本申请是申请号为201380048192.7，申请日为2013年9月18日，发明名称为“作为毒蕈碱的m1受体激动剂的二环氮杂化合物”的申请的分案申请。本发明涉及一类新的酰胺化合物、其盐、包含它们的药物组合物及其在人体治疗中的用途。具体地，本发明针对一类酰胺化合物，这类酰胺化合物是毒蕈碱的m1受体激动剂，并因此用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍和其他由该毒蕈碱的m1受体介导的疾病以及治疗或减轻疼痛。发明背景毒蕈碱的乙酰胆碱受体(machr)是g蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢和外周神经系统两者中的作用。已克隆了五个machr亚型，m1至m5。该m1machr主要在皮层、海马体、纹状体和丘脑中突触后表达；m2machr主要位于脑干和丘脑，但是也位于皮层、海马体和纹状体，其中它们驻留在胆碱能突触末端上(兰米德(langmead)等人，2008英国临床药理学杂志(brjpharmacol))。然而，m2machr也在心脏组织(其中它们介导心脏的迷走神经的神经支配)上以及在平滑肌和外分泌腺中次要地表达。m3machr在cns中相对低水平地表达，但在平滑肌和腺组织(例如汗腺和唾液腺)中广泛表达(兰米德等人，2008英国临床药理学杂志)。中枢神经系统中的毒蕈碱的受体(尤其是m1machr)在在介导更高的认知过程中发挥关键作用。与认知障碍相关的疾病(例如阿尔茨海默病)伴随着基底前脑中胆碱能神经元的损失(怀特豪斯(whitehouse)等人，1982科学(science))。在精神分裂症(也由认知障碍表征)中，精神分裂症的受试者的前额皮质、海马体和尾状壳核中的machr密度降低(迪恩(dean)等人，2002分子精神病学(molpsychiatry))。此外，在动物模型中，中枢胆碱能通路的阻断或损害导致深的认知缺陷，并且非选择性的machr拮抗剂已显示诱导精神病学患者中的拟精神病作用。胆碱能替代治疗在很大程度上基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂以阻止内源性乙酰胆碱的分解。这些化合物在临床上显示疗效(对抗有症状的认知能力下降)，但引起剂量限制性副作用(源于外围m2和m3machr的兴奋)，包括扰乱胃肠蠕动、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。另外的发现工作已靶向直接的m1machr激动剂的鉴别，以靶向认知功能的提高。这类工作导致一系列激动剂的鉴别，这些激动剂由化合物例如呫诺美林、af267b、沙可美林、米拉美林和西维美林例示。已显示这些化合物中许多在啮齿动物和/或非人类的灵长类动物两者中的认知临床前模型中高度有效。米拉美林在啮齿动物的活动和空间记忆中已显示对抗莨菪碱诱导的缺陷的疗效；沙可美林在绒猴的视觉对象区分任务中显示疗效；并且呫诺美林在被动回避范型中逆转认知表现中machr拮抗剂诱导的缺陷。阿尔茨海默病(ad)是最常见的神经退行性障碍(在2006年全世界有2660万人)，其影响老人，导致深度记忆丧失和认知功能障碍。该疾病的病因学很复杂，但由两个标志性脑部后遗症表征：很大程度上由淀粉样蛋白-β肽(aβ)组成的淀粉样蛋白斑的聚集和由过度磷酸化的τ-蛋白形成的神经原纤维缠结。aβ的积聚被认为是ad进展中的中心特征，并且这样以来，许多针对ad治疗的公认疗法当前靶向抑制aβ产生。aβ衍生自膜结合型淀粉样前体蛋白(app)的溶蛋白性裂解。app是通过两个途径加工，这两个途径是非促淀粉样蛋白生成的和促淀粉样蛋白生成的途径。通过γ-分泌酶进行的app裂解对于两个通路都是常见的，但在前者中，app是由一种α-分泌酶裂解，以产生可溶的appα。裂解位点在aβ序列内，从而排除其形成。然而，在促淀粉样蛋白生成的途径中，app被β-分泌酶裂解以产生可溶的appβ以及aβ。体外研究已表明，machr激动剂可促进app的加工，向着可溶的非促淀粉样蛋白生成的通路。体内研究显示，machr激动剂af267b改变了3xtgad转基因小鼠中的疾病样病理学，该小鼠是阿尔茨海默病的不同组份的一种模型(卡卡莫(caccamo)等人，2006神经元(neuron))。最终，已显示machr激动剂西维美林在阿尔茨海默病患者中给出小但显著的aβ的脑脊液水平上的降低，因此证明潜在的疾病修饰疗效(尼奇(nitsch)等人，2000神经病学(neurol))。此外，临床前研究已说明，machr激动剂在一系列临床前范型中表现非典型的抗精神病剂样曲线。machr激动剂呫诺美林逆转多种多巴胺驱动的行为，包括大鼠中安非他命诱导的运动，小鼠中阿扑吗啡诱导的攀缘，单侧的6-oh-da损伤大鼠中多巴胺激动剂驱动的转向和猴子中安非他命诱导的运动不安定(无eps可能性)。还已经显示抑制了a10(而不是a9)多巴胺细胞放电和条件性回避并诱导了大鼠中前额皮质和伏核(而不是纹状体)的c-fos表达。这些数据全部暗示非典型抗精神病剂样曲线(米尔扎(mirza)等人，1999中枢神经系统药物评论(cnsdrugrev))。呫诺美林、沙可美林、米拉美林以及西维美林都发展为针对治疗阿尔茨海默病和/或精神分裂症的临床开发的不同阶段。用呫诺美林进行的ii期临床研究证明其对抗不同的认知症状域的疗效，包括行为干扰和与阿尔茨海默病相关的幻觉(伯迪克(bodick)等人，1997神经病学年鉴(archneurol))。也在精神分裂症患者的小型ii期研究中评估了这种化合物，并且当与安慰剂对照相比时给出了阳性和阴性症状的显著减少(谢卡尔(shekhar)等人，2008美国精神病学杂志(amjpsych))。然而，在所有临床研究中，呫诺美林和其他相关的machr激动剂已显示针对胆碱能副作用的不可接受的安全裕度，这些副作用包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、大量出汗(出汗过多)、唾液过多(过度分泌唾液)、晕厥以及心动过缓。毒蕈碱的受体参与了中枢和外周疼痛。疼痛可被分为三种不同的类型：急性、炎症性、以及神经性。急性疼痛在保持机体安全免受刺激中发挥重要保护作用，该刺激可能产生组织损害，然而需要术后疼痛管理。炎性疼痛可由于许多原因而发生，这些原因包括组织损伤、自身免疫应答、以及病原体侵入，并且由炎症介质例如神经肽和前列腺素类(其导致神经元炎症和疼痛)的作用引发。神经性疼痛与对非痛性刺激的非正常痛性感觉相关。神经性疼痛与多种不同的疾病/创伤相关，例如脊髓损伤、多发性硬化、糖尿病(糖尿病性神经病变)、病毒感染(例如hiv或疱疹)。它在癌症中也很常见，作为疾病的结果或化疗的副作用。已显示毒蕈碱的受体的活化跨越多个疼痛阶段镇痛，通过活化脊髓中的受体和大脑中的更高疼痛中心。通过乙酰胆碱酯酶抑制剂来增加乙酰胆碱的内源水平，用激动剂或别构调节剂直接活化毒蕈碱的受体已显示具有镇痛活性。相比之下，用拮抗剂或使用基因敲除小鼠阻断毒蕈碱的受体增加了疼痛敏感度。d.f.菲奥里诺(fiorino)和m.加西亚-古兹曼(garcia-guzman)，2012评述了m1受体在疼痛中的作用的证据。近来，已经鉴别了针对m1machr亚型显示改进的选择性(优于外围表达的machr亚型)的小数目的化合物(布里奇斯(bridges)等人，2008生物有机化学与医药化学通讯(bioorgmedchemlett)；约翰逊(johnson)等人，2010生物有机化学与医药化学通讯；巴茨克(budzik)等人，2010acs医药化学通讯(acsmedchemlett))。尽管增加的对抗m3machr亚型的选择性水平，这些化合物中的一些在这个亚型和m2machr亚型两者中保持了显著的激动剂活性。此处，我们描述了出人意料地表现出针对m1machr的高选择性水平(超过m2和m3受体亚型)的一系列化合物。附图本发明的化合物以剂量依赖方式减少了莨菪碱诱导的记忆缺失。图1显示，发现实例9异构体2以剂量依赖方式以约10mg/kg(po)的近似ed50逆转了该范例的莨菪碱诱导的记忆缺失。30mg/kg的效果类似于由充当阳性对照的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(0.1mg/kg,ip)产生的效果。发明本发明提供了多种化合物，这些化合物具有作为毒蕈碱的m1受体激动剂的活性。更具体地，本发明提供了多种化合物，这些化合物展现针对m1受体相对于m2和m3受体亚型的选择性。因此，在一个第一实施例(实施例1.1)中，本发明提供了一种具有化学式(1)的化合物：或其一种盐，其中：p是0、1或2；x1和x2是饱和的烃基，这些烃基一起包括总共五到九个碳原子，并且这样连接在一起以使得以下部分：形成一个二环的环系统；r1是一个c1-10非芳香族烃基，该非芳香族烃基任选地被一到六个氟原子取代，并且其中该烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被一个杂原子替代，该杂原子选自o、n和s及其氧化形式；r2是氢或一个c1-10非芳香族烃基；或r1和r2与它们附接到其上的氮原子一起形成具有四到九个环成员的一个非芳香族杂环，其中该杂环可任选地包含一个选自o、n和s及其氧化形式的第二杂原子；并且其中该杂环可任选地被一到六个选自c1-2烷基、氟、以及氰基的取代基取代；r3是选自氢、卤素、氰基、羟基、c1-3烷氧基、以及一个任选地被一到六个氟原子取代的c1-5非芳香族烃基，并且其中该烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被选自o、n和s的一个杂原子替代；r4是一个c1-6非芳香族烃基，该非芳香族烃基任选地被一到六个氟原子取代，并且其中该烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被一个杂原子替代，该杂原子选自o、n和s及其氧化形式；并且r5是氟。具有化学式(1)的具体的和优选的化合物是如在以下实施例1.2至1.64中所定义的：1.2根据实施例1.1所述的一种化合物，其中r1是一个包含0、1或2个碳-碳多重键的c1-10非芳香族烃基，其中该烃基任选地被一到六个氟原子取代，并且其中该烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被一个杂原子替代，该杂原子选自o、n和s及其氧化形式。1.3根据实施例1.1和1.2中任一项所述的一种化合物，其中r1是选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、以及由一个c3-10环烷基或c5-6环烯基基团组成或包含其的c1-10非芳香族烃基；所述烷基、烯基、炔基和非芳香族烃基中每个任选地被一到六个氟原子取代，并且其中这些烷基、烯基、炔基和非芳香族烃基中每个的一个或两个但不是全部碳原子可任选地被一个杂原子替代，该杂原子选自o、n和s及其氧化形式。1.4根据实施例1.1至1.3中任一项所述的一种化合物，其中r1选自：·任选地被1到6个氟原子取代的c1-6烷基；·任选地被1到6个氟原子取代的甲氧基-c1-4烷基；·c1-6烷氧基；·c2-6烯基；·c2-6炔基；·任选地被一个或两个甲基基团取代的c3-6环烷基；·c4-5环烷基-ch2-，其中该c4-5环烷基部分任选地被一个c1-2烷基基团取代，并且其中该c4-5环烷基部分的一个碳原子可任选地被一个氧原子替代；·环丙基-c1-3烷基；·环戊烯基；以及·甲基-二环[2.2.2]辛基。1.5根据实施例1.4所述的一种化合物，其中r1选自：·任选地被1到6个氟原子取代的c1-6烷基；·任选地被一个或两个甲基基团取代的c3-6环烷基；·c4-5环烷基-ch2-，其中该c4-5环烷基部分任选地被一个c1-2烷基基团取代，并且其中该c4-5环烷基部分的一个碳原子可任选地被一个氧原子替代；·环丙基-c1-3烷基；以及·甲基-二环[2.2.2]辛基。1.6根据实施例1.5所述的一种化合物，其中r1是任选地被1到6个氟原子取代的c1-6烷基。1.7根据实施例1.5所述的一种化合物，其中r1是任选地被一个或两个甲基基团取代的c3-6环烷基。1.8根据实施例1.5所述的一种化合物，其中r1是c4-5环烷基-ch2-，其中该c4-5环烷基部分任选地被一个c1-2烷基基团取代，并且其中该c4-5环烷基部分的一个碳原子可任选地被一个氧原子替代。1.9根据实施例1.5所述的一种化合物，其中r1是环丙基-c1-3烷基。1.10根据实施例1.5所述的一种化合物，其中r1是甲基-二环[2.2.2]辛基。1.11根据实施例1.4所述的一种化合物，其中r1是选自以下的组a至ah：其中星号表示该基团附接至该酰胺氮原子的点。1.12根据实施例1.11所述的一种化合物，其中r1是选自基团a、b、d、e、f、g、l、m、n、o、q、r、t、v、w、y、ab、ae、af、ag和ah。1.13根据实施例1.1至1.4中任一项所述的一种化合物，其中r1是选自2-甲基丙基；2,2-二甲基丙基；叔丁基；2-甲基-丁-2-基；2,3-二甲基丁-2-基；环丙基甲基；环丁基甲基；环戊基；环戊基甲基；1-甲基环丁基；1-甲基环戊基；1-甲基环己基；1-甲基环戊基甲基；环丙基-丙-2-基；1-甲基环丁基甲基、1-乙基-环丁基甲基、1-(氟甲基)环丁基、1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基和1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基基团。1.14根据实施例1.13所述的一种化合物，其中r1是选自2-甲基丙基和1-甲基环丁基。1.15根据实施例1.14所述的一种化合物，其中r1是2-甲基丙基。1.16根据实施例1.14所述的一种化合物，其中r1是1-甲基环丁基。1.17根据实施例1.1至1.16中任一项所述的一种化合物，其中r2选自氢和c1-6烷基。1.18根据实施例1.17所述的一种化合物，其中r2是选自氢、甲基、乙基以及异丙基。1.19根据实施例1.18所述的一种化合物，其中r2是氢。1.20根据实施例1.1至1.19中任一项所述的一种化合物，其中r3是选自氢、卤素、氰基、羟基、c1-3烷氧基和c1-4烷基。1.21根据实施例1.20所述的一种化合物，其中r3是选自氢、氟、甲基以及甲氧基。1.22根据实施例1.21所述的一种化合物，其中r3是选自氢、氟以及甲氧基。1.23根据实施例1.22所述的一种化合物，其中r3是选自氢和氟。1.24根据实施例1.23所述的一种化合物，其中r3是氢。1.25根据实施例1.23所述的一种化合物，其中r3是氟。1.26根据实施例1.1至1.25中任一项所述的一种化合物，其中r4是一个非环状c1-6烃基。1.27根据实施例1.26所述的一种化合物，其中r4是一个非环状c1-3烃基。1.28根据实施例1.27所述的一种化合物，其中r4是一个c1-3烷基基团或一个c2-3炔基基团。1.29根据实施例1.28所述的一种化合物，其中r4是选自甲基、乙基、乙炔基以及1-丙炔基。1.30根据实施例1.29所述的一种化合物，其中r4是甲基。1.31根据实施例1.1至1.30中任一项所述的一种化合物，其中p是0或1。1.32根据实施例1.31所述的一种化合物，其中p是0。1.33根据实施例1.31所述的一种化合物，其中p是1。1.34根据实施例1.1至1.33中任一项所述的一种化合物，其中x1和x2一起包括六个或七个碳原子。1.35根据实施例1.1至1.34中任一项所述的一种化合物，其中由以下部分形成的二环的环系统：是一个桥联的二环的环系统。1.36根据实施例1.35所述的一种化合物，其中该桥联的二环环系统是一个氮杂双环-辛烷或氮杂双环-壬烷环系统。1.37根据实施例1.36所述的一种化合物，其中该桥联的二环环系统是选自一个8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷环系统、一个9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷环系统和一个6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷环系统。1.38根据实施例1.37所述的一种化合物，其中该桥联的二环环系统是选自以下的环系统ba、bb和bc：1.39根据实施例1.38所述的一种化合物，其中该桥联的二环环系统是环系统ba。1.40根据实施例1.38所述的一种化合物，其中该桥联的二环环系统是环系统bb。1.41根据实施例1.38所述的一种化合物，其中该桥联的二环环系统是环系统bc。1.42根据实施例1.1至1.34中任一项所述的一种化合物，其中由以下部分形成的二环的环系统：是一个螺环的环系统。1.43根据实施例1.42所述的一种化合物，其中该螺环的环系统是一个2-氮杂-螺[3.4]辛烷或一个6-氮杂-螺[3.4]辛烷环系统。1.44根据实施例1.43所述的一种化合物，其中该螺环的环系统是选自以下环系统ca和cb：1.45根据实施例1.44所述的一种化合物，其中该螺环的环系统是环系统ca。1.46根据实施例1.44所述的一种化合物，其中该螺环的环系统是环系统cb。1.47根据实施例1.1至1.34中任一项所述的一种化合物，其中由以下部分形成的二环的环系统：是一个稠合的二环的环系统。1.48根据实施例1.47所述的一种化合物，其中该稠合的二环环系统是一个环戊烷吡咯烷环系统。1.49根据实施例1.47所述的一种化合物，其中该环戊烷吡咯烷环系统具有以下的结构da1.50根据实施例1.1至1.34中任一项所述的一种化合物，其中由以下部分形成的二环的环系统：选自：(a)一个氮杂双环-辛烷或氮杂双环-壬烷环系统；(b)一个2-氮杂-螺[3.4]辛烷或一个6-氮杂-螺[3.4]辛烷环系统；以及(c)一个环戊烷吡咯烷环系统。1.51根据实施例1.50所述的一种化合物，其中由以下部分形成的二环的环系统：选自以下的环系统ba、bb、bc、ca、cb和da：1.52根据实施例1.1所述的一种化合物，该化合物具有化学式(2)：其中r1、r3、r4、r5和p是如实施例1.1至1.34中任一项所定义的；q是1、2或3，并且r是0或1，条件是q和r的总和是2或3。1.53根据实施例1.52所述的一种化合物，其中(i)r是0并且q是2；(ii)r是0并且q是3；或(iii)r是1并且q是1。1.54根据实施例1.1所述的一种化合物，该化合物具有化学式(3)：其中r1、r3、r4、r5和p是如实施例1.1至1.34中任一项所定义的；s是0或1并且t是0或1。1.55.根据实施例1.54所述的一种化合物，其中s和t的总和是1。1.56根据实施例1.55所述的一种化合物，其中s是0，并且t是1。1.57根据实施例1.55所述的一种化合物，其中s是1，并且t是0。1.58根据实施例1.1所述的一种化合物，该化合物具有化学式(4)：其中r1、r3、r4、r5和p是如实施例1.1至1.34中任一项所定义的；并且u、v、w和x各自是0、1或2，条件是u+v+w+x的总和至少是1并且不超过5。1.59根据实施例1.58所述的一种化合物，其中u、v、w和x中每个是1。1.60根据实施例1.1所述的一种化合物，该化合物是如实施例1至13中任一项所定义的。1.61根据实施例1.1至1.60中任一项所述的一种化合物，该化合物具有少于550的分子量，例如少于500，或少于450。1.62根据实施例1.1至1.61中任一项所述的一种化合物，该化合物处于一种盐的形式。1.63根据实施例1.62所述的一种化合物，其中该盐是一种酸加成盐。1.64根据实施例1.62或实施例1.63所述的一种化合物，其中该盐是一种药学上可接受的盐。定义在本申请中，除非另外指明，应用下面的定义。与具有化学式(1)的化合物的用途相关的术语“治疗”被用以说明任何形式的干预，其中将一种化合物给予正遭遇或有风险遭遇或有潜在风险遭遇所讨论的疾病或障碍的受试者。因此，术语“治疗”涵盖预防性(预防疾病的)治疗和其中显示该疾病或障碍的可测量或可检测症状的治疗两者。如此处使用的(例如与一种疾病或病况的治疗方法相关)术语“有效治疗量”是指该化合物的对产生理想的治疗效果有效的量。例如，如果该病况是疼痛，那么该治疗有效量是足以提供理想水平的疼痛缓解的量。该理想水平的疼痛缓解可以是，例如完全去除该疼痛或降低该疼痛的严重度。在化学式(1)中，x1和x2是饱和的烃基，这些烃基一起包括总共五到九个碳原子，并且这样连接在一起以使得以下部分：形成一个二环的环系统。如此处使用的在x1和x2的语境下的术语“二环环系统”包括稠合的二环系统、桥联的二环系统以及包含两个连接的环的螺环系统。术语“非芳香族烃基”(如在“c1-10非芳香族烃基”或“非环状c1-5非芳香族烃基中”)是指一个由碳和氢原子组成的并且不包含芳香族环的基团。该烃基可以是完全饱和的或可包含一个或多个碳碳双键或碳碳三键、或双键和三键的混合物。该烃基可以是一个直链的或支链的基团，或可由一个环基团组成或包含一个环基团。因此，术语非芳香族烃包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基等等。除非另外指明，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”和“环烯基”是以其常规意思使用(例如如在iupac金皮书中所定义的)。如此处使用的术语“环烷基”，其中许可指定数目的碳原子，包括单环的环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、以及二环和三环的基团。二环的环烷基基团包括桥联的环系统，例如双环庚烷、双环辛烷和金刚烷。在以上的r1、r3和r4的定义中，其中说明了该非芳香族烃基的一个或两个但不是全部碳原子可任选地被一个杂原子替代，该杂原子选自o、n和s及(在r1和r4的情况下)其氧化形式。在形成r6的部分的该部分rb的定义中，该烃基的一个或两个但不是全部碳原子可任选地被一个选自o、n和s的杂原子或被一个选自co、x1c(x2)、c(x2)x1、so和so2的基团替代。将理解，当一个碳原子被一个杂原子替代时，相比于碳的较低化学价的杂原子意指与已结合到被替代的碳原子上的原子相比，更少的原子结合到这些杂原子上。因此，例如，在一个ch2基团中由氧(化学价为二)替代一个碳原子(化学式为四)将意味着，所得到的分子将少包含两个氢原子，并且在一个ch2基团中由氮(化学价为三)替代一个碳原子(化学价为四)将意味着，所得到的分子将少包含一个氢原子。针对碳原子的杂原子替代的实例包括在一个-ch2-ch2-ch2-链中用氧或硫替代一个碳原子以给出一种醚-ch2-o-ch2-或硫醚-ch2-s-ch2-，在一个基团ch2-c≡c-h中用氮替换一个碳原子以给出一种腈(氰基)基团ch2-c≡n，在一个基团-ch2-ch2-ch2-中用c＝o替换一个碳原子以给出一种酮-ch2-c(o)-ch2-，在一个基团-ch2-ch2-ch2-中用s＝o或so2替换一个碳原子以给出一种亚砜-ch2-s(o)-ch2-或砜-ch2-s(o)2-ch2-，在一个-ch2-ch2-ch2-链中用c(o)nh替换一个碳原子以给出一种酰胺-ch2-ch2-c(o)-nh，在一个-ch2-ch2-ch2-链中用氮替换一个碳原子以给出一种胺-ch2-nh-ch2-，以及在一个-ch2-ch2-ch2-链中用c(o)o替换一个碳原子以给出一种酯(或羧酸)-ch2-ch2-c(o)-o-。在每个此类替代中，必须保留该烃基的至少一个碳原子。盐类许多具有化学式(1)的化合物能以盐的形式存在，例如酸加成盐，或者在某些情况下有机和无机碱的盐，例如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这类盐在本发明的范围内，并且对具有化学式(1)的化合物的提及包括如在实施例1.62至1.64中所定义的这些化合物的盐形式。这些盐典型地是酸加成盐。本发明的盐可以通过常规的化学方法(例如在药用盐：特性、选择、以及用途(pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse)，p.海因里希斯特尔(heinrichstahl)编辑，卡米尔(camille)g·韦穆特(wermuth)(编辑)，isbn:3-90639-026-8，硬封面，388页，2002年8月中所说明的方法)从包含一种碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过将游离酸或碱形式的这些化合物在水中或在一种有机溶剂中、或者在这二者的混合物中与适当的碱或酸进行反应来制备；通常，使用了非水性介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。酸加成盐(如在实施例1.63中所定义的)可用多种多样的酸(无机和有机两者)形成。落入实施例1.63中的酸加成盐的实例包括用选自由以下各项组成的组的一种酸形成的单-或二-盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如l-抗坏血酸)、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)-樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1s)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、d-葡糖酸、葡萄糖醛酸(例如d-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如l-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟基乙磺酸、乳酸(例如(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-l-苹果酸、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、p-甲苯磺酸、十一碳烯酸以及缬草酸，连同酰化氨基酸和阳离子交换树脂。其中，具有化学式(1)的这些化合物包含一个胺官能团，这些可形成季铵盐，例如根据本领域普通技术人员熟知的方法通过与一种烷化剂反应。此类季铵化合物在化学式(1)的范围内。本发明的这些化合物可以存在为单-或二-盐，取决于该酸(该盐从其形成)的pka。本发明的化合物的盐形式典型地是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例讨论于贝尔热(berge)等人，1977，“药学上可接受的盐(pharmaceuticallyacceptablesalts)”药学科学杂志(j.pharm.sci.,)第66卷，第1-19页中。然而，不是药学上可接受的盐类也可以作为中间体形式来进行制备，然后可以将它们转化为药学上可接受的盐类。这类非药学上可接受的盐形式，例如可能在纯化或分离本发明的化合物中有用的，也形成本发明的部分。立体异构体立体异构体是异构的分子，其具有键合原子的相同的分子式和序列，但仅其原子在空间上的三维定向不同。该立体异构体可以是，例如几何异构体或光学异构体。几何异构体以几何异构体来说，该异构归因于一个原子或基团关于一个双键的不同定向，如关于一个碳碳双键的处于顺式和反式(z和e)异构，或者关于一个酰胺键的顺式和反式异构体，或者关于一个碳氮双键(例如在一个肟中)的顺和反异构，或者关于其中存在限制旋转的一个键的旋转异构，或者关于一个环(例如一个环烷烃环)的顺式和反式异构。因此，在另一个实施例(实施例1.65)中，本发明提供了根据实施例1.1至1.64中任一项所述的一种化合物的几何异构体。光学异构体其中具有该化学式的化合物包含一个或多个手性中心，并且能以两种或更多种光学异构体的形式存在，提及这些化合物包括其所有光学异构形式(例如对映异构体、差向异构体以及非对映异构体)，为个体光学异构体或者混合物(例如消旋混合物)或者两种或更多种光学异构体，除非上下文另有要求。因此，在另一个实施例(实施例1.66)中，本发明提供了根据实施例1.1至1.65中任一项所述的一种化合物，该化合物包含一个手性中心。这些光学异构体可以由其光学活性(即，为+和–异构体、或d和l异构体)表征和鉴别，或者它们可针对其绝对立体化学使用由卡恩(cahn)，英戈尔德(ingold)和普雷洛格(prelog)开发的“r和s”命名法来表征(参见高等有机化学(advancedorganicchemistry)，杰里玛奇(jerrymarch)，第4版，约翰威利父子出版社(johnwiley&sons)，纽约，1992，第109-114页，还参见卡恩，英戈尔德&普雷洛格，德国应用化学英文国际版(angew.chem.int.ed.)1966，5；385-415)。光学异构体可通过多种技术(包括手性色谱法(在手性支持物上的色谱法))来分离，并且这类技术对于本领域普通技术人员来说是熟知的。作为手性色谱法的替代方案，光学异构体可通过以下来分离：用手性酸(例如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰-l-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸、以及(-)-樟脑磺酸)形成非对映异构盐，通过优先结晶分离这些非对映异构体，并且然后解离这些盐以给出该游离碱的个体对映异构体。其中本发明的化合物存在为两种或更多种光学异构形式，一对对映异构体中的一种对映异构体可展现优于另一种对映异构体的优点，例如在生物活性方面。因此，在某些情况下，可能理想的是将一对对映异构体中的仅一种，或多种非对映异构体中的仅一种用作一种治疗剂。因此，在另一个实施例(实施例1.67)中，本发明提供了包含根据实施例1.66所述的一种化合物的组合物，这些组合物具有一个或多个手性中心，其中实施例1.65的化合物的至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)呈现为一种单一光学异构体(例如对映体或非对映异构体)。在一个通用实施例(实施例1.68)中，实施例1.66的化合物(或供使用的化合物)的总量的99％或更多(例如基本上全部)呈现为一种单一光学异构体。例如，在一个实施例(实施例1.69)中，该化合物呈现为一种单一对映异构体。在另一个实施例(实施例1.70)中，该化合物呈现为一种单一非对映异构体。本发明还提供了多种光学异构体的混合物，这些光学异构体可以是消旋的或非消旋的。因此，本发明提供：1.71根据实施例1.66所述的一种化合物，该化合物处于多种光学异构体的消旋混合物的形式。1.72根据实施例1.66所述的一种化合物，该化合物处于多种光学异构体的非消旋混合物的形式。同位素如在实施例1.1至1.72中任一项中定义的本发明的化合物可包含一个或多个同位素置换，并且提及一个具体元素包括在其范围内该元素的所有同位素。例如，提及氢包括在其范围内的1h、2h(d)、和3h(t)。类似地，提及碳和氧分别包括在其范围内的12c、13c和14c及16o和18o。以类似的方式，提及具体的官能团也包括在其范围内的同位素变体，除非上下文另外指明。例如，提及一个烷基基团(例如一个乙基基团)也涵盖多种变体，其中该基团中的一个或多个氢原子处于氘或氚同位素的形式，例如为在一个乙基基团中，其中所有五个氢原子处于氘同位素的形式(一个全氘代乙基基团)。这些同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施例(实施例1.73)中，实施例1.1至1.72中任一项的化合物不包含放射性同位素。此类化合物对于治疗用途是优选的。然而，在另一个实施例(实施例1.74)中，实施例1.1至1.72中任一项的化合物可包含一个或多个放射性同位素。包含此类放射性同位素的化合物在诊断背景下可以是有用的。溶剂化物如在实施例1.1至1.74中任一项中定义的具有化学式(1)的化合物可形成溶剂化物。优选的溶剂化物是通过将一种无毒的药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化物化溶剂)的分子结合到本发明的化合物的固态结构(例如晶体结构)中形成的溶剂化物。此类溶剂的实例包括水、醇(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲基亚砜。溶剂化物可通过用一种溶剂或包含该溶剂化物化溶剂的溶剂的混合物将本发明的化合物重结晶来制备。在任何给定的情况下是否已形成一种溶剂化物可通过使该化合物的晶体经受使用众所周知的和标准的技术(例如热重量分析(tge)、差示扫描量热法(dsc)和x射线结晶学)进行的分析来确定。这些溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。具体地，优选的溶剂化物是水合物，并且水合物的实例包括半水化物、一水合物和二水合物。因此，在另外的实施例1.75和1.76中，本发明提供：1.75根据实施例1.1至1.74中任一项所述的一种化合物，该化合物处于一种溶剂化物的形式。1.76根据实施例1.75所述的一种化合物，其中该溶剂化物是一种水合物。为了更详细地讨论溶剂化物和用以制造和表征它们的方法，参见布琳(bryn)等人，药物的固态化学(solid-statechemistryofdrugs)，第二版，由ssci出版，西拉法叶公司，in，usa，1999，isbn0-967-06710-3。可替代地，本发明的化合物可以是无水的，而不是存在为一种水合物。因此，在另一个实施例(实施例1.77)中，如在实施例1.1至1.74中任一项定义的，本发明提供一种处于无水形式(例如无水结晶形式)的化合物。结晶和无定形形式实施例1.1至1.77中任一项的化合物能以结晶或非结晶(例如无定形)状态存在。一种化合物是否以结晶状态存在可容易地通过标准技术(例如x-射线粉末衍射(xrpd))确定。晶体及其晶体结构可使用多种技术(包括单晶体x-射线结晶学、x-射线粉末衍射(xrpd)、差示扫描热量法(dsc)和近红外光谱法(例如傅里叶变换近红外光谱法(ftir))表征。在变化的湿度条件下，这些晶体的表现可通过比重测量的蒸汽吸附研究以及还通过xrpd来分析。一种化合物的晶体结构的确定可通过x射线结晶学来进行，x射线结晶学可根据常规方法(例如此处所述的那些和如在晶体学基础(fundamentalsofcrystallography)，c.吉艾克瓦佐(giacovazzo)，h.l.摩纳哥(monaco)，d.比特沃(viterbo)，f.斯高达里(scordari)，g.吉利(gilli)，g.扎诺蒂(zanotti)和m.凯蒂(catti)，(结晶学国际联盟/牛津大学出版社(internationalunionofcrystallography/oxforduniversitypress)，1992isbn0-19-855578-4(p/b)，0-19-85579-2(h/b))中所述的)来进行。这种技术包括单晶体的x射线衍射的分析和解释。在无定形固体中，正常地以结晶形式存在的三维结构不存在，并且这些处于无定形形式的分子相对于彼此的位置基本是随机的，参见例如汉考克(hancock)等人药学科学杂志(j.pharm.sci.)(1997),86,1。因此，在另外的实施例中，本发明提供：1.78根据实施例1.1至1.77中任一项所述的一种化合物，该化合物处于结晶形式。1.79根据实施例1.1至1.77中任一项所述的一种化合物，该化合物是：(a)从50％至100％结晶，并且更具体地是至少50％结晶，或至少60％结晶，或至少70％结晶，或至少80％结晶，或至少90％结晶，或至少95％结晶，或至少98％结晶，或至少99％结晶，或至少99.5％结晶，或至少99.9％结晶，例如100％结晶。1.80根据实施例1.1至1.77中任一项所述的一种化合物，该化合物处于无定形形式。前药如在实施例1.1至1.74中任一项中所定义的具有化学式(1)的化合物能以前药的形式呈现。通过“前药”意指例如任何以下的化合物，该化合物在体内被转化为具有化学式(1)的生物活性的化合物，如在实施例1.1至1.74中任一项中所定义的。例如，一些前药是该活性化合物的酯(例如一种生理学上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢过程中，该酯基团(-c(＝o)or)被裂解，以产生该活性药物。此类酯可通过例如母体化合物中存在的任何羟基基团的酯化形成，适当时，优先保护该母体化合物中存在的任何其他反应性基团，如果需要的话随后进行去保护。另外，一些前药被酶活化，以产生该活性化合物或一种如下的化合物，该化合物在进一步化学反应后产生该活性化合物(例如，如在adept、gdept、lidept等中)。例如，该前药可以是一种糖衍生物或其他糖苷缀合物，或可以是一种氨基酸酯衍生物。因此，在另一个实施例(实施例1.81)中，本发明提供了如在实施例1.1至1.74中任一项中定义的一种化合物的前药，其中该化合物包含一个官能团，该官能团在生理条件下可被转化以形成一个羟基基团或氨基基团。络合物和笼型物实施例1.1至1.81中的化学式(1)还囊括实施例1.1至1.81的化合物的络合物(例如包合络合物或与化合物例如环糊精的笼形物，或与金属的络合物)。因此，在另一个实施例(实施例1.82)中，本发明提供了根据实施例1.1至1.81中任一项所述的一种化合物，该化合物处于络合物或笼型物的形式。生物活性和治疗用途本发明的化合物具有作为毒蕈碱的m1受体激动剂的活性。这些化合物的毒蕈碱活性可以使用以下实例a中所述的磷酸化-erk1/2测定来确定。本发明的化合物的一个显著优势是，相对于m2和m3受体亚型，它们针对m1受体具有高度选择性。本发明的化合物既不是m2和m3受体亚型的激动剂又不是拮抗剂。例如，鉴于在实例a中所述的官能测定中，本发明的化合物针对m1受体典型地具有至少6(优选至少6.5)的pec50值和大于80(优选大于95)的emax值，它们在实例a的官能测定中，当针对m2和m3亚型测试时可具有小于5的pec50值和小于20％的emax值。因此，在实施例2.1至2.9中，本发明提供：2.1根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物，用于在医药中使用。2.2根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物，用于用作一种毒蕈碱的m1受体激动剂。2.3根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物，该化合物是一种毒蕈碱的m1受体激动剂，在此处的实例a的测定或大体与其类似的一个测定中针对m1受体具有在从6.0至7.9范围中的pec50和至少90的emax。2.4根据实施例2.3所述的一种化合物，该化合物是一种具有在从6.5至7.5范围中的pec50的毒蕈碱的m1受体激动剂。2.5根据实施例2.3或实施例2.4所述的一种化合物，该化合物针对m1受体具有至少95的emax。2.6根据实施例2.3至2.5中任一项所述的一种化合物，与毒蕈碱的m2和m3受体相比，该化合物对m1受体具有选择性。2.7根据实施例2.3至2.6中任一项所述的一种化合物，该化合物针对毒蕈碱的m2和m3受体亚型具有小于5的pec50和小于50的emax。2.8根据实施例2.7所述的一种化合物，该化合物针对毒蕈碱的m2和m3受体亚型具有小于4.5的pec50和/或小于30的emax。2.9根据实施例1.1至1.82和实施例2.3至2.8中任一项所述的一种化合物，用于在治疗由毒蕈碱的m1受体介导的疾病或病况中使用。凭借其毒蕈碱的m1受体激动剂活性，本发明的化合物可用在治疗阿尔茨海默病、精神分裂症和其他精神病性障碍，认知障碍和其他由毒蕈碱的m1受体介导的疾病中，并且还可以用在治疗各种类型的疼痛中。因此，在实施例2.10至2.26中，本发明提供：2.10根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物，用于治疗认知障碍或精神病性障碍。2.11根据实施例2.10供使用的一种化合物，其中该认知障碍或精神病性障碍包括、起因于选自以下各项的一种病况或与之相关：认知障碍，轻度认知缺损，额颞叶痴呆，血管性痴呆，路易体痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆，弗里德里希共济失调，唐氏综合征，亨廷顿舞蹈病，运动机能亢进，躁狂，图雷特综合征，阿尔茨海默病，进行性核上性麻痹，认知功能(包括注意力、定向、学习障碍、记忆(即记忆障碍、记忆缺失、记忆缺失障碍、短暂性完全遗忘综合征和年龄相关性记忆损伤)和语言功能)损伤；作为中风、亨廷顿氏病、皮克病的结果的认知损伤，艾滋病相关痴呆或其他痴呆状态(例如多梗塞性痴呆，酒精性痴呆，甲状腺功能减退(hypotiroidism)相关痴呆，以及与其他退行性障碍(例如小脑萎缩和肌萎缩性侧索硬化)相关的痴呆；可能导致认知衰退的其他急性或亚急性病况例如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)创伤、头部创伤、年龄相关认知衰退、中风、神经退化、药物诱导的状态、神经毒性剂，年龄相关认知损伤，孤独症相关认知损伤，唐氏综合征，精神病相关认知缺陷，以及电休克治疗后相关认知障碍；归因于药物滥用或药物戒断(包括尼古丁、大麻、安非他明、可卡因)的认知障碍，注意力缺陷多动症(adhd)和运动障碍(例如帕金森病、精神安定药诱导的帕金森和迟发性运动障碍)，精神分裂症，精神分裂症样疾病，精神病性抑郁，躁狂症，急性躁狂症，偏执，致幻和妄想性障碍，人格障碍，强迫症，精神分裂型障碍，妄想性精神障碍，归因于恶性肿瘤、代谢障碍、内分泌疾病或发作性睡病的精神病，归因于药物滥用或药物戒断的精神病，双相性精神障碍以及精神分裂症-情感障碍。2.12根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物，用于治疗阿尔茨海默病。2.13根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物，用于治疗精神分裂症。2.14治疗受试者(例如哺乳动物患者例如人类，例如需要此类治疗的人类)的认知障碍的一种方法，此方法包括给予治疗有效剂量的根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物。2.15根据实施例2.14所述的一种方法，其中该认知障碍包括、起因于如在实施例2.11中所定义的一种病况或与之相关。2.16根据实施例2.15所述的一种方法，其中该认知障碍起因于阿尔茨海默病或与之相关。2.17根据实施例2.16所述的一种方法，其中该认知障碍是精神分裂症。2.18根据实施例1.1至1.82中任何一项所述的化合物在制造用于治疗认知障碍的药物中的用途。2.19根据实施例2.10所述的用途，其中该认知障碍包括、起因于如在实施例2.11中所定义的一种病况或与之相关。2.20根据实施例2.19所述的用途，其中该认知障碍起因于阿尔茨海默病或与之相关。2.21根据实施例2.19所述的用途，其中该认知障碍是精神分裂症。2.22根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物，用于治疗以下各项或减轻其严重度：急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹性神经痛，广泛性神经痛，内脏疼痛，骨关节炎疼痛，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病，神经根痛，坐骨神经痛，背痛，头或颈疼痛，严重或顽固性疼痛，感受伤害性疼痛，爆发性疼痛，手术后疼痛，或癌症疼痛。2.23治疗以下各项或减轻其严重度的一种方法：急性、慢性、神经性、或炎性疼痛，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹性神经痛，广泛性神经痛，内脏疼痛，骨关节炎疼痛，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病，神经根痛，坐骨神经痛，背痛，头或颈疼痛，严重或顽固性疼痛，感受伤害性疼痛，爆发性疼痛，手术后疼痛，或癌症疼痛，此方法包括给予治疗有效剂量的根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物。2.24根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物，用于治疗外周障碍(例如降低青光眼中的眼内压)以及治疗干眼症和口干症(包括舍格伦综合征)。2.25治疗外周障碍(例如降低青光眼中的眼内压)以及治疗干眼症和口干症(包括舍格伦综合征)的一种方法，此方法包括给予治疗有效剂量的根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物。2.26根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物用于制造以下药物的用途，该药物用于治疗以下各项或减轻其严重度：急性、慢性、神经性、或炎性疼痛，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹性神经痛，广泛性神经痛，内脏疼痛，骨关节炎疼痛，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病，神经根痛，坐骨神经痛，背痛，头或颈疼痛，严重或顽固性疼痛，感受伤害性疼痛，爆发性疼痛，手术后疼痛，或癌症疼痛，或用于治疗外周障碍(例如降低青光眼中的眼内压)和治疗干眼症和口干症(包括舍格伦综合征)。2.27根据实施例1.1至1.82中任何一项所述的化合物用于治疗例如归因于寻常性天疱疮、疱疹样皮炎、类天疱疮和其他皮肤发疱病况的皮肤损害的用途。2.28根据实施例1.1至1.82中任一项所述的一种化合物用于治疗、预防、改善或逆转与改变的胃肠功能和运动性相关的病况，例如功能性消化不良、肠易激综合征、胃食管胃酸倒流(ger)和食管蠕动障碍，胃轻瘫和慢性腹泻的症状的用途。2.29根据实施例1.1至1.82中任何一项所述的化合物用于治疗嗅觉障碍例如博斯玛-亨金-克里斯蒂安森综合征(bosma-henkin-christiansensyndrome)、化学中毒(例如硒和银)、垂体功能减退、卡尔曼综合征、颅骨骨折、肿瘤治疗和甲状腺功能减退的用途。用于制备具有化学式(1)的化合物的方法具有化学式(1)的化合物可根据本领域普通技术人员熟知的和如此处所述的合成方法进行制备。因此，在另一个实施例(实施例3.1)中，本发明提供了用于制备如实施例1.1至1.82中任一项所定义的一种化合物的工艺，此工艺包括：(a)使具有化学式(10)的一种化合物其中r3、r4、r5、x1和x2是如在实施例1.1至1.82中任一项中所定义的，与具有化学式r1r2nh的一种化合物在酰胺形成条件下发生反应；或(b)使具有化学式(11)的一种化合物：与(i)具有化学式cl-c(＝o)-ch2-r4的一种化合物在一种碱的存在下发生反应；或(ii)与具有化学式r4-ch2-oh的一种化合物和三光气发生反应；或(iii)与4-硝基苯基氯甲酸盐，随后与具有化学式r4-ch2-oh的一种化合物在一种碱的存在下发生反应；并且可任选地：(c)将一种具有化学式(1)的化合物转化为另一种具有化学式(1)的化合物。在工艺变体(a)中，该反应可在常用于形成酰胺键的一种类型的试剂的存在下进行。此类试剂的实例包括1,3-二环己基碳化二亚胺(dcc)(希恩(sheehan)等人，美国化学会志(j.amer.chemsoc.)1955,77,1067)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(此处也称为edc或edac)(希恩(sheehan)等人，有机化学杂志(j.org.chem.)，1961,26,2525)、基于脲的偶联剂例如o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)和基于鏻的偶联剂例如1-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(pybop)(卡斯特罗(castro)等人，四面体通讯(tetrahedronletters)，1990,31,205)。基于碳化二亚胺的偶联剂有利地与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)组合使用(l.a.卡尔皮诺(carpino)，美国化学会志，1993,115,4397)或1-羟基苯并三唑(hobt)(康尼格(konig)等人，德国化学学报(chem.ber.)，103,708,2024-2034)。一种优选的酰胺偶联剂是hatu。偶联反应典型地在非水性非质子溶剂例如乙腈、二噁烷、二甲亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮中，或者在任选地与一种或多种易混合的共-溶剂一起的水性溶剂中进行。该反应可在室温下进行，或者在其中反应物在合适地升高的温度下例如高达约100℃(例如50℃-80℃)的温度下具有更少反应性的情况下进行。该反应可任选地在一种非干扰性碱例如一种叔胺(例如三乙胺或n,n-二异丙基乙胺)的存在下进行。作为替代方案，可使用该羧酸的一种反应性衍生物，例如酸酐或酰氯。在一种碱例如碳酸氢钠的存在下，该酰氯典型地与具有化学式r1r2nh的化合物发生反应。该酰氯可使用标准的方法，例如通过在催化量的二甲基甲酰胺的存在下将该酸用草酰氯进行处理来制备。工艺变体(b)典型地在一种非干扰性碱例如三乙胺的存在下在一种质子惰性的溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷中进行。该反应可以在室温下进行。具有化学式(10)的中间体化合物可通过以下方案1中所示的系列反应进行制备。在反应方案1中，在还原胺化条件下，哌啶酯(12，r”＝乙基或甲基)与取代的酮(13)发生反应。该还原胺化反应典型地是伴随着温和加热(例如至从约40℃至约70℃的温度)，在氰基硼氢化钠与氯化锌组合或三乙酰氧基硼氢化钠与异丙氧基钛组合的存在下，在包含乙酸的一种溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷中进行，以给出一种中间体酯化合物(14)，然后在温和条件下将该中间体酯化合物使用氢氧化锂或氢氧化钠选择性地水解，以给出化合物(10)。具有化学式(11)的化合物可通过以下方案2中所示的反应顺序进行制备。在方案2中，在上述类型的还原胺化条件下，哌啶酯(12，r”＝乙基或甲基)与酮(15)发生反应，以给出一种中间体酯(未显示)，然后将其使用氢氧化锂选择性地水解，以给出羧酸(16)。然后羧酸(16)与一种胺hnr1r2在酰胺形成条件(参见以上)下发生反应，以给出一种中间体酰胺化合物(未显示)，然后通过用酸(例如三氟乙酸于二氯甲烷中)处理来去除boc基团而将其去保护，以给出化合物(11)。具有化学式(10)的化合物也可通过以下方案3中所示的反应顺序进行制备。在方案3中，使用于甲醇中的硼氢化钠，取代的酮(13)被还原为醇(17)。然后在一种叔胺例如三乙胺或n,n-二异丙基乙胺的存在下，使用相应的于二氯甲烷中的磺酰氯，醇(17)被活化为磺酸酯(18，r＝甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。在亲核取代反应中，磺酸酯(18)与哌啶酯(12，r”＝乙基或甲基)发生反应，该反应典型地伴随着温和加热(例如至从约40℃至约70℃的温度)，未搀水的，无溶剂，或者在一种适合的溶剂例如四氢呋喃、乙腈或二甲基乙酰胺中进行，以给出化合物(14)，然后在温和条件下将其使用氢氧化锂或氢氧化钠选择性地水解，以给出化合物(10)。一旦形成，通过本领域的普通技术人员熟知的方法，一种具有化学式(1)的化合物或其一种受保护的衍生物可被转化为另一种具有化学式(1)的化合物。用于将一个官能团转化为另一个官能团的合成步骤的实例是在标准文本例如高等有机化学(advancedorganicchemistry和有机合成(organicsyntheses)(参见以下的参考文献)或费塞尔氏(fieser's)有机合成试剂(fiesers’reagentsfororganicsynthesis)，第1-17卷，约翰·威利出版公司(johnwiley)，由玛丽·费塞尔(maryfieser)编辑(isbn:0-471-58283-2)中提出。在上述的许多反应中，可能必要的是保护一个或多个基团以防止反应在该分子上不理想的位置处发生。保护基团的实例和用于保护和去保护官能团的方法可在有机合成中的保护基团(protectivegroupsinorganicsynthesis)(t.格林(greene)和p.伍兹(wuts)；第3版；约翰·威利父子，1999)中找到。通过前述方法制造的化合物可通过本领域的普通技术人员熟知的多种方法中任一种来分离和纯化，并且此类方法的实例包括重结晶和色谱技术，例如柱色谱法(例如快速色谱法)和hplc。药物配制品虽然活性化合物有可能单独进行给予，但优选的是将其以药物组合物(例如配制品)形式呈现。因此，在本发明的另一个实施例(实施例4.1)中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括至少一种如实施例1.1至1.82中任一项中所定义的具有化学式(1)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂一起。在一个实施例(实施例4.2)中，该组合物是片剂组合物。在另一个实施例(实施例4.3)中，该组合物是胶囊组合物。该一种或多种药学上可接受的赋形剂可选自，例如，载体(例如固态、液态或半固态载体)、佐剂、稀释剂(例如固态稀释剂，例如填充剂或膨胀剂；以及液态稀释剂，例如溶剂和共溶剂)、成粒剂、粘结剂、流动助剂、包衣剂、控制释放剂(例如延迟或延缓释放聚合物或蜡)、结合剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、颜料、增塑剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物的任何其他赋形剂。如此处使用的术语“药学上可接受的”意指以下化合物、材料、组合物和/或剂型，其在正确医学判断范围内，适合用于接触受试者(例如人类受试者)的组织而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。每种赋形剂在与该配制品的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”。包含具有化学式(1)的化合物的药物组合物可以根据已知的技术进行配制，参见例如，雷明顿的药物科学(remington’spharmaceuticalsciences)，麦克出版公司(mackpublishingcompany)，伊斯顿(easton)，pa，usa。这些药物组合物可以处于适宜于口服、肠胃外、局部的、鼻内的、支气管内的、舌下的、眼的、耳的、直肠的、阴道内的、或经皮的给药的任何形式。适宜于口服给药的药物剂型包括片剂(包衣的或未包衣的)、胶囊(硬或软壳)、囊片、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液、粉末、颗粒、酏剂和悬浮液、舌下片剂、晶片或贴剂例如口腔贴剂。片剂组合物可以包含一个单位剂量的活性化合物连同一种惰性稀释剂或载体如一种糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露醇；和/或一种非糖衍生的稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙，或者一种纤维素或其衍生物，例如微晶纤维素(mcc)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及淀粉(如玉米淀粉)。片剂还可以包含这样的标准成分，如结合剂以及造粒剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如可膨胀的交联的聚合物，如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如bht)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐的缓冲液)、以及泡腾剂(例如柠檬酸盐/碳酸氢盐的混合物)。此类赋形剂是众所周知的，并且不需要在这里详细讨论。可设计片剂以在与胃液接触时(立即释放片剂)释放该药物或以受控的方式(控制释放片剂)经延长的时间段或与胃肠道的特定区域接触释放。这些药物组合物典型地包括从大概1％(w/w)至大概95％，优选％(w/w)的活性成分以及从99％(w/w)至5％(w/w)的一种药学上可接受的赋形剂(例如如上定义的)或此类赋形剂的组合。优选地，这些组合物包括从大概20％(w/w)至大概90％(w/w)的活性成分以及从80％(w/w)至10％的一种药学上的赋形剂或多种赋形剂的组合。这些药物组合物包括从大概1％至大概95％、优选从大概20％至大概90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以，例如，处于以下单位剂型，如处于安瓿剂、小瓶剂、栓剂、预充式注射器剂、糖衣丸、粉剂、片剂或胶囊剂的形式。片剂和胶囊可包含，例如，0-20％崩解剂、0-5％润滑剂、0-5％助流剂和/或0-99％(w/w)填充剂/或膨胀剂(取决于药物剂量)。它们还可包含0-10％(w/w)聚合物粘合剂、0-5％(w/w)抗氧化剂、0-5％(w/w)颜料。另外，缓慢释放片剂典型地包含0-99％(w/w)控制释放(例如延缓释放)聚合物(取决于剂量)。该片剂或胶囊的薄膜衣典型地包含0-10％(w/w)聚合物、0-3％(w/w)颜料、和/或0-2％(w/w)增塑剂。肠胃外配制品典型地包含0-20％(w/w)缓冲液、0-50％(w/w)共溶剂、和/或0-99％(w/w)注射用水(wfi)(取决于剂量以及是否冻干的情况)。用于肌内积存的配制品还可包含0-99％(w/w)油。这些药物配制品可能以包含处于单个包装(通常是泡罩包装)的整个疗程的“患者包”呈现给患者。具有化学式(1)的化合物将普遍地存在于单位剂型中，并且照这样将典型地包含足够的化合物以提供一个所希望水平的生物活性。例如，一种配制品可包含从1纳克至2克的活性成分，例如从1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的具体亚范围是0.1毫克至2克的活性成分(更常见是从10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)、或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。对于口服组合物，一个单位剂型可包含从1毫克至2克，更典型地10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。该活性化合物将以足够达到所希望的治疗效果的量(有效量)来给予需要它的患者，例如人类或动物患者。所给予的化合物的精确量可由监督医生根据标准程序来确定。本申请提供了以下项目：项目1.一种具有化学式(1)的化合物：或其一种盐，其中：p是0、1或2；x1和x2是饱和的烃基，这些烃基一起包括总共五到九个碳原子，并且这样连接在一起以使得以下部分：形成一个二环的环系统；r1是一个c1-10非芳香族烃基，该非芳香族烃基任选地被一到六个氟原子取代，并且其中该烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被一个杂原子替代，该杂原子选自o、n和s及其氧化形式；r2是氢或一个c1-10非芳香族烃基；或r1和r2与它们附接到其上的氮原子一起形成具有四到九个环成员的一个非芳香族杂环，其中该杂环可任选地包含一个选自o、n和s及其氧化形式的第二杂原子；并且其中该杂环可任选地被一到六个选自c1-2烷基、氟、以及氰基的取代基取代；r3是选自氢、卤素、氰基、羟基、c1-3烷氧基、以及一个任选地被一到六个氟原子取代的c1-5非芳香族烃基，并且其中该烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被选自o、n和s的一个杂原子替代；r4是一个c1-6非芳香族烃基，该非芳香族烃基任选地被一到六个氟原子取代，并且其中该烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被一个杂原子替代，该杂原子选自o、n和s及其氧化形式；并且r5是氟。项目2.根据项目1所述的化合物，其中r1选自：ο任选地被1到6个氟原子取代的c1-6烷基；ο任选地被1到6个氟原子取代的甲氧基-c1-4烷基；οc1-6烷氧基；οc2-6烯基；οc2-6炔基；ο任选地被一个或两个甲基基团取代的c3-6环烷基；οc4-5环烷基-ch2-，其中该c4-5环烷基部分任选地被一个c1-2烷基基团取代，并且其中该c4-5环烷基部分的一个碳原子可任选地被一个氧原子替代；ο环丙基-c1-3烷基；ο环戊烯基；以及ο甲基-二环[2.2.2]辛基。项目3.根据项目1或项目2所述的一种化合物，其中r1是选自2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、叔丁基、2-甲基-丁-2-基、2,3-二甲基丁-2-基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、1-甲基环丁基、1-甲基环戊基、1-甲基环己基、1-甲基环戊基甲基、环丙基-丙-2-基、1-甲基环丁基甲基和1-乙基-环丁基甲基基团。项目4.根据项目1至3中任一项所述的一种化合物，其中r2选自氢、甲基、乙基以及异丙基。项目5.根据项目1至4中任一项所述的一种化合物，其中r3选自氢、氟以及甲氧基。项目6.根据项目1至5中任一项所述的一种化合物，其中r4选自甲基、乙基、乙炔基以及1-丙炔基。项目7.根据项目1至6中任一项所述的一种化合物，其中p是0。项目8.根据项目1至7中任一项所述的一种化合物，其中由以下部分形成的二环的环系统：选自：(a)一个氮杂双环-辛烷或氮杂双环-壬烷环系统；(b)一个2-氮杂-螺[3.4]辛烷或一个6-氮杂-螺[3.4]辛烷环系统；以及(c)一个环戊烷吡咯烷环系统。项目9.根据项目8所述的一种化合物，其中由以下部分形成的二环的环系统：选自以下的环系统ba、bb、bc、ca、cb和da：项目10.根据项目1所述的化合物，该化合物具有化学式(3)：其中r1、r3、r4、r5和p是如项目1至7中任一项所定义的；s是0或1并且t是0或1。项目11.根据项目10所述的一种化合物，其中s＝0并且t＝1。项目12.根据项目1所述的一种化合物，该化合物选自乙基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、乙基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯、乙基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸酯、乙基5-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}六氢环戊[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯、乙基2-{4-氟-4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基6-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯、丙-2-炔-1-基6-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯、乙基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2s,4r)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-(4-{[1-(氟甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(氟甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(氟甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2s,4r)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-(4-{[1-(氟甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(氟甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(氟甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2s,4r)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯。项目13.根据项目12所述的一种化合物，该化合物选自乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(氟甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(氟甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯。项目14.根据项目1至13中任一项所述的一种化合物，用于在医药中使用。项目15.一种药物组合物，该药物组合物包括一种如项目1至13中任一项所定义的化合物以及一种药学上可接受的赋形剂。项目16.根据项目1至13中任一项所述的一种化合物，具有毒蕈碱的m1受体激动剂活性。项目17.如在此处实施例1.1至1.82、2.1至2.29、3.1以及4.1至4.3中任一项所定义的发明。项目18.根据项目1至13所述的一种化合物，用于在治疗认知障碍或精神病性障碍或在治疗或降低急性、慢性、神经性、或炎性疼痛的严重度中使用。实例本发明现在将参考以下实例中所述的特定实施例来说明，但不进行限制。实施例1-32已经制备了下表1中所示的实例1至32的化合物。表3中陈述了它们的nmr和lcms特性和用以制备它们的方法。表2中列出了用于各实例的起始材料。表1一般方法在不包括制备途径的情况下，相关的中间体是可商购的。不经进一步纯化利用商业试剂。室温(rt)是指大概20℃-27℃。在布鲁克尔(bruker)或日本电子光学实验室(jeol)仪器上在400mhz记录1hnmr谱。以百万分率(ppm)(即(δ)-值)表示化学移位值。针对多个nmr信号使用以下缩写：s＝单峰、br＝宽峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quint＝五重峰、td＝三双重峰、tt＝三三重峰、qd＝四双重峰、ddd＝双双双重峰、ddt＝双双三重峰、m＝多重峰。偶合常数被列为j值，以hz测量。校正nmr和质谱法结果以将背景峰考虑在内。色谱法是指使用60-120目硅胶进行并在氮气压(快速色谱法)条件下生效的柱色谱法。用于监测反应的tlc是指使用特定的流动相和来自默克公司(merck)的硅胶f254作为固定相运行的的tlc。微波介导的反应是在比奥泰冶(biotage)启动器或cem发现微波反应器中进行的。使用如针对详细实验部分中每种化合物指定的电喷射条件，在岛津(shimadzu)lc-2010ev、沃特斯(waters)zq-2000、uplc-masssqd-3100或应用生物系统(appliedbiosystem)api-2000光谱分析仪上进行质谱法。典型地在以下条件下进行制备型hplc(吉尔松半制备型(gilsonsemi-prep)hplc)：柱：菲罗门(phenomenex)gemininx5μmc18110aaxia(100x30mm)；流动相：溶剂a：mecn；溶剂b：包含水性nh3(28％)和5％mecn的0.1或0.2％溶液的水；梯度：于溶剂b中20％至60％的溶剂a经14.4min，保持60％溶剂a于溶剂b中持续1.6min，100％溶剂a持续1.6min，流速：30ml/min；检测波长：210nm。典型地使用如针对每种化合物指定的电喷射条件，在以下条件下进行lcms实验：方法a和b仪器：沃特斯alliance2795，沃特斯2996pda探测器，micromasszq；柱：沃特斯x-桥c-18，2.5微米，2.1x20mm或菲罗门gemini-nxc-18，3微米，2.0x30mm；梯度[时间(min)/于c中溶剂d(％)]：方法a：0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2或方法b：0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2；溶剂：溶剂c＝2.5lh2o+2.5ml氨溶液；溶剂d＝2.5lmecn+135mlh2o+2.5ml氨溶液)；注射体积3ul；uv检测230至400nm；柱温45℃；流速1.5ml/min。方法c仪器：hp1100，hpdadg1315a探测器，micromasszq；柱：菲罗门gemini-nxc-18，3微米，2.0x30mm；梯度[时间(min)/于c中溶剂d(％)]：方法c：0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2；溶剂：溶剂c＝2.5lh2o+2.5ml氨溶液；溶剂d＝2.5lmecn+135mlh2o+2.5ml氨溶液)；注射体积3ul；uv检测230至400nm；柱温45℃；流速1.5ml/min。方法d仪器：沃特斯alliance2795，沃特斯2996pda探测器，micromasszq；柱：沃特斯x-桥c-18，2.5微米，2.1x20μm，流速1.0ml/min；注射体积5μl；5％-95％乙腈:水+0.1％氢氧化铵。方法e仪器：沃特斯2695alliance，micromasszq，2996pda和瓦里安(varian)385-lcelsd，柱：x桥c183x100mmx3.5μm，流速1ml/min；注射体积20μl，5％-95％乙腈:水+2％甲酸在以下条件下运行gc实验：方法f仪器：安捷伦(agilent)6890，cp选择624柱；注入200℃，10psih2；检测250℃，25ml/minh2，400ml/min空气；烘箱35℃(2min)8℃/min至130℃(4.1min)方法g仪器：安捷伦(agilent)6890，cp选择624柱；注射200℃，10psih2；检测250℃，25ml/minh2，400ml/min空气；烘箱35℃(2min)4℃/min至130℃(5.75min)以如下版式给出实验部分中的gc数据：运行时间、保留时间、百分比峰面积。缩写d＝天dcm＝二氯甲烷dipea＝二异丙基乙胺dmf＝二甲基甲酰胺dmso＝二甲亚砜es＝电喷射电离作用etoac＝乙酸乙酯h＝小时hplc＝高效液相色谱lc＝液相色谱mecn＝乙腈meoh＝甲醇min＝分钟ms＝质谱法nmr＝核磁共振rt＝室温sat.＝饱和的sol.＝溶液stab＝三乙酰氧基硼氢化钠thf＝四氢呋喃tlc＝薄层层析前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有其通常的意义：正、仲、异、以及叔。通用合成程序：途径a如由实例1异构体1，乙基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备例示的，用于通过stab还原胺化和hatu偶合制备酰胺的典型程序在室温下，将乙基哌啶-4-羧酸酯(0.797g，0.78ml，5.07mmol)和n-乙氧基羰基去甲托品酮(1.00g，5.07mmol)溶解于dcm(30ml)中，并添加异丙氧基钛(1.59g，1.7ml，5.58mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5h。添加stab(2.15g，10.14mmol)和乙酸(0.2ml)，并且将该反应混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。将该反应混合物通过添加水(4ml)淬灭，并且用dcm稀释，然后通过硅藻土垫过滤。将该滤液用饱和nahco3溶液、饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度2％至4.5％meoh于dcm中])，以给出乙基3-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯，为多种异构体的可分离的混合物。呈浅黄色油状的异构体1(0.549g，32％)和呈浅黄色油状的异构体2(0.137g，8％)。lcms(方法a)：异构体1m/z339(m+h)+(es+)，在1.78min，无uv活性的。lcms(方法a)：异构体2m/z339(m+h)+(es+)，在1.68min，无uv活性的。在室温下，将乙基3-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.549g，1.62mmol)的异构体1溶解于thf(10ml)中，并添加1mlioh溶液(1.62ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2天。将ph通过添加浓盐酸仔细调节到ph6，将这些溶剂在真空下去除，以给出呈灰白色固体状的1-[8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]哌啶-4-羧酸(0.50g，100％)。lcms(方法a)：m/z311(m+h)+(es+)，在0.1min，无uv活性的将1-[8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]哌啶-4-羧酸(0.50g，假定的1.62mmol)溶解于dmf(8ml)中，并添加(1-甲基环丁基)胺盐酸盐(0.295g，2.44mmol)、hatu(0.926g，2.44mmol)和dipea(1.05g，1.41ml，8.12mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌60h并且将这些溶剂在真空下去除。将该残余物在dcm和饱和nahco3溶液之间分配，并将该有机层用饱和nacl溶液洗涤并穿过一个相分离柱。将该有机滤液的溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil25g，40-63μm，25ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出呈浅黄色胶状的乙基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯异构体1(0.208g，34％)。表3中数据途径b如由实例5异构体1，乙基3-{4-甲氧基-4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备例示的，用于通过nacnbh3还原胺化和hatu偶合制备酰胺的典型程序将4-甲氧基哌啶-4-羧酸甲基酯盐酸盐(0.500g，2.38mmol)溶解于甲醇(2ml)中，并且用最少量水中的k2co3(0.329g，2.38mmol)处理以脱盐。将该混合物在真空下浓缩，并用甲苯共沸至干燥。将该残余物和n-乙氧基羰基去甲托品酮(0.470g，2.39mmol)溶解于甲醇(20ml)中，并添加氯化锌(0.975g，7.15mmol)。将该反应混合物在氮气氛下在50℃搅拌2h，然后冷却至室温。添加nacnbh3(0.299g，4.77mmol)，并且将该反应混合物在氮气下在50℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并且将这些溶剂在真空下去除，将该残余物用dcm稀释，并且用饱和nahco3溶液处理，将所得到的多相混合物通过硅藻土垫过滤，并且将该滤液用饱和nahco3溶液、饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil25g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出乙基3-[4-甲氧基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯，为多种异构体的可分离的混合物。呈淡黄色油状的异构体1(0.097g，12％)和呈淡黄色油状的异构体2(0.022g，2.5％)。lcms(方法a)：异构体1m/z355(m+h)+(es+)，在1.47-1.50min，无uv活性的。lcms(方法a)：异构体2m/z355(m+h)+(es+)，在1.47min，无uv活性的。在室温下，将乙基3-[4-甲氧基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.097g，0.27mmol)的异构体1溶解于thf(5ml)中，并添加1mlioh溶液(0.3ml)。将该反应混合物在室温下搅拌7天。将ph通过添加浓盐酸仔细调节到ph6，将这些溶剂在真空下去除，以给出呈灰白色固体状的1-[8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-4-甲氧基哌啶-4-羧酸(0.093g，100％)。lcms(方法a)：m/z341(m+h)+(es+)，在0.83min，无uv活性的。将1-[8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-4-甲氧基哌啶-4-羧酸(0.093g，假定的0.27mmol)溶解于dmf(5ml)中，并添加(1-甲基环丁基)胺盐酸盐(0.05g，0.411mmol)、hatu(0.156g，0.41mmol)和dipea(0.177g，0.24ml，1.37mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌60h并且将这些溶剂在真空下去除。将该残余物在dcm和饱和nahco3溶液之间分配，并将该有机层用饱和nacl溶液洗涤，并干燥(mgso4)。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil10g，40-63μm，25ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出呈淡黄色胶状的乙基3-{4-甲氧基-4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯异构体1(0.028g，25％)。表3中数据途径c如由实例9，乙基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯的制备例示的，用于通过氯甲酸盐偶合制备氨基甲酸酯的典型程序在室温下，将乙基哌啶-4-羧酸酯(0.35g，0.32ml，2.22mmol)和6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸，2-氧代-，1,1-二甲基乙基酯(0.500g，2.22mmol)溶解于dcm(20ml)中，并添加异丙氧基钛(4.12g，4.40ml，14.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。添加stab(0.694g，0.72ml，2.44mmol)和乙酸(0.05ml)，并且将该反应混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。将该反应混合物通过添加饱和nahco3溶液(5ml)淬灭并且搅拌5分钟。将该反应混合物用dcm进行稀释并且通过硅藻土垫过滤。将该滤液分离并用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至5％meoh于dcm中])，以给出呈淡黄色油状的叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，90.9％)。lcms(方法a)：m/z367(m+h)+(es+)，在1.94/1.99min，无uv活性的在室温下，将叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，2.02mmol)溶解于thf(10ml)中，并添加1mlioh溶液(2.02ml)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过添加1mhcl溶液调节到ph5，并将溶剂在真空下去除，以给出1-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸，将其不加工用在随后的反应中。lcms(方法a)：m/z339(m+h)+(es+)，在0.12min，无uv活性的将1-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸溶解于dmf(5ml)中，并添加(1-甲基环丁基)胺盐酸盐(0.37g，3.03mmol)、hatu(0.844g，2.22mmol)和dipea(1.305g，10.1mmol)。将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物在dcm与饱和nahco3溶液之间分配，将有机层用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出呈白色泡沫状的叔丁基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.627g，76.7％)。lcms(方法a)：m/z406(m+h)+(es+)，在1.81min，无uv活性的将叔丁基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.627g，1.55mmol)溶解于dcm(8ml)，并添加tfa(2ml)。将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜，然后将这些溶剂在真空下去除，以给出呈深黄色油状的1-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-n-(1-甲基环丁基)哌啶-4-羧酰胺三氟乙酸，将其不经进一步纯化而直接使用。将该残余物溶解于dcm(10ml)中，并添加net3(0.49g，0.65ml，4.64mmol)和氯甲酸乙酯(0.25mg，0.18ml，0.57mmol)，并且将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物在dcm与饱和nahco3溶液之间分配，将有机层用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil10g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出呈黄色胶状的乙基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.04g，13％)，为非对映异构体的混合物。表3中数据途径d如由实例9异构体2，乙基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯的制备例示的，用于制备单一非对映异构体，随后进行氯甲酸盐偶合的典型程序将6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸，2-氧代-，1,1-二甲基乙基酯(3.00g，13.33mmol)还原为该醇，在甲磺酰化条件下反应，并将所得到的非对映异构体根据专利wo2010/089510中详述的信息分离，以产生呈白色结晶固体状的叔丁基2-[(甲基磺酰基)氧基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯异构体1(1.79g，44％经两个步骤)和呈白色结晶固体状的异构体2(0.965g，24％经两个步骤)。lcms(方法b)：异构体1；m/z306(m+h)+(es+)，在3.36min，无uv活性的lcms(方法b)：异构体2；m/z306(m+h)+(es+)，在3.39min，无uv活性的叔丁基2-[(甲基磺酰基)氧基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯异构体1(1.79g，5.73mmol)和异烟酸乙酯(4.49g，28.62mmol)一起加热到65℃持续5天。将该反应混合物在真空下减少体积，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil100g，40-63μm，50ml/min，梯度1％至4.5％meoh于dcm中])，以给出呈黄色油状的叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.264g，12.5％)。lcms(方法a)：m/z367(m+h)+(es+)，在1.97min，无uv活性的。将叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.080g，0.22mmol)在室温下于dcm(10ml)中进行搅拌，并且用4mhcl/二噁烷(1ml)处理。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在真空中浓缩，以给出一种黄色固体，将其不经进一步纯化直接使用。将该残余物溶解于dcm(10ml)中，并添加net3(0.066g，0.1ml，0.66mmol)和氯甲酸乙酯(0.036g，0.03ml，0.32mmol)，并且将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物在dcm与饱和nahco3溶液之间分配，将有机层用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil10g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至8％meoh于dcm中])，以给出呈琥珀色油状的乙基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.069g，93％)。lcms(方法a)：m/z339(m+h)+(es+)，在1.71min，无uv活性的。在室温下，将乙基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.069g，0.20mmol)溶解于thf(4ml)中，并添加1mlioh溶液(0.31ml)。将该反应混合物在室温下搅拌过周末。将该反应混合物通过添加1mhcl溶液调节到ph5，并将溶剂在真空下去除，以给出1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸，将其不经进一步纯化而直接使用。lcms(方法a)：m/z311(m+h)+(es+)，在0.10min，无uv活性的。将1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸(0.368g，1.10mmol)溶解于dmf(8ml)中，并添加(1-甲基环丁基)胺盐酸盐(0.200g，1.64mmol)、hatu(0.458g，1.21mmol)和dipea(0.708g，5.45mmol)。将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物在dcm与饱和nahco3溶液之间分配，将有机层用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil25g，40-63μm，12ml/min，梯度1％至8％meoh于dcm中])，以给出呈白色泡沫状的乙基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯异构体2(0.147g，35.5％)。表3中数据途径e如由实例11，乙基2-{4-氟-4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯的制备例示的，用于通过nacnbh3还原胺化和酰氯偶合制备酰胺的典型程序将乙基-4-氟哌啶-4-羧酸酯盐酸盐(0.376g，1.77mmol)溶解于甲醇(5ml)中，并且用最少量水中的k2co3(0.244g，1.77mmol)处理以脱盐。将该混合物在真空下浓缩，并用甲苯共沸至干燥。将该残余物溶解于甲醇(10ml)中，并添加氯化锌(0.969g，7.11mmol)。将该反应混合物在氮气氛下在50℃搅拌2h，然后冷却至室温。添加nacnbh3(0.222g，3.54mmol)，并且将该反应混合物在氮气下在50℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并且将这些溶剂在真空下去除，将该残余物用dcm稀释，并且用饱和nahco3溶液处理，将所得到的多相混合物通过硅藻土垫过滤，并且将该滤液用饱和nahco3溶液、饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil25g，40-63μm，50ml/min，梯度1％至9％meoh于dcm中])，以给出呈无色油状的叔丁基2-[4-氟-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.300g，46％)。lcms(方法a)：m/z371(m+h)+(es+)，在1.79和1.82min，无uv活性的。在这些反应条件下发生酯基转移。将叔丁基2-[4-氟-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.300g，0.81mmol)溶解于dcm(4ml)，并添加tfa(1ml)。将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜，然后将这些溶剂在真空下去除，以给出呈深黄色油状的乙基1-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-4-氟哌啶-4-羧酸酯三氟乙酸，将其不经进一步纯化而直接使用。将该残余物在室温下溶解于dcm(8ml)中。添加net3(0.246g，0.34ml，2.43mmol)和氯甲酸乙酯(0.176g，0.16ml，1.62mmol)，并且将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将该反应混合物在dcm和饱和nahco3溶液之间分配，将有机层用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil10g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出呈淡黄色油状的乙基2-[4-氟-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.440g，158％不纯的)。lcms(方法a)：m/z343(m+h)+(es+)，在1.56和1.59min，无uv活性的。在室温下，将乙基2-[4-氟-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(假定的0.81mmol)溶解于thf(5ml)中，并添加1mlioh溶液(0.81ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2天。将ph通过添加浓盐酸仔细调节到ph6，将这些溶剂在真空下去除，以给出呈灰白色固体状的1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]-4-氟哌啶-4-羧酸，将其不经进一步纯化而直接使用。lcms(方法a)：m/z329(m+h)+(es+)，在0.79和0.86min，无uv活性的。将粗的1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]-4-氟哌啶-4-羧酸悬浮于亚硫酰氯(3ml)中，并将该反应在90℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将该残余物溶解于dcm(5ml)中，并添加(1-甲基环丁基)胺盐酸盐(0.196g，1.62mmol)和dipea(0.523g，0.71ml，4.05mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在dcm和饱和nahco3溶液之间分配，将有机层用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil25g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至6％meoh于dcm中])，以给出呈淡黄色胶状的乙基2-{4-氟-4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.09g，28％)，为非对映异构体的混合物。表3中数据途径f如由实例14，乙基2-[4-(叔丁基氨基甲酰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯的制备例示的，用于制备酰胺，随后进行氯甲酸盐偶合的典型程序在室温下，将乙基哌啶-4-羧酸酯(0.35g，0.32ml，2.22mmol)和6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸，2-氧代-，1,1-二甲基乙基酯(0.500g，2.22mmol)溶解于dcm(20ml)中，并添加异丙氧基钛(4.12g，4.40ml，14.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。添加stab(0.694g，0.72ml，2.44mmol)和乙酸(0.05ml)，并且将该反应混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。将该反应混合物通过添加饱和nahco3溶液(5ml)淬灭并且搅拌5分钟。将该反应混合物用dcm进行稀释并且通过硅藻土垫过滤。将该滤液分离并用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至5％meoh于dcm中])，以给出呈淡黄色油状的叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，90.9％)。lcms(方法a)：m/z367(m+h)+(es+)，在1.94/1.99min，无uv活性的在室温下，将叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，2.02mmol)溶解于thf(10ml)中，并添加1mlioh溶液(2.02ml)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过添加1mhcl溶液调节到ph5，并将溶剂在真空下去除，以给出1-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸，将其不加工用在随后的反应中。lcms(方法a)：m/z339(m+h)+(es+)，在0.12min，无uv活性的将1-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸溶解于dmf(2ml)中，并添加叔-丁胺(0.087g，1.20mmol)、hatu(0.227g，0.60mmol)和dipea(0.193g，1.50mmol)。将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物在dcm与饱和nahco3溶液之间分配，将有机层用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil10g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出呈黄色油状的叔丁基-2-[4-(叔丁基氨基甲酰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.071g，60.5％)。lcms(方法a)：m/z394(m+h)+(es+)，在1.79min，无uv活性的将叔丁基-2-[4-(叔丁基氨基甲酰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.627g，1.55mmol)溶解于dcm(4ml)，并添加tfa(1ml)。将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜，然后将这些溶剂在真空下去除，以给出呈油状的1-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-n-叔丁基哌啶-4-羧酰胺三氟乙酸(1:2)，将其不经进一步纯化而直接使用。将该残余物溶解于dcm(8ml)中，并添加net3(0.056g，0.08ml，0.54mmol)和氯甲酸乙酯(0.024mg，0.02ml，0.22mmol)，并且将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物在dcm与饱和nahco3溶液之间分配，将有机层用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil10g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出呈灰白色固体状的乙基2-[4-(叔丁基氨基甲酰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.027g，41％)，为非对映异构体的混合物。表3中数据途径g如由实例13，乙基2-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯的制备例示的，用于通过酰胺偶合制备氨基甲酸酯的替代程序在室温下，将乙基哌啶-4-羧酸酯(0.35g，0.32ml，2.22mmol)和6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸，2-氧代-，1,1-二甲基乙基酯(0.500g，2.22mmol)溶解于dcm(20ml)中，并添加异丙氧基钛(4.12g，4.40ml，14.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。添加stab(0.694g，0.72ml，2.44mmol)和乙酸(0.05ml)，并且将该反应混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。将该反应混合物通过添加饱和nahco3溶液(5ml)淬灭并且搅拌5分钟。将该反应混合物用dcm进行稀释并且通过硅藻土垫过滤。将该滤液分离并用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至5％meoh于dcm中])，以给出呈淡黄色油状的叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，90.9％)。lcms(方法a)：m/z367(m+h)+(es+)，在1.94/1.99min，无uv活性的将叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(3.00g，8.20mmol)溶解于dcm(40ml)中，并在室温下用4mhcl于二噁烷(10ml)中搅拌过夜。将该反应混合物在真空下浓缩，以给出呈淡粉色固体状的乙基1-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)哌啶-4-羧酸酯三氟乙酸(1:2)，将其不经进一步纯化用在下一步骤中。将乙基1-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)哌啶-4-羧酸酯三氟乙酸(1:2)残余物溶解于dcm(40ml)中，并添加net3(2.49g，3.42ml，24.6mmol)和氯甲酸乙酯(1.07g，0.93ml，9.84mmol)，并且将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物在dcm与饱和nahco3溶液之间分配，将有机层用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出呈橘色油状的乙基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(2.474g，89％)。lcms(方法a)：m/z339(m+h)+(es+)，在1.67/1.71min，无uv活性的。在室温下，将乙基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(2.474g，7.32mmol)溶解于thf(25ml)中，并添加1mlioh溶液(7.32ml)。将该反应混合物在室温下搅拌过周末。将该反应混合物通过添加1mhcl溶液调节到ph5，并将溶剂在真空下去除，以给出1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸，将其不经进一步纯化而直接使用。lcms(方法a)：m/z311(m+h)+(es+)，在0.85/0.91min，无uv活性的。将1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸(0.200g，0.65mmol)溶解于dmf(5ml)中，添加异丁胺(0.071g，0.97mmol)、hatu(0.270g，0.71mmol)和dipea(0.417g，3.23mmol)。将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物在dcm与饱和nahco3溶液之间分配，将有机层用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil25g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出呈淡黄色胶状的乙基2-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.089g，37.7％)，为非对映异构体的混合物。表3中数据途径h如由实例25，(2,2,2-三氘代)乙基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯的制备例示的，用于通过对硝基苯基氨基甲酸酯活化制备氨基甲酸酯的替代程序在室温下，将乙基哌啶-4-羧酸酯(0.35g，0.32ml，2.22mmol)和6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸，2-氧代-，1,1-二甲基乙基酯(0.500g，2.22mmol)溶解于dcm(20ml)中，并添加异丙氧基钛(4.12g，4.40ml，14.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。添加stab(0.694g，0.72ml，2.44mmol)和乙酸(0.05ml)，并且将该反应混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。将该反应混合物通过添加饱和nahco3溶液(5ml)淬灭并且搅拌5分钟。将该反应混合物用dcm进行稀释并且通过硅藻土垫过滤。将该滤液分离并用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至5％meoh于dcm中])，以给出呈淡黄色油状的叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，90.9％)。lcms(方法a)：m/z367(m+h)+(es+)，在1.94/1.99min，无uv活性的在室温下，将叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，2.02mmol)溶解于thf(10ml)中，并添加1mlioh溶液(2.02ml)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过添加1mhcl溶液调节到ph5，并将溶剂在真空下去除，以给出1-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸，将其不加工用在随后的反应中。lcms(方法a)：m/z339(m+h)+(es+)，在0.12min，无uv活性的将1-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸溶解于dmf(5ml)中，并添加(1-甲基环丁基)胺盐酸盐(0.37g，3.03mmol)、hatu(0.844g，2.22mmol)和dipea(1.305g，10.1mmol)。将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物在dcm与饱和nahco3溶液之间分配，将有机层用饱和nacl溶液洗涤，并经mgso4干燥。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物通过柱色谱法进行纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出呈白色泡沫状的叔丁基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.627g，76.7％)。lcms(方法a)：m/z406(m+h)+(es+)，在1.81min，无uv活性的将叔丁基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.747g，1.84mmol)溶解于dcm(8ml)，并添加tfa(2ml)。将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜，然后将这些溶剂在真空下去除，以给出呈深黄色油状的1-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-n-(1-甲基环丁基)哌啶-4-羧酰胺三氟乙酸，将其不经进一步纯化而直接使用。将该残余物溶解于dcm(10ml)中，并添加net3(0.56g，0.77ml，5.52mmol)和4-硝基苯基氯甲酸盐(0.555g，2.76mmol)，并且将该反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将这些溶剂在真空下去除，并且将该残余物在dcm(15ml)与1nnaoh溶液(15ml)之间分配。将该水层用dcm(4x20ml)萃取，经mgso4干燥，并且将该溶剂蒸发。将该残余物通过柱色谱法进行半纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil25g，40-63μm，25ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出呈黄色胶状的4-硝基苯基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.60g，69％)，为非对映异构体的混合物。lcms(方法c)：m/z471(m+h)+(es+)，在4.60min，有uv活性的。将乙醇-2,2,2-d3(0.186g，0.22ml，3.78mmol)溶解于thf(12.6ml)中并冷却至0℃。添加氢化钠(0.202g，5.044mmol)，并搅拌1h。添加溶解于thf(12.6ml)中的4-硝基苯基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.600g，1.26mmol)，并且将该混合物在氮气下搅拌过夜。将该混合物在etoac(30ml)和水(30ml)之间分配。将该水层用etoac(4x30ml)萃取，经mgso4干燥，并且将该溶剂蒸发。将该残余物通过柱色谱法进行半纯化(正常相，[比奥泰冶snap柱体kp-sil25g，40-63μm，25ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以给出呈黄色胶状的乙基-2,2,2-d32-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.240g，50％)，为非对映异构体的混合物。通过制备型hplc实现对非对映异构体的分离，以给出呈灰白色胶状的(2,2,2-三氘代)乙基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯异构体1(0.094g，39％)和呈灰白色胶状的异构体2(0.085g，35％)。表3中数据中间体的合成：途径i如由中间体19，1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁-1-胺盐酸盐的制备例示的，用于制备胺的典型程序将镁(2.67g，110mmol)在适配有温度计和滴液漏斗的三颈烧瓶中于干醚中进行搅拌。将于二乙醚(40ml)中的1,1,1-三氘代甲基碘化物(6.24ml，100mmol)填充到该滴液漏斗中，并且将碘的小型晶体添加到该镁悬浮液中。将该镁悬浮液短暂加热直至碘染色驱散，然而逐滴添加1,1,1-三氘代甲基碘化物溶液(引起稍微放热)。一旦完成该添加，将该混合物加温至32℃持续30min，然后冷却至0℃。将环丁酮(5ml，67mmol)溶解于二乙醚(20ml)中，经硫酸镁干燥并过滤。将该溶液逐滴添加到该反应混合物中，保持温度<15℃，然后允许达到室温过夜。将该混合物在水性氯化铵(100ml)和二乙醚(100ml)之间分配，并用醚再萃取4次。将该有机层经硫酸钠干燥并且浓缩(250毫巴，40℃)，以给出一种黄色油(5.9g，75％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:1.41-1.52(1h,m),1.60-1.81(2h,m),1.95-2.06(4h,m)。将氯乙腈(21.6ml，340mmol)添加到1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁-1-醇(10.14g，113.7mmol)和乙酸(3.1ml)的溶液中。将该混合物冷却到0℃，并且逐滴添加浓硫酸(18.3ml)。一旦完成该添加，允许该溶液达到室温并且搅拌2小时。将该反应倾倒在冰/水(200ml)中，并且用二氯甲烷(3x150ml)萃取。将各有机层合并，用水性碳酸钠溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以给出一种黄色油。将该油与甲苯共沸，以给出一种米色固体(19.7g，105％)，将其不经纯化直接使用。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:1.79-1.90(2h,m),1.99-2.06(2h,m),2.23-2.32(2h,m),3.94(2h,s),6.59(1h,bs)。将2-氯-n-(1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基)乙酰胺(10g，60.7mmol)和硫脲(5.69g，74.8mmol)于乙醇(45ml)和乙酸(6.1ml)中的溶液回流过夜。允许将该反应混合物冷却至室温并浓缩到大概22ml。将该混合物添加到水(45ml)中并过滤以去除沉淀。将该滤液用二乙醚(100ml，丢弃)洗涤，然后用naoh(水性)碱化至ph13。将该碱性层用二氯甲烷(4x100ml)萃取，合并&经硫酸钠干燥并浓缩(200毫巴，40℃)，以给出一种黄色油(2.08g)。将该油溶解于二乙醚(80ml)中并搅拌，同时逐滴添加于二乙醚(17ml，2m)中的hcl。将所得到的沉淀进行过滤，用二乙醚洗涤，然后在真空下在40℃干燥，以给出1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁-1-胺盐酸盐(2.35g，31％)。1hnmr(300mhz,d2o)δ:1.79-1.89(2h,m),1.98-2.03(2h,m),2.15-2.25(2h,m)。13cnmr(300mhz,d2o)δ:13.0,22.5(m),32.0,54.0。途径j如由中间体20，1-(氟甲基)环丁-1-胺盐酸盐的制备例示的，用于制备胺的典型程序在氩气下在室温，向(甲基亚磺酰基)苯(23.0g，164mmol)于氯仿(80ml)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟化二乙氨基硫(43.0ml，328mmol)，并且将该反应混合物在此温度下搅拌2天，然后在60℃搅拌过夜。在0℃，将该混合物逐滴添加到饱和水性碳酸氢钠的搅拌溶液中，然后用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并且浓缩以给出呈黄色油状的(氟甲基)(苯基)硫烷(20.0g，86％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:5.64(s,1h),5.81(s,1h),7.38-7.24(m,3h),7.53-7.46(m,2h)。在0℃，向(氟甲基)(苯基)硫烷(20.0g，140mmol)于二氯甲烷(300ml)中的搅拌溶液中分部分地添加间-氯过氧苯甲酸(84.0g，475mmol)。允许该反应混合物缓慢升温到室温并且将其搅拌过夜。在0℃，将该混合物倾倒在饱和水性碳酸氢钠的搅拌溶液中，然后用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以给出一种黄色油。将该残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化(洗脱液：庚烷:乙酸乙酯，9:1至4:1)，以给出呈黄色油状的((氟甲基)磺酰基)苯(22.9g，93％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:5.05(s,1h),7.63(t,2h),7.73(t,1h),7.97(d,2h)。将乙醇钛(iv)(22.4ml，107mmol)和环丁酮(5.37ml，71.0mmol)于四氢呋喃(120ml)中的混合物搅拌10分钟。添加叔丁烷亚磺酰胺(7.17g，59.0mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物浓缩并且将该残余物溶解在乙酸乙酯中。将该溶液用饱和的水性碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以给出呈淡黄色油状的n-环亚丁基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.51g，77％)，将其不经纯化直接使用。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:1.18(s,9h),2.12-1.97(m,2h),3.10-3.00(m,2h),3.29-3.11(m,1h),3.52-3.37(m,1h)。lcms(方法d)：m/z174(m+h)+(es+)，在1.10min。在氩气下在-78℃向((氟甲基)磺酰基)苯(5.0g，28.7mmol)于四氢呋喃(100ml)中的搅拌溶液中添加n-丁基锂(18.0ml，28.7mmol)，并且将该反应混合物在此温度下搅拌40分钟。在-78℃，将n-环亚丁基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.23g，18.7mmol)添加到该混合物中，并且允许将该反应混合物缓慢加温至室温并搅拌过夜。将该反应混合物通过添加水淬灭并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以获得一种棕色油。将该残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化(洗脱液：庚烷:乙酸乙酯，3:2至2:3)，以给出呈黄色油状的n-(1-(氟(苯基磺酰基)甲基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.00g，33％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:1.27(s,9h),1.96-1.82(m,1h),2.14-2.00(m,2h),2.38-2.26(m,1h),2.59-2.43(m,1h),2.91-2.76(m,1h),5.04(s,1h),5.53-5.55(m,1h),7.52-7.55(m,2h),7.62-7.65(m,1h),7.93-7.95(m,2h)。lcms(方法d)：m/z348(m+h)+(es+)，在1.54min。向n-(1-(氟(苯基磺酰基)甲基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.50g，4.32mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(270ml)中的搅拌溶液中添加乙酸钠(22.6g，276mmol)于乙酸(34.6ml)中的缓冲溶液，并且将该反应混合物在室温搅拌15分钟。添加镁屑(6.92g，289mmol)，并且在65℃下将该混合物搅拌24小时。将该混合物用水和饱和的水性碳酸氢钠处理并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，以给出一种黄色油。将该残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化(洗脱液：庚烷:乙酸乙酯，1:1至0:1)，以给出呈淡黄色油状的n-(1-(氟甲基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(560mg，53％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:1.20(s,9h),1.99-1.68(m,2h),3.62(brs,1h),4.36-4.38(m,1h),4.52-4.54(m,1h)。在氩气下在0℃，向n-(1-(氟甲基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.50g，7.23mmol)于甲醇(20ml)中的搅拌溶液中添加盐酸(20ml，7.23mmol，4m于二噁烷中)，并且允许将该反应混合物加温至室温并搅拌1小时。将该混合物浓缩，并且将该粗产物在二乙醚和叔丁基甲醚中研磨，以给出所希望的产物1-(氟甲基)环丁-1-胺盐酸盐(0.90g，90％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:1.92-1.76(m,2h),2.09-1.93(m,2h),2.36-2.16(m,2h),4.54(s,1h),4.70(s,1h),8.68(brs,2h)。lcms(方法d)：m/z104(m+h)+(es+)，在1.31min。途径k如由中间体21，1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁-1-胺盐酸盐的制备例示的，用于制备胺的典型程序将于二氯甲烷(825ml)中的丙二酸-d4(165g，1.53mol)、硫酸-d2(5.0ml)和甲(醇-d)(330ml)在室温搅拌4天。添加氧化氘(100ml)并且分离各相。将水相用二氯甲烷(100ml)重萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩，以给出一种无色油。将该残余物通过蒸馏纯化(bp：105℃，以25mmhg)，以给出所希望的产物，呈无色油状的2,2-二氘代-丙二酸二甲基酯(161g，79％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:3.76(s,6h)。13cnmr(300mhz,cdcl3)δ:40.7,52.6,167.0。gc(方法f)：20min，在11.91min，99.65％。将该反应以2批、80.5g进行。在氩气下，将氘化锂铝(40.0g，0.90mol)分部分地添加到无水四氢呋喃(1.0l)中并冷却至0℃。缓慢添加于无水四氢呋喃(300ml)中的2,2-二氘代-丙二酸二甲基酯(80.5g，0.60mol)，保持温度低于35℃，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。谨慎添加水(40ml)、随后添加氢氧化钠(40ml，15％水性溶液)、然后添加另外的水(120ml)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物通过硅藻土过滤，用四氢呋喃:甲醇(1:3，1.0l)洗涤，并且将该滤液浓缩，以给出一种粗残余物(76.0g)。将该铝盐悬浮于乙酸乙酯:甲醇(2:1，3.0l)中，搅拌1小时，过滤，并且将该滤液浓缩，以给出另外一批的粗残余物(126g)。将这两份残余物合并并通过蒸馏纯化，以给出所希望的产物1,1,2,2,3,3-六氘代-丙烷-1,3-二醇(56.0g，57％)。13cnmr(300mhz,cdcl3)δ:35.1,57.6,171.0gc(方法f)：20min，在10.96min，99.22％。将该反应以2批进行。将n-溴代琥珀酰亚胺(196g，1.10mol)分部分地添加到1,1,2,2,3,3-六氘代-丙烷-1,3-二醇(28.0g，0.368mol)和三苯基膦(289g，1.10mol)于乙腈(500ml)和二氯甲烷(500ml)中的溶液中，保持温度低于35℃。将该反应混合物在室温搅拌过夜。添加己烷(1l)，并且将分离各层，并用己烷(400ml)重萃取。将合并的己烷层用氢氧化钠(250ml，2m)、然后用饱和的水性亚硫酸钠(200ml)、盐水(200ml)进行洗涤，经硫酸镁干燥，并且浓缩。将该残余物用庚烷研磨并且通过过滤去除固体。将该滤液浓缩，并且将该残余物用庚烷第二次研磨。通过过滤去除固体，并且将滤液从每批中浓缩，以给出粗产物(分别是44.0g和34.0g)。将合并的残余物通过蒸馏纯化，以给出1,1,2,2,3,3-六氘代-1,3-二溴丙烷(44.0g，62％)。gc(方法f)：20min，在12.10min，73.71％。向氢化钠(20.3g，508mmol，60％分散于油中)于二甲亚砜(450ml)和二乙醚(110ml)中的冷却悬浮液中逐滴添加1,1,2,2,3,3-六氘代-1,3-二溴丙烷(44.0g，213mmol)和p-甲苯磺酰基甲基异氰化物(33.4g，171mmol)于二甲亚砜(100ml)和二乙醚(25ml)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加温至室温持续1小时。在此时间中，固体沉淀，并且该反应混合物已凝固为固体。添加二甲亚砜(200ml)，该固体破碎，并且将该混合物搅拌3小时。谨慎添加水(500ml)，通过过滤和干燥收集该固体，以给出呈棕色固体状的1-((1-异氰基-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁烷)磺酰基)-4-甲基苯(41.6g，80％)。将其不经进一步纯化使用。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.46(s,3h),7.38-7.42(m,2h),7.83-7.86(m,2h)。13cnmr(300mhz,cdcl3)δ:14.2,21.9,30.8,73.9,129.9,130.6,146.5,164.88。向1-((1-异氰基-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁烷)磺酰基)-4-甲基苯(41.6g，172mmol)于蒸馏的环丁砜(120ml)中的溶液中一次性添加硫酸-d2(9.4ml)和氧化氘(9.4ml)的冷却混合物。使该反应混合物经受高真空(使用碳酸钾和氢氧化钾捕获)，并加热至120℃。将该产物收集于冷凝管(在泵之前)中。将该粗产物溶解于二乙醚中，并且将各相分离。将该有机层经硫酸钠干燥并浓缩，将水浴保持在40℃，并且将压力保持在250毫巴，以给出呈淡黄色油状的2,2,3,3,4,4-六氘代环丁酮(5.45g，42％)。gc(方法f)：20min，在4.93min，99.03％。在氩气下，向镁(8.70g，0.358mol)和碘(1种晶体)于二乙醚(25ml)中的搅拌悬浮液中添加几滴1,1,1-三氘代甲基碘化物于二乙醚中的溶液，并且将该混合物温和加热1分钟直至颜色消散。以控制放热和保持该反应温和回流的速率添加剩余的于二乙醚(25ml)中的1,1,1-三氘代甲基碘化物(8.91ml，0.143mol)。在完成该添加之后，将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃。缓慢添加2,2,3,3,4,4-六氘代环丁酮(5.45g，0.0720mmol)于二乙醚(25ml)中的溶液，在此期间发生放热至回流。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。将该混合物通过谨慎添加饱和水性氯化铵淬灭，用水(400ml)、然后二乙醚(400ml)洗涤。分离各相并将该水相用二乙醚(400ml)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并仔细浓缩，以给出1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁醇(2.42g，36％)。gc(方法f)：20min，在5.84min，96.38％。向1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁醇(2.42g，25.4mmol)于2-氯乙腈(8.0ml，127mmol)中的冷却搅拌溶液中添加乙酸-d4(7.3ml，127mmol)和硫酸-d2(4.2ml，76.3mmol)，并且将该反应混合物缓慢加温至室温并搅拌3小时。将该混合物添加到冰中，并且用二氯甲烷(2x30ml)进行萃取。将合并的有机层用水性碳酸钠溶液(30ml)、然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以给出2-氯-n-(1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基)乙酰胺(3.95g，91％)。lcms(方法d)：m/z169(m+h)+(es+)，在1.04min。向2-氯-n-(1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁基)乙酰胺(8.52g，48.2mol)于工业用甲基化酒精(50ml)和乙酸(10ml)中的搅拌溶液中添加硫脲(7.60g，99.8mmol)，并且将该反应混合物加热至回流过夜。通过过滤去除固体，并且用工业甲基化酒精洗涤。向该滤液中添加盐酸(10ml，2m)，然后在减压下去除该工业甲基化酒精。将该残余物在二乙醚和水之间分配。将该水层通过添加氢氧化钠(2m)碱化到ph10并且用二乙醚(3x50ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥。添加盐酸(4m于二噁烷中)，并且将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物浓缩并用甲苯和异丙醇共沸3次，以给出一种淡黄色固体。将该固体在二乙醚中研磨并在真空烘箱中干燥，以给出1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代环丁-1-胺盐酸盐(1.29g，43％)。lcms(方法e)：m/z95(m+h)+(es+)，在0.92min。gc(方法g)：30min，在20.56min，90.57％。表2-起始材料和中间体生物学活性实例a磷酸-erk1/2测定使用阿尔法筛选神火(thealphascreensurefire)磷酸-erk1/2测定进行功能性测定(克劳奇(crouch)&奥斯蒙德(osmond)，组合化学和高通量筛选(comb.chem.highthroughputscreen)，2008)。erk1/2磷酸化作用是gq/11和gi/o蛋白偶合的受体活化两者的下游结果，使得它高度适合于m1、m3(gq/11偶合的)和m2、m4受体(gi/o偶合的)的评估，而不是针对不同的受体亚型使用不同的测定版式。将稳定表达人类毒蕈碱的m1、m2、m3或m4受体的cho细胞置于(25k/孔)mem-α+10％透析的fbs中的96孔组织培养板上。一旦粘附，则将细胞血清饥饿过夜。通过添加5μl激动剂到这些细胞中持续5min(37℃)进行激动剂刺激。去除介质并添加50μl裂解缓冲液。在15min之后，将4μl样品转移到384孔板上，并添加7μl的检测混合物。在暗处，将板于缓和搅拌下孵育2h，并且然后在pherastar读板仪上读出。从所得到的针对每个受体亚型的数据计算pec50和emax图表。将这些结果列于下表4中。nt＝未测试实例b被动回避如前所述，福利(foley)等人，(2004)神经心理药物学(neuropsychopharmacology)进行了研究。在该被动回避任务中，在训练后的6小时莨菪碱给药(1mg/kg,i.p.)，使该范例的动物失去记忆。在训练期前通过口服强饲法给予90分钟，检查了3、10、以及30mg/kg(po)游离碱的剂量范围。发现实例9异构体2以剂量依赖方式以约10mg/kg(po)的近似ed50逆转了该范例的莨菪碱诱导的记忆缺失。30mg/kg的效果类似于由充当阳性对照的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(0.1mg/kg,ip)产生的效果(图1)。实例cca1细胞放电在冷冻过的(<4℃)人工脑脊液(acsf，以mm计的组成：nacl127，kcl1.6，kh2po41.24，mgso41.3，cacl22.4，nahco326和d-葡萄糖10)中，使用振动切片机切割400μm厚的大鼠海马切片。在电生理学记录之前，将切片在氧合的(95％o2/5％co2)acsf中在室温保持至少1小时，在此之后，将它们转移到接口室，并以1.5-3ml.min-1的流速不断地用温的(30℃)氧合的acsf灌注。然后用同心双极性电极刺激(1-20v，0.1ms脉冲宽度，0.033hz)谢弗(schaffer)侧枝，以唤起从该ca1区域的辐射层记录的场兴奋性突触后电位(fepsp)。进行实验以检查化合物相比于1μm卡巴胆碱(cch)对大鼠海马切片的ca1区域的fepsp的振幅的影响。最初施用1μmcch直至稳态，随后在进行对化合物的五点累积浓度-响应之前进行洗涤。将每种化合物在6个切片上进行测试，并且结果取平均值。药物制备；将化合物溶解于30mm的以母液浓度计的100％dmso中，并根据需要稀释，氯化氨甲酰基胆碱(cch)购自西格玛(sigma)(cat#c4382)，并以1mm的母液浓度溶解于ddh2o中。实例d药物配制品(i)片剂配制品通过将50mg的化合物与作为稀释剂的197mg乳糖(bp)、以及作为润滑剂的3mg硬脂酸镁混合并且以已知的方式进行压制以形成一种片剂，制备了包含一种具有化学式(1)的化合物的一种片剂组合物。(ii)胶囊配制品通过将100mg的一种具有化学式(1)的化合物与100mg乳糖以及任选地按重量计1％的硬脂酸镁相混合，并且将得到的混合物填充到标准的不透明的硬胶囊中，制备了一种胶囊配制品。等同方案为了说明本发明的目的，提出了前述实例，并且这些实例不应构成对本发明的范围强加任何限制。应当容易明白，可以对以上所述的和实例中说明的本发明的具体实施例进行多种修饰和变更而不背离本发明的根本原则。所有这些改变和变更均旨在被本申请涵盖。当前第1页12当前第1页12