本申请是中国专利申请号为201310046160.5，发明名称为“一种帕立骨化醇中间体的制备方法”，申请日为2013年2月5日的中国发明专利申请的分案申请。本发明涉及一种帕立骨化醇中间体的制备方法。
背景技术：
：帕立骨化醇(paricalcitol，ii)，商品名为zemplar，是雅培制药公司从威斯康辛研究基金会获得许可而开发的合成维生素d类似物，是在1998年获fda批准的用于预防和治疗成人继发性甲状旁腺功能亢进症(shpt)的药物。式(i)所示的化合物是合成帕立骨化醇的重要中间体。如下所示的合成路线是现已公开的式(i)所示的化合物的合成方法。化合物(i)的合成路线(tetrahedron1992,48,5151)在上述合成路线中，(s)-roche甲酯(式x所示)为起始原料，然而，(s)-roche甲酯价格昂贵，且不易大量购得，因此利用现有的合成方法大量合成式(i)所示的化合物还存在不少困难和不足，有必要开发低成本并适用于大规模合成式(i)所示的化合物的方法。技术实现要素：针对现有式(i)所示的帕立骨化醇中间体的合成工艺存在的缺点，本发明提供了一条合成式(i)所示的帕立骨化醇中间体的新路线，该路线以价廉易得的手性辅基(iii)为起始原料，通过式vi所示的手性化合物与丙酮的不对称羟醛缩合(aldol)反应得到式v所示的手性中间体，然后通过还原、卤代和与三苯基磷反应得式i所示的用于合成帕立骨化醇的中间体。该方法具有反应条件温和，操作简便,光学纯度高和合成成本低廉等优点，适于大规模生产。本发明一方面提供了式(v)所示的化合物及其制备方法，式(v)所示化合物是用于合成式(i)所示的帕立骨化醇中间体，其中，r为取代或非取代的c1-10烷基或苯基，优选r为苄基。式(v)所示的化合物可以根据以下制备方法制得：式(iv)所示手性化合物与丙酮的不对称羟醛缩合反应得到式(v)所示的化合物，其中，r为取代或非取代的c1-10烷基或苯基。本发明一个优选的实施方案中，所述的r为苄基。不对称羟醛缩合反应是一种常用的制备手性醇的方法，具体可参见文献：j.am.chem.soc.1979，101，6120.式(iv)所示手性化合物可由手性辅基(iii)与丙酰氯或丙酸反应得到，其中，r为取代或非取代的c1-10烷基或苯基，优选苯基。本发明另一方面提供了一种式(i)所示的化合物的制备方法，其包括式(iv)所示手性化合物与丙酮的不对称羟醛缩合反应得到式(v)所示的化合物的步骤，其中，x为卤素，优选氯、溴、碘，r为取代或非取代的c1-10烷基或苯基。在一个优选的实施方案中，所述的x为碘，所述的r为苄基。在本发明优选的实施方案中，所述式(i)所示的化合物的制备方法还进一步包括在还原剂在作用下，式(v)所示的化合物被还原得到式(vi)所示的化合物的步骤，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾或氢化铝锂，优选为硼氢化钠，其中r式(v)所示的化合物中定义。在本发明另一个优选的实施方案中，所述式(i)所示的化合物的制备方法还进一步包括式(v)所示的化合物经水解后得到式(ix)所示的化合物，然后在还原剂在作用下，式(ix)所示的化合物被还原得到式(vi)所示的化合物的步骤，所述的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾，优选为氢化铝锂，其中r式(v)所示的化合物中定义。在制得式(vi)所示的化合物后，进一步通过式(vi)所示的化合物制备式(i)所示化合物可通过现有技术中已知方法进行，在本发明优选的实施方案中，采用tetrahedron1992,48,5151中提供的路线进行，具体地说，通过与对甲基磺酰氯反应的得到式(vii)所示的化合物，式(vii)所示的化合物卤代后得到式(viii)所示的化合物，式(viii)所示的化合物三苯基磷反应后得到式(i)所示化合物，在一个特别优选的实施方案中，式(i)所示化合物中x为碘，其为如(ia)所示化合物，本发明提供如(ia)所示化合物的合成路线如下：具体地说，该方法包括下列步骤：1)式(iiia)所示的手性辅基化合物与丙酰氯反应得到式(via)的化合物；2)化合物(via)与丙酮的不对称羟醛缩合反应得到式(va)所示的手性中间体(dr>99:1)；3)化合物(va)经硼氢化钠还原后得到式(vi)所示的手性化合物；4)化合物(vi)与对甲基磺酰氯反应的得到式(vii)所示的化合物；5)化合物(vii)与碘化锂反应后得到式(viiia)所示的化合物；6)化合物(viiia)与三苯基磷反应后得到式(ia)所示的化合物。本发明还公开了式(vi)所示的化合物的制备方法，其可通过式(v)所示的手性中间体的硼氢化钠还原得到，其中，r为取代或非取代的c1-10烷基或苯基，优选苄基。或者，式(v)所示的手性中间体经水解后得到式(ix)所示的化合物，化合物(ix)经氢化锂铝还原后得到式(vi)所示的化合物，其中，r为取代或非取代的c1-10烷基或苯基，优选苄基。本发明所述的式(i)所示的帕立骨化醇中间体的制备方法具有操作简单，反应条件温和，光学纯度高，合成效率高，合成成本低廉，适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。“芳基”指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。缩写表：缩写全称bn苄基ph苯基ts对甲基苯磺酰基具体实施方式以下将结合具体实例详细地解释本发明,使得本专业技术人员更全面地理解本发明,具体实例仅用于说明本发明的技术方案,并不以任何方式限定本发明。实施例1：制备化合物va化合物iiia(177g，购自江苏森萱医药化工公司)溶于3l二氯甲烷中，降温到0℃，加入三乙胺(162g)和4-二甲氨基吡啶(12g)，滴加丙酰氯(101g，购自上海达瑞精细化学品有限公司)，0℃反应1小时，加水淬灭反应，分液，收集二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得220g化合物iva，直接用于下一步。将化合物iva(220g)溶解在2.5l二氯甲烷中，0℃滴加四氯化钛(186g)，搅拌15分钟后滴加二异丙基乙基胺(133.4g)，冷却至-20℃，依次滴加四氯化钛(186g)和丙酮(109g)，反应2小时。加水淬灭反应，分液，收集二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得250g固体产物va，两步收率90％。va：1hmnr(400mhz,cdcl3)：7.23-7.34(m,5h),4.72(m,1h),4.12-4.19(m,2h),3.93-3.96(dd,1h,j＝6.4,14.4hz),3.39(s,1h),3.32-3.36(dd,1h,j＝3.6,13.2hz),2.71-2.76(dd,1h,j＝9.2,14.0hz),1.34(s,3h),1.24(s,3h),1.22-1.24(d,3h,j＝7.2hz)。实施例2：制备化合物vi将化合物va(200g)溶于3.6l四氢呋喃和1l水中，加入硼氢化钠(148g)，20℃下反应24小时，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品经短硅胶柱纯化,浓缩得75g化合物vi，收率92％。vi:1hmnr(400mhz,cdcl3):3.68-3.76(m,2h),1.80-1.84(m,1h),1.27(s,3h),1.19(s,3h),0.87(d,3h)。实施例3：制备化合物vi化合物va(120g)溶于2l四氢呋喃中，加入500ml水，体系降温到0℃，加入30％过氧化氢(313ml)和一水氢氧化锂(35g)，搅拌，0℃反应6小时，甲基叔丁基醚萃取有机相，水相用稀盐酸调ph值＝2，用乙酸乙酯提萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得50g化合物ix收率：91％。ix：1hmnr(400mhz,cdcl3)：2.54-2.59(m，1h),1.32(s,3h),1.25-1.27(m,6h)。将氢化铝锂(36g)溶于3l无水四氢呋喃中，降温到-20℃，加入化合物ix(50g)的四氢呋喃溶液(100ml)，1小时后，自然升温到20℃，在20℃反应15小时。用水淬灭过量的氢化铝锂，滴加20％hcl调节ph＝2，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得39g化合物vi，收率：88％。vi:1hmnr(400mhz,cdcl3):3.68-3.76(m,2h),1.80-1.84(m,1h),1.27(s,3h),1.19(s,3h),0.87(d,3h)。实施例4：制备化合物ia将化合物vi(37g)溶于350ml吡啶中，降温到-15℃，加入对甲基苯磺酰氯(65.5g，0.345mol)，-15℃反应过12小时。用水淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取，合并甲基叔丁基醚相，15％盐酸洗至酸性，无水硫酸钠干燥，浓缩，得80g化合物vii,99.5％ee，收率：93％。vii：1hmnr:7.79(d,2h),7.35(d,2h),4.24(m,1h),3.93(m,1h),2.45(s,3h),1.85(m,1h),1.19(s,3h),1.12(s,3h),0.96(d,3h)。将化合物vii(57g)溶于400ml无水四氢呋喃中，加入无水碘化锂(35g)，升温到65℃，反应1小时，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得45g化合物viiia，收率：93％。viiia：1h-nmr(400mhz,cdcl3):3.68(dd,1h),2.92(dd,1h),1.86(m,1h),1.26(s,3h),1.17(s,3h),1.11(d,3h)。将化合物viiia(41g)溶于1l乙腈中，加入三苯基膦(330g),氮气保护，加热回流下反应48小时。减压浓缩，加入600ml无水乙醚，搅拌，过滤，烘干后得75g固体产品ia，收率：85％。ia：1hnmr(400mhz,cdcl3):7.97-7.69(m,15h),4.47(m,1h),2.88-2.78(m,1h),2.11(m,1h),1.37(s,3h),1.28(s,3h),0.53(d,3h)。由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。当前第1页12