本发明涉及一种依非韦伦中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
依非韦伦(efavirenz)是一种抗hiv病毒药物，由默克公司研制开发，其通过针对hiv逆转录酶的活性是已知治疗人体免疫缺陷病毒(hiv)中有效的治疗方法。其中文名为(4s)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2h-3,1-苯并恶嗪-2-酮，其化学结构如下式所示。
依非韦伦是由中间体(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇与三光气经过环化反应而得到的。依非韦伦中间体的结构如下所示：
鉴于依非韦伦的医学价值和社会意义，其中间体的合成就显得非常重要，它的合成方法也很多，文献(eur.j.org.chem.,2011,5959.)报道了一种合成方法，如下所示：
该法合成依非韦伦关键中间体有以下几个缺点：(1)所用试剂如me3sicf3、me4nf、n-bu4nf等价格昂贵，不利于工业生产；(2)选用的有机配体结构复杂，成本高昂，且反应的效果不好；(3)整个反应流程长，耗时长，反应条件严苛，操作繁琐，不利于工业化推广；
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是：为了克服上述中存在的问题，提供了一种操作流程短，绿色环保的，低成本的依非韦伦中间体的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：一种依非韦伦中间体的制备方法，其特征在于，通过如下步骤实现：
a.在碱存在下，有机溶剂中，在0～25℃的条件下，锌盐或铜盐和有机配体(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇反应2～5小时，然后加入环丙乙炔格式试剂和2-甲基四氢呋喃的混合液，10～25℃下搅拌1小时后加入1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，将其在-20～0℃下搅拌15～30小时，反应完成后，加入质子源淬灭反应，通过萃取分离有机相和水相，有机相直接浓缩干燥得到油相产品(s)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇；
所述碱：锌盐或铜盐：(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇：环丙乙炔格式试剂：1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的摩尔比为(3-4)：(1.2-1.5)：(1.3-1.7)：(1.2-1.5)：1；
b.将步骤a所得(s)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇加入到四氢呋喃和甲醇的混合溶液中，然后加入乙酸和铁粉，将混合物在室温下搅拌4～6小时后，将所得的混合物通过硅藻土过滤，洗涤后减压蒸发滤液，然后将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠盐水洗涤，干燥并减压浓缩，粗品重结晶后得到目标产品(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇；
所述(s)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇：铁粉：乙酸的摩尔比为1：(16-17)：(14-15)。
按上述方案：所述碱为二乙基胺、三异丙基胺、吡啶或三乙胺。
按上述方案：所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、正己烷、正庚烷、环己烷、苯、甲苯或其混合物。
按上述方案：所述加入1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮后反应温度为-10～-5℃，反应时间为20～25小时。
按上述方案：所述的锌盐或铜盐选自znf2、zncl2、znbr2、zn(otf)2、zn(phso3)2、cucl2、cubr2、cucl、cubr或cu(otf)2。
按上述方案：所述环丙乙炔格式试剂为环丙乙炔锂、环丙乙炔溴化镁、环丙乙炔氯化镁或环丙乙炔碘化镁。
按上述方案：淬灭所用的质子源选自水、稀盐酸、稀硫酸、醋酸、甲酸、饱和氯化铵水溶液或者柠檬酸水溶液。
按上述方案：步骤b)所述的重结晶采用的有机溶剂是选自石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷或环庚烷。
本发明的依非韦伦关键中间体(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇可以用例如以下路线合成；
本发明的有益效果在于：提供了新的用于依非韦伦关键中间体(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇不对称加成反应的方法，而且使用1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮来参与反应，为依非韦伦的合成提供了新思路，其缩短了工艺流程。其中适当计量的锌试剂和配体作用形成配位化合物对立体选择性施加空间位阻效应，为催化体系为对映选择性提供保障，得到的产品的ee值大于99％，两步反应的总收率大于70％。该合成工艺条件温和，操作比较简单，绿色环保；和传统的溶剂相比，2-甲基四氢呋喃不易吸水，易于保存，简化了纯化过程，更有利于回收套用；也没有使用昂贵和危险的试剂；使用的配体廉价易得且工业上几乎可以全部回收，循环利用，经济高效。整个工艺流程短，成本低，适用于工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明。
实施例1
在12℃下，在装有62.7g三乙胺和90ml2-甲基四氢呋喃的混合液的四口烧瓶中，加入52.36g有机配体(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的甲苯溶液和74.2g三氟甲磺酸锌，在该温度下搅拌反应2小时，反应完成后，升温至在18℃。然后向上述溶液中加入25.47g环丙乙炔氯化镁和80ml2-甲基四氢呋喃的混合液，在该温度下搅拌1小时，然后降温至-10℃，加入43.11g1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，将混合物在-10℃下搅拌20小时。反应完成后，加入400ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，通过甲苯萃取分离有机相和水相。有机相直接浓缩干燥得到83ml(s)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇的油相，将其加入1500ml体积比为2/1的四氢呋喃和甲醇的溶液中，然后加入120g乙酸和124.8g铁粉，将混合物在氮气保护下，室温下搅拌反应4小时后，将所得的混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯进行洗涤。减压蒸发滤液，然后将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠盐水洗涤。并用mgso4干燥并减压浓缩，经纯化后得到白色粉末35.46g，收率为72％，ee值为99.1％。
实施例2
在12℃下，在装有41.8g三乙胺和80ml2-甲基四氢呋喃的混合液的四口烧瓶中，加入35.04g有机配体(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的甲苯溶液和49.48g三氟甲磺酸锌，在该温度下搅拌反应2小时，反应完成后，升温至在18℃。然后向上述溶液中加入19.18g环丙乙炔溴化镁和70ml2-甲基四氢呋喃的混合液，在该温度下搅拌1小时，然后降温至-10℃，加入1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮28.74g，将混合物在-10℃下搅拌22小时。反应完成后，加入300ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，通过甲苯萃取分离有机相和水相。有机相直接浓缩干燥后得到78ml(s)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇的油相，将其加入1000ml体积比为2/1的四氢呋喃和甲醇的溶液中，然后加入82g乙酸和83.4g铁粉，将混合物在氮气保护下，室温下搅拌反应5小时后，将所得的混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯进行洗涤。减压蒸发滤液，然后将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠盐水洗涤。并用na2so4干燥并减压浓缩，经纯化后得到白色粉末24.49g，收率为74.6％，ee值为99.5％。
实施例3
在12℃下，在装有36.2g三乙胺和70g2-甲基四氢呋喃的混合液的四口烧瓶中，加入30.12g有机配体(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的甲苯溶液和42.34g三氟甲磺酸锌，再23℃下搅拌反应2小时，反应完成后，升温至在18℃。然后向上述溶液中加入18.38g环丙乙炔氯化镁和80g2-甲基四氢呋喃的混合液，在该温度下搅拌1小时，然后降温至-10℃，加入1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮23.95g，将混合物在-6℃下搅拌22小时。反应完成后，加入260ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，通过甲苯萃取分离有机相和水相。有机相直接浓缩干燥得到71ml(s)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇的油相，将其加入800ml体积比为2/1的四氢呋喃和甲醇的溶液中，然后加入68g乙酸和70.12g铁粉，将混合物在氮气保护下，室温下搅拌反应5小时后，将所得的混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯进行洗涤。减压蒸发滤液，然后将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠盐水洗涤。并用mgso4干燥并减压浓缩，经纯化后得到白色粉末22.16g，收率为81％，ee值为99.6％。