技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，具体地说，涉及一种2-氟-5-溴苯乙酮的合成方法。
背景技术：
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2-氟-5-溴苯乙酮是合成5-溴-3-甲基-1h-吲唑的关键中间体。5-溴-3-甲基-1h-吲唑是一种重要的医药中间体，用于构建活性药物分子母核，在小分子化学药物的合成、筛选等领域具有广阔的应用前景。5-溴-3-甲基-1h-吲唑可用于合成一系列含吲唑环结构的小分子杂环化合物，用作蛋白激酶抑制剂，在诸如癌症、心血管疾病、心脏疾病、免疫缺陷、青光眼、糖尿病、炎症等治疗领域具有重要的应用前景。例如文献(bioorg.&med.chem.14,6832-6846)中报道了化合物a，对蛋白激酶akt1具有很高的抑制活性(ki＝0.16nm),在鼠类动物试验中表现出极佳的抑制肿瘤生长的作用。
先灵公司于2006年申请的中国专利cn101146796，公开了一系列含吲唑-三嗪结构的小分子化合物，其中部分化合物表现出较好的akt1的抑制活性，如化合物b(ic50＝2.6nm)、化合物c(ic50＝1.36nm)。2007年，先灵公司申请的中国专利cn101454314，又公开了一系列的含吲唑-吡嗪结构的小分子化合物，其中，化合物d表现出优异的蛋白激酶akt1抑制活性(ic50＝1nm)。
5-溴-3-甲基-1h-吲唑的合成方法，目前有报道的合成路线，均以2-氟-5-溴苯乙酮为关键中间体，与肼反应合成：
因此，中间体2-氟-5-溴苯乙酮的高效合成，是合成5-溴-3-甲基-1h-吲唑的关键所在。
目前，有文献报道的2-氟-5-溴苯乙酮的合成路线主要有以下三种：
1)、以4-溴氟苯为原料，经2-氟-5-溴苯甲醛合成2-氟-5-溴苯乙酮，参考文献有cn101146796、cn101389335、tetrahedronletters,55(32),4442-4444等：
该合成路线反应步骤较长，反应过程中除用到lda外，还需用到甲基卤化镁等活泼试剂，同时涉及氧化反应，对反应条件控制的要求较高，不利于工业化应用。
2)、以4-溴氟苯为原料，经2-氟-5-溴苯甲酸合成2-氟-5-溴苯乙酮，参考文献有bioorganic&medicinalchemistry,16(23),10001-10012、wo2014099768、wo2011044184、wo20120184540等：
该合成路线反应步骤长，需经4步反应合成目标化合物。反应过程中除用到lda外，还需用到甲基卤化镁等活泼试剂，对反应条件控制的要求较高，同时涉及酰氯化反应，污染较大。
3)专利wo2011080176报道了以4-溴氟苯为原料，经两步反应合成2-氟-5-溴苯乙酮
该合成路线虽然反应步骤短，反应收率达到了74％，但是所用原料二氟乙酸乙酯价格昂贵且毒性较大，不利于工业化应用。
技术实现要素：
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本发明的目的在于提供一种原料成本低、反应步骤短、操作简单、合成收率高、产品质量好的2-氟-5-溴苯乙酮的合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种2-氟-5-溴苯乙酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、4-溴氟苯(i)在惰性溶剂中，于低温下，与二异丙基氨基锂反应，得到芳基锂中间体(ii)；
(2)、所得的芳基锂中间体，于低温下，与乙酰化试剂反应，经淬灭，得到2-氟-5-溴苯乙酮(iii)。
本发明采用的合成路线可用如下反应式表示：
本发明的进一步设置如下：
步骤(1)中：
所述的惰性溶剂，选自以下一种或几种：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等醚类溶剂，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷等烷烃类溶剂，甲苯、乙苯等芳烃类溶剂。溶剂用量为化合物(i)质量的1～10倍。
所述的二异丙基氨基锂，简称lda，可选用市售标准规格商品,亦可采用自制。市售的二异丙基氨基锂通常为一定浓度的正己烷、四氢呋喃溶液，常见的浓度规格为2.0摩尔每升。若采用自制，制备方法可参考相关文献，如organicsyntheses,coll.vol.7,p.185(1990)等。二异丙基氨基锂与化合物(i)的物质的量之比为：1:1～1.3:1。
所述的低温是指温度范围为：-90～-40℃。
步骤(2)中：
所述的乙酰化试剂，是指乙酸的衍生物，包括乙酰氯、乙酸酐和乙酸酯，优选的乙酰化试剂为乙酸酐和乙酸酯，选自以下一种或几种：乙酸酐、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯。特别优选的乙酰化试剂为乙酸酐、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或几种。乙酰化试剂与化合物(i)的物质的量之比为：1:1～10:1。
所述的低温是指温度范围为：-120～-60℃。
芳基锂中间体与乙酰化试剂反应的加料方式，可以采用将制得的含有芳基锂中间体的溶液滴加至预先冷却的乙酰化试剂中，亦可采用将乙酰化试剂滴加至制得的含有芳基锂中间体的溶液中，优选的加料方式为：将制得的含有芳基锂中间体的溶液滴加至预先冷却的乙酰化试剂中。
所述的淬灭，是指将反应结束后的料液加入到质子酸或含有质子酸的水溶液中，或者向反应结束后的料液中加入质子酸或含有质子酸的水溶液，得到2-氟-5-溴苯乙酮(iii)的过程。所用质子酸，选自以下一种或几种：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、盐酸、硫酸、磷酸，质子酸的用量以确保淬灭后的体系呈酸性为准。
淬灭后的反应体系，根据料液情况，可加入适量的水，以方便后处理。混合液静置分层，分出的有机相经干燥、浓缩、精馏等操作，得到化合物(iii)，纯度99.0％以上，收率80％以上。
本发明与现有技术相比，其有益的效果体现在：
(1)以4-溴氟苯为原料，经锂化、乙酰化两步反应合成2-氟-5-溴苯乙酮的合成路线，较传统的合成方法，反应步骤更短，合成效率更高；
(2)以乙酸衍生物作为乙酰化试剂，避免了二氟乙酸乙酯的使用，不仅降低了原料成本，而且原料的毒性低，有利于安全生产；
(3)该合成方法具有原料成本低、反应步骤短、操作简单、合成收率高、产品纯度高、质量好等优点，适合工业化应用。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实施例一：
500毫升干燥的反应瓶中加入化合物(i)35克，无水四氢呋喃70克，在氮气保护下搅拌冷却至-60～-70℃，滴加二异丙基氨基锂溶液(2.0mol/l四氢呋喃溶液)120毫升，滴加完毕后，于-60～-70℃搅拌反应1小时，降温至-70～-80℃待用。
另取500毫升干燥的反应瓶，加入乙酸酐30.6克，乙酸乙酯25克，在氮气保护下搅拌冷却至-70～-80℃，慢慢滴加制得的芳基锂溶液，加料结束后，于-70～-80℃继续搅拌反应1小时。向反应体系中滴加乙酸36克，自然回温至0℃以上，将反应液稀释至150克水中，室温搅拌10分钟，静置，分出有机相，水相用50克乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，经干燥、浓缩、精馏，得化合物(iii)36.1克，纯度99.3％。
实施例二：
250毫升干燥的反应瓶中加入二异丙胺10.4克，无水2-甲基四氢呋喃44克，在氮气保护下搅拌冷却至-40～-50℃，滴加正丁基锂溶液(2.5mol/l正己烷溶液)40.5毫升，滴加完毕后，于-40～-50℃搅拌反应1小时，降温至-70～-80℃，滴加17.5克化合物(i)与17.5克无水2-甲基四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后，于-70～-80℃搅拌反应1小时，降温至-100～-110℃待用。
另取500毫升干燥的反应瓶，加入乙酸酐20.4克，乙酸甲酯40克，在氮气保护下搅拌冷却至-100～-110℃，慢慢滴加制得的芳基锂溶液，加料结束后，于-100～-110℃继续搅拌反应2小时。反应体系回温至-30℃，稀释至150克10％的盐酸溶液中，室温搅拌10分钟，静置，分出有机相，水相用50克乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，经干燥、浓缩、精馏，得化合物(iii)18.5克，纯度99.2％。
实施例三：
500毫升干燥的反应瓶中加入化合物(i)26.3克，乙醚160克，在氮气保护下搅拌冷却至-80～-90℃，滴加二异丙基氨基锂溶液(2.0mol/l四氢呋喃溶液)86毫升，滴加完毕后，于-80～-90℃搅拌反应1小时，降温至-90～-100℃待用。
另取1升干燥的反应瓶，加入乙酸甲酯110克，在氮气保护下搅拌冷却至-90～-100℃，慢慢滴加制得的芳基锂溶液，加料结束后，于-90～-100℃继续搅拌反应1小时。反应体系回温至-50℃，加入甲酸15克，继续回温至0℃，加入水150克，室温搅拌10分钟，静置，分出有机相，水相用50克乙醚萃取1次，合并有机相，经干燥、浓缩、精馏，得化合物(iii)26.7克，纯度99.6％。
实施例四：
1升干燥的反应瓶中加入二异丙胺42.5克，无水四氢呋喃175克，在氮气保护下搅拌冷却至-40～-50℃，滴加正丁基锂溶液(2.5mol/l正己烷溶液)165毫升，滴加完毕后，于-40～-50℃搅拌反应1小时，降温至-70～-80℃，滴加70克化合物(i)与70克无水四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后，于-70～-80℃搅拌反应1小时，降温至-80～-90℃待用。
另取1升干燥的反应瓶，加入乙酸乙酯140克，在氮气保护下搅拌冷却至-80～-90℃，慢慢滴加制得的芳基锂溶液，加料结束后，于-80～-90℃继续搅拌反应1小时。反应体系回温至-20℃，稀释至250克15％的硫酸溶液中，室温搅拌10分钟，静置，分出有机相，水相用100克乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，经干燥、浓缩、精馏，得化合物(iii)70.5克，纯度99.5％。