et3n(8:1:0.1)为展开剂，用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到黄色糖浆体(37e)289mg，产率64％，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.91(d,j＝8.6hz,1h,indole-h),7.71(d,j＝8.2hz,2h,ph-h×2),7.52(s,2h,indole-h×2),7.31(d,j＝8.6hz,1h,indole-h),7.17(d,j＝8.1hz,2h,ph-h×2),6.57(d,j＝3.2hz,1h,indole-h),6.37(s,1h,c＝ch2),5.95(s,1h,c＝ch2),5.79(s,2h,ph-h×2),5.43(s,1h,*ch),4.16(s,1h,-nh-),4.13-4.04(m,2h,-ch2-),3.71(s,3h,-och3),3.70(s,6h,-och3×2),2.29(s,3h,-ch3),1.14(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3):δ166.2,153.8,145.0,143.6,140.8,135.9,135.2,134.2,131.0,130.4,129.9,126.8,125.8,124.3,120.2,113.7,109.0,91.2,61.0,60.8,59.2,55.8,21.5,14.0.esi-ms(m/z):565.1(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc30h32n2o7s+h+(m+h+),565.2003；found,565.1999.
37.4(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(1-对甲苯磺酰基-5-吲哚基)氮杂环丁烷-2-酮(37f)的合成
在充满ar气的手套箱内，于schlenk管中加入(s)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)(1-对甲苯磺酰基-5-吲哚基)甲基]丙烯酸乙酯(37e)(200mg,0.35mmol)，5ml无水甲苯和sn[n(tms)2]2(160μl,0.42mmol)，无氧条件下110℃加热反应5h。反应液冷却至室温后直接滴加入硅胶(300-400目)柱内进行纯化。先用纯石油醚为洗脱剂将甲苯洗出，再用石油醚/etoac(2:1)进行洗脱，合并含有产物的接收液，旋蒸得到黄色糖浆体(36)41mg，产率23％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝8.4hz,1h,indole-h),7.77(d,j＝8.0hz,2h,ph-h×2),7.61-7.56(m,2h,indole-h×2),7.35(d,j＝8.5hz,1h,indole-h),7.23(d,j＝7.9hz,2h,ph-h×2),6.63(d,j＝3.3hz,1h,indole-h),6.56(s,2h,ph-h×2),5.83(s,1h,azetidine-h),5.44(s,1h,c＝ch2),5.13(s,1h,c＝ch2),3.75(s,3h,-och3),3.65(s,6h,-och3×2),2.35(s,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ161.0,153.6,150.0,145.3,135.3,135.1,134.9,133.9,131.7,131.4,130.1,127.5,127.0,123.4,119.9,114.2,111.0,108.8,95.1,64.1,61.0,56.1,21.7.esi-ms(m/z):519.0(m+h+),541.0(m+na+).
37.5(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(5-吲哚基)氮杂环丁烷-2-酮(37)的合成
取(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(1-对甲苯磺酰基-5-吲哚基)氮杂环丁烷-2-酮(37f)(30mg,0.058mmol)溶于四氢呋喃(1ml)，加入tbaf(20mg,0.1mmol)回流反应2小时。用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到灰白色固体(37)14mg，产率66％。熔点：239-241℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h,-nh-),7.72(s,1h,indole-h),7.41(d,j＝8.4hz,1h,indole-h),7.26(s,1h,indole-h),7.21(d,j＝8.4hz,1h,indole-h),6.66(s,2h,ph-h×2),6.55(s,1h,indole-h),5.85(s,1h,azetidine-h),5.49(s,1h,c＝ch2),5.16(s,1h,c＝ch2),3.74(s,3h,-och3),3.70(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ161.5,153.6,150.7,136.2,134.7,134.2,128.3,128.0,125.3,120.7,119.9,112.0,110.7,102.9,95.1,65.1,61.1,56.2.esi-ms(m/z):365.0(m+h+),387.0(m+na+).esi-hrms(m/z):calcdforc21h20n2o4+h+(m+h+),365.1496；found,365.1497.。
实施例38(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(6-喹啉基)氮杂环丁烷-2-酮(38)的合成
38.12-[(6-喹啉基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(38b)的合成
取喹啉-6-甲醛(38a,0.78g,5mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco,673mg,6mmol)溶于丙烯酸乙酯(1ml,9.4mmol)，滴加少许甲醇(20μl,0.5mmol)，室温下搅拌10天。用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1:1)，得到白色固体(38b)1.2g，产率94％。熔点：93-95℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.64(s,1h,quinoline-h),8.02(d,j＝8.0hz,1h,quinoline-h),7.94(d,j＝8.6hz,1h,quinoline-h),7.80(s,1h,quinoline-h),7.68(d,j＝8.6hz,1h,quinoline-h),7.26(d,j＝3.3hz,1h,quinoline-h),6.40(s,1h,c＝ch2),6.10(s,1h,c＝ch2),5.95(br.s,1h,-oh),5.83(s,1h,*ch),4.16-4.01(m,2h,-ch2-),1.16(t,j＝6.6hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ165.9,149.7,147.1,142.7,140.6,136.3,128.7,128.6,127.8,125.5,125.2,120.9,71.7,60.6,13.8.esi-ms(m/z):280.1(m+na+).esi-hrms(m/z):calcdforc15h15no3+h+(m+h+),258.1125；found,258.1127.
38.22-[(6-喹啉基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(38c)的合成
取2-[(6-喹啉基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(38b,514mg,2mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入dmap(4mg,0.03mmol)和三乙胺(300mg,3mmol)，冰浴下缓慢滴加醋酸酐(300mg,3mmol)，tlc点板监测，待原料反应完全后，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。用硅胶(100-200目)柱层析法进行纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1:1)，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到橙色油状液体(38c)0.52g，产率86％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.82(s,1h,quinoline-h),8.13-7.97(m,2h,quinoline-h),7.80(s,1h,quinoline-h),7.71-7.58(m,1h,quinoline-h),7.32(d,j＝3.5hz,1h,quinoline-h),6.80(s,1h,*ch),6.40(d,j＝3.6hz,1h,c＝ch2),5.88(s,1h,c＝ch2),4.13-3.98(m,2h,-ch2-),2.10-1.98(m,3h,-coch3),1.18-1.03(m,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ169.3,164.7,150.6,147.7,139.5,136.4,136.2,129.5,128.7,127.8,127.0,125.9,121.4,72.8,61.0,21.0,13.9.
38.3(s)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)(6-喹啉基)甲基]丙烯酸乙酯(38d)的合成
在n2保护下的5ml无氧dcm中加入pd2(dba)37.3mg(0.008mmol)和手性配体(r,r,r)-ph-skp14.4mg,(0.02mmol)，室温下搅拌，待反应液由酒红色变为淡橙色，螯合物制备完成。取2-[(6-喹啉基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(38c)240mg(0.8mmol)溶于5mldcm中，鼓入n2进行无氧处理15min；取3,4,5-三甲氧基苯胺164mg(0.9mmol)溶于5mldcm中并加入1mlk2co3水溶液(1.0m)，混合溶液鼓入n2进行无氧处理15min。将两份无氧溶液同时加入到剧烈搅拌的螯合物体系中，室温下搅拌10h。反应后用dcm萃取(20ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥，旋蒸浓缩。选择石油醚/etoac/et3n(8:1:0.1)为展开剂，用硅胶(300-400目)柱层析法进行纯化，合并含有产物的接收液，旋转蒸发得到淡橙色糖浆体(38d)0.26g，产率76％，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.89(s,1h,quinoline-h),8.10(dd,j＝14.9,8.5hz,2h,quinoline-h×2),7.83(s,1h,quinoline-h),7.75(d,j＝8.7hz,1h,quinoline-h),7.44-7.35(m,1h,quinoline-h),6.48(s,1h,c＝ch2),6.03(s,1h,c＝ch2),5.89(s,2h,ph-h×2),5.60(s,1h,*ch),4.22-4.11(m,2h,-ch2-),3.76(s,9h,-och3×3),1.22(t,j＝7.1hz,3h,-ch3).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ166.1,153.9,150.5,147.8,143.5,140.5,139.0,136.2,130.6,130.0,129.2,128.2,126.7,125.9,121.4,91.4,61.0,61.0,59.2,55.9,14.1.esi-ms(m/z):423.2(m+h+).
38.4(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-亚甲基-4-(6-喹啉基)氮杂环丁烷-2-酮(38)的合成
在充满ar气的手套箱内，于schlenk管中加入(s)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)(6-喹啉基)甲基]丙烯酸乙酯(38d,200mg,0.47mmol)，5ml无水甲苯和sn[n(tms)2]2(220μl,0.57mmol)，无氧条件下110℃加热反应5h。反应液冷却至室温后直接滴加入硅胶(300-400目)柱内进行纯化。先用纯石油醚为洗脱剂将甲苯洗出，再用石油醚/etoac(2:1)进行洗脱，合并含有产物的接收液，旋蒸得到黄色糖浆体(38)120mg，产率68％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(s,1h,quinoline-h),8.14(s,2h,quinoline-h×2),7.87(s,1h,quinoline-h),7.72(s,1h,quinoline-h),7.43(s,1h,quinoline-h),6.59(s,2h,ph-h×2),5.87(s,1h,azetidine-h),5.56(s,1h,c＝ch2),5.18(s,1h,c＝ch2),3.73(s,3h,-och3),3.67(s,6h,-och3×2).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ160.7,153.7,151.1,149.5,148.3,136.2,135.2,135.0,133.7,130.8,128.4,127.5,126.1,121.9,111.5,95.0,63.7,61.0,56.2.esi-ms(m/z):377.2(m+h+).esi-hrms(m/z):calcdforc22h20n2o4+h+(m+h+),377.1496；found,377.1497.。
实施例39(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-氟磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-3-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮(39)的合成
(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮(39a,20mg,0.054mmol,合成方法参照文献zhoup.；liuy.；zhoul.；zhuk.；fengk.；zhangh.；liangy.；jiangh.；luoc.；lium.；wangy.j.med.chem.2016,59,10329-10334)溶于1.5ml无水二氯甲烷中,0℃搅拌条件下,依次加入三乙胺(11mg,0.108mmol)和过量氟磺酰氟,后升至室温反应1h.停止反应,用1ml水淬灭,加入10ml二氯甲烷,分别以水(2×10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤,无水硫酸钠干燥.过滤,减压蒸除溶剂,拌硅胶柱层析分离纯化,收集对应的洗脱液,蒸干溶剂得淡黄色油状液体(39)21mg，收率86％；[α]d20＝+30.0(c0.34,chcl3)；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:7.39(brs,2h),7.13～7.00(m,1h),6.53(s,2h),5.87(s,1h),5.33(s,1h),5.19(s,1h),3.91(s,3h),3.76(s,3h),3.73(s,6h)；13cnmr(cdcl3,150mhz)δ:159.9,153.1,151.0,148.6,138.3,134.4,132.7,129.0,127.2,120.8,113.6,110.8,94.2,62.0,60.3,55.8,55.4；ms(esi)m/z(％):454.1(m+h)+；hrms(esi)calcdforc20h21fno8s[m+h]+454.0966,found454.0968.。
实施例40(3r,4r)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-氟磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(40)的合成
(3r,4r)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(40a)(20mg,0.054mmol,合成方法参照文献zhoup.；liuy.；zhoul.；zhuk.；fengk.；zhangh.；liangy.；jiangh.；luoc.；lium.；wangy.j.med.chem.2016,59,10329-10334)溶于1.5ml无水二氯甲烷中,0℃搅拌条件下,依次加入三乙胺(11mg,0.108mmol)和过量氟磺酰氟,后升至室温反应1h.停止反应,用1ml水淬灭,加入10ml二氯甲烷,分别以水(2×10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤,无水硫酸钠干燥.过滤,减压蒸除溶剂,拌硅胶柱层析分离纯化,收集对应的洗脱液,蒸干溶剂得无色油状液体(40)22mg，收率91％；[α]d20＝+67.2(c0.5,chcl3)；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.26–7.06(m,2h),6.94(d,j＝8.3hz,1h),6.58(s,2h),5.09(d,j＝5.6hz,1h),3.88(s,3h),3.76(s,3h),3.70(s,6h),3.67-3.57(m,1h),0.94(d,j＝7.7hz,3h).；13cnmr(cdcl3,150mhz)δ:160.8,155.9,149.7,146.9,145.7,134.7,133.4128.6,112.7,110.4,110.3,94.3,63.4,60.6,55.5,55.4,17.3.ms(esi)m/z(％):456.1(m+h)+；hrms(esi)calcdforc20h23fno8s[m+h]+456.1128,found456.1126.。
实施例41(3s,4r)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-氟磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(41)的合成
在100ml茄形瓶中加入(s)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮(39a)(20mg,0.054mmol),(s)-[ir(phox)(cod)]+[barf]-2mg,二氯甲烷1ml，常压氢气下,室温反应12小时,蒸干溶剂,再溶于1.5ml无水二氯甲烷中,0℃搅拌条件下,依次加入三乙胺(11mg,0.108mmol)和过量氟磺酰氟,后升至室温反应1h.停止反应,用1ml水淬灭,加入10ml二氯甲烷,分别以水(2×10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤,无水硫酸钠干燥.过滤,减压蒸除溶剂,拌硅胶柱层析分离纯化,收集对应的洗脱液,蒸干溶剂得无色油状液体(41)19mg，收率79％；[α]d20＝+10.5(c0.5,chcl3)；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.15(d,j＝1.8hz,1h),7.03(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),6.93(d,j＝8.1hz,1h),6.55(s,2h),4.48(d,j＝2.1hz,1h),3.88(s,3h),3.79(s,3h),3.70(s,6h),3.12-3.04(m,1h),1.47(d,j＝7.2hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ168.7,152.7,146.5,145.4,133.8,133.7,130.5,117.0,111.5,110.5,94.6,62.4,60.3,55.5,54.4,12.8.ms(esi)m/z(％):456.1(m+h)+；hrms(esi)calcdforc20h23fno8s[m+h]+456.1128,found456.1125.。
实施例421-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉-2,4-二酮(23)对映体的拆分
为探究化合物23的对映异构体是否存在着抗肿瘤活性的差别，我们利用pc-3型反向手性色谱柱进行了手性拆分，所用仪器为themofisherultimate3000型高效液相色谱，色谱柱为pc-3型反向手性柱，流动相为乙腈:水(1:1)，流速为0.7ml/min，20℃下254nm波长检测。得到一对对映异构体，ee值分别为96％和98％，经测试比旋光度分别为-41.8和+41.7。
为确定对映体的绝对构型，分别测试了一对对映体的电子圆二色谱(ecd)，并采用量子化学计算软件高斯(gaussian09)对r-构型ecd谱进行模拟计算。结果表明，在210nm以上特征区域，(-)-23的实测结果与r-构型模拟计算结果吻合程度较好，因此得出(-)-23为r-构型。
实施例42目标化合物体外抑制人肿瘤细胞增殖活性检测实验
肿瘤细胞接种于96孔板中于37℃，5％co2的环境下培养24小时，然后加入6个不同浓度的样品，并以阳性样品紫杉醇、ca-4为阳性对照。继续培养48小时后，加入mtt，4小时后弃去上清液，加入dmso溶解紫色结晶，在酶标仪上540nm处测得od值，并计算抑制率。化合物半数抑制浓度ic50数值，根据6个浓度的抑制率计算所得。
表1.二芳基乙内酰脲类化合物和β-内酰胺类化合物抑制肿瘤细胞增殖活性(ic50,μm)
说明：抗肿瘤活性由mtt法测定，数据均是三次测量的平均值。a2780和skov-3是人卵巢癌细胞株；mda-mb-231是人乳腺癌细胞株；hct-116是人结肠癌细胞株；hela是人宫颈癌细胞株；a549是人非小细胞肺癌细胞株。
实施例43抑制微管蛋白聚集实验：体外微管蛋白自组装实验
采用浊度法检测受试化合物23对体外微管聚集的抑制作用，检测试剂盒购自美国cytoskeleton,inc.。具体步骤如下，微管聚集体系内含0.1mpipes，ph＝6.6，10mmmgcl2，1mmgtp，1mmegta，3.4m甘油。反应液先在冰上预孵育，加入不同浓度的受试化合物，并设置dmso(4％，v/v)组作为阴性对照组，colchicine处理组作为阳性对照。加入10mm微管蛋白后，立刻置于37℃进行聚集反应，保持37℃，并用分光光度计(synergyh4hybrid)在340nm下每隔1min测定吸光度，共测30min，根据吸光度绘制曲线图。结果显示化合物23能明显抑制微管聚集，ic50分别为16.2μm。
表2.化合物23的微管聚集抑制活性(ic50，μm)
实施例44抑制血管生成实验
将细胞外基质胶matrigel(bdbiosciences，美国)用pbs按1:1稀释混匀后，加入24孔板。置于37℃、5％co2培养箱中孵育1小时，待凝胶形成后，将huvec细胞按浓度3×104个/孔接种到凝胶上，加入含10％pbs的dmem培养基，并加入测试样品，同时设置ca-4为阳性对照，dmso为阴性对照，于37℃、5％co2培养箱中培养12h，用倒置相差显微镜下观察毛细血管形成情况，并拍摄相关照片。结果显示化合物23能明显抑制huvec细胞生成毛细血管样结构。
实施例45菌落抑制实验
6孔板中，每孔种1000个细胞，待细胞贴壁后，加入不同浓度的受试样品处理细胞48h，并设阳性对照组(ca-4)、阴性对照组(空白溶剂)，更换新鲜培养基继续培养7-10天后，弃去培养基，细胞用甲醇固定，并用giemsa或结晶紫染料染色，显微镜下计数大于50个细胞形成的集落数。结果显示化合物23能明显抑制肿瘤细胞菌落的形成。
实施例46体外细胞周期实验
6孔板中，按2×105个/孔的数量接种细胞，待细胞贴壁后，用不同浓度的受试样品处理细胞24h，同时设阳性对照组(ca-4)、阴性对照组(空白溶剂)。收集细胞，用pbs冲洗两次，再用75％乙醇-20℃固定过夜后，用pi染色后采用流式细胞仪进行测试。结果显示化合物23能明显将细胞阻滞于g2/m期。
实施例47体外细胞周期相关蛋白检测实验
a.westernblot实验：选择不同浓度化合物处理肿瘤细胞后(同时设计dmso为阴性对照)，收集并用裂解液裂解细胞。蛋白样品经加热变性后，电泳分离，转膜，封闭，依次经一抗反应、二抗反应后，曝光显色。
b.荧光定量pcr实验：用不同浓度受试样品处理细胞后，使用定量pcr试剂盒(takara)以及荧光定量pcr仪，检测细胞内相关蛋白mrna水平。
结果显示化合物23能明显促进细胞周期蛋白b1、磷酸化组蛋白h3表达。
实施例48体外细胞凋亡实验
6孔板中，按2×105个/孔的数量接种细胞，待细胞贴壁后，用不同浓度的受试样品处理细胞24h，同时设阳性对照组(ca-4)、阴性对照组(空白溶剂)。收集细胞，用pbs冲洗两次，再用75％乙醇-20℃固定过夜后，用pi和annexinv双染色，细胞染色后采用流式细胞仪进行测试。结果显示化合物23能明显促进细胞凋亡。
实施例49体外凋亡相关蛋白检测实验
a.westernblot实验：选择不同浓度化合物处理肿瘤细胞后(同时设计dmso为阴性对照)，收集并用裂解液裂解细胞。蛋白样品经加热变性后，电泳分离，转膜，封闭，依次经一抗反应、二抗反应后，曝光显色。
b.荧光定量pcr实验：用不同浓度受试样品处理细胞后，使用定量pcr试剂盒(takara)以及荧光定量pcr仪，检测细胞内相关蛋白mrna水平。
结果显示化合物23能明显促进抑癌基因p53、剪切的dna修复酶的表达。
实施例50动物水平和组织水平的肿瘤治疗作用和机理研究
培养卵巢癌细胞系a2780，当细胞处于生长旺盛期进行接种，按每只2×106个细胞腹腔注射接种于6周龄balb/c裸鼠，建立裸鼠肿瘤转移模型，spf条件下生长。待裸鼠皮下移植瘤长至体积约100mm3，将已经建成的荷瘤小鼠随机分成2组，每组10只，经腹腔注射，分别给予20mg/kg的23和空白对照，记录瘤生长大小。肿瘤体积按以下公式计算：肿瘤体积(mm3)＝a×b2×0.52(这里a代表最长的直径，b代表最短的直径，0.52是经验系数)。当空白对照组肿瘤体积平均体积达到2000mm3后，处死裸鼠，剥离瘤组织，称取瘤质量，计算抑瘤率：
抑瘤率＝(1-实验组平均瘤质量/对照组平均瘤质量)×100％
裸鼠内脏组织用h&e染色进行进一步观察。
结果显示化合物23在体内能明显抑制肿瘤生长，并且对小鼠体重无明显影响。