艾拉莫德中间体Ⅵ的结晶形态的制作方法

本发明属于医药化工技术领域，涉及艾拉莫德中间体ⅵ(α-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)的结晶形态及其制备方法。

背景技术：

艾拉莫德(3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4h-1-苯并吡喃-4-酮)由日本富山与卫材制药公司联合研发，可用于治疗风湿性关节炎和缓解骨关节炎疼痛。

中国专利cn1944420a中报道了艾拉莫德的5种结晶形态，且不同的结晶形态表现出了优良的理化性质。而α-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮作为制备艾拉莫德的一个中间体(艾拉莫德中间体ⅵ)，在合成艾拉莫德的过程中有着相当重要的作用。但是，关于该中间体的结晶形态迄今为止还未见报道。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种或多种艾拉莫德中间体ⅵ(α-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)的晶型，用于合成艾拉莫德。

本发明人在合成艾拉莫德中间体ⅵ的过程中发现，该中间体存在两种不同的结晶形态，两种不同结晶形态的艾拉莫德中间体ⅵ具有良好的熔点和质量，其重量收率为90％～95％，纯度为99.0％～99.9％。

本发明的另一目的在于提供两种结晶形态的艾拉莫德中间体ⅵ的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

艾拉莫德中间体ⅵ(α-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)结晶形态1，所述结晶形态1使用cu-ka辐射，以度2θ角表示的x-射线粉末衍射图谱在以下位置有特征峰：约5.373°、约10.398°、约12.923°、约17.803°、约18.721°、约19.586°、约20.160°、约21.584°、约21.876°、约22.601°、约25.048°、约27.421°。

所述结晶形态1的x-射线衍射图谱还在以下位置有特征峰：约10.757°、约13.964°、约16.141°、约20.859°、约21.147°、约23.352°、约24.330°、约24.541°、约26.001°、约26.584°、约28.104°、约28.335°、约28.964°、约29.746°、约30.897°、约31.839°、约32.257°、约32.612°、约33.248°、约36.839°、约37.824°、约40.606°和约43.992°。

艾拉莫德中间体ⅵ(α-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)的结晶形态2，所述结晶形态2使用cu-ka辐射，以度2θ角表示的x-射线衍射图谱在以下位置有特征峰：约5.408°、约7.432°、约11.006°、约16.201°、约18.808°、约19.675°、约21.621°。

所述结晶形态2的x-射线衍射图谱还在以下位置有特征峰：约9.371°、约10.840°、约12.410°、约17.894°、、约21.876°、约23.573°、约25.487°、约28.432°、约29.303°、约29.651°、约32.672°、约33.243°、约36.831°、约38.546°、约39.957°和约43.974°。

本发明提供的晶状艾拉莫德中间体ⅵ(α-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)两种结晶形态，测试方法如下：

1、x-射线粉末衍射：

仪器：德国d8-advancex射线衍射仪

靶：cu-ka辐射2θ＝3～45°

阶跃角：0.02℃

计算时间：0.3秒

管压：40kv

管流：40ma

扫描速度：8℃/min

2、差示扫描量热法(dsc)：

仪器：netzschdsc204热分析仪

温度范围：40～300℃

升温速度：10℃/min

艾拉莫德中间体ⅵ的1、2两种结晶形态，其吸热转变分别在约173.87℃和194.17℃。

3、熔点：

仪器：yrt-3熔点仪

艾拉莫德中间体ⅵ的1、2两种结晶形态的熔点分别为172.6～173.7℃和191.0～192.3℃。

4、红外：

仪器：thermonicoletis5傅立叶变换红外(ft-ir)光谱仪

仪器校正：用聚苯乙烯薄膜的红外光谱吸收峰对仪器波数进行校正

测定方法：kbr压片。

本发明两种结晶形态的艾拉莫德中间体ⅵ的制备方法，具体包括如下步骤：

1)将三氯化铝投入乙腈中搅拌至溶清；

2)将艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)投入上述反应瓶中，搅拌至溶清；

3)将碘化钠投入反应瓶中，搅拌若干时间；

4)将反应液倒入亚硫酸钠溶液中，搅拌，过滤，结晶，洗涤，干燥；

5)用甲醇或者乙腈进行精制，即得到纯品的不同结晶形态的艾拉莫德中间体ⅵ。

进一步地，其特征在于，艾拉莫德中间体v和乙腈的比例(质量比)是1:2～10；艾拉莫德中间体v与三氯化铝的比例(摩尔比)是1:1.8～4；艾拉莫德中间体v与碘化钠的比例(摩尔比)是1:1～3；反应的温度为30～60℃；反应时间为4～8h；艾拉莫德中间体v与亚硫酸钠水溶液的比例(质量比)是1:5～15；亚硫酸钠溶液的浓度(质量百分数)为0.5～2％。

优选的是，艾拉莫德中间体v和乙腈的比例(质量比)是1:3.38；艾拉莫德中间体v与三氯化铝的比例(摩尔比)是1:2.02；艾拉莫德中间体v与碘化钠的比例(摩尔比)是1:1.61；反应的温度为50℃；反应时间为5h；艾拉莫德中间体v与亚硫酸钠溶液的比例(质量比)是1：9；亚硫酸钠溶液的浓度(质量百分数)为1％。

进一步地，步骤5)中，用甲醇进行精制得到纯品的艾拉莫德中间体ⅵ结晶形态1，熔点为172.6～173.7℃；

用乙腈进行精制得到纯品的艾拉莫德中间体ⅵ结晶形态2，熔点为191.0～192.3℃。

制备艾拉莫德中间体ⅵ的反应方程式表示如下：

结构式中me代表甲基。

本发明具有如下有益效果：

本发明提供的两种不同结晶形态的艾拉莫德中间体ⅵ具有良好的熔点和质量，其重量收率为90～95％，纯度为99.0％～99.9％。

附图说明

图1是艾拉莫德中间体ⅵ(α-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)结晶形态1的xrd图；

图2是艾拉莫德中间体ⅵ(α-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)结晶形态2的xrd图；

图3是艾拉莫德中间体ⅵ(α-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)结晶形态1的差示热分析dsc图；

图4是艾拉莫德中间体ⅵ(α-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)结晶形态2的差示热分析dsc图；

图5是艾拉莫德中间体ⅵ(α-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)结晶形态1的ir图；

图6是艾拉莫德中间体ⅵ(α-甲酰胺基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)结晶形态2的ir图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1

在50ml四口反应瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入74g1％(质量百分数)亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品7.0g，重量收率94.59％。用甲醇精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态1，纯度为99.8％，熔点为172.6～173.7℃。

艾拉莫德中间体ⅵ的形态1的xrd具体如图1所示，该图谱显示2θ角在以下位置有特征峰：约5.373°、约10.398°、约12.923°、约17.803°、约18.721°、约19.586°、约20.160°、约21.584°、约21.876°、约22.601°、约25.048°、约27.421°。其差示热分析dsc图如图3所示，其吸热转变分别在约173.87℃。图5为艾拉莫德中间体ⅵ结晶形态1的ir图，2930cm^-1为c-h伸缩振动，1372cm^-1为c-h弯曲振动，证明本品结构中含甲基结构；1587cm^-1、1508cm^-1为苯环骨架振动，898cm^-1、882cm^-1、768cm^-1、752cm^-1、721cm^-1为＝c-h面弯曲振动，证明本品结构中含多种取代苯；1679cm^-1为c＝o伸缩振动，3260cm^-1为n-h伸缩振动，证明本品结构中含结构；1337cm^-1、1166cm^-1为s＝o伸缩振动，证明本品结构中含结构。

实施例2

在50ml四口反应瓶中，加入25ml乙腈，5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入74g1％(质量百分数)亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.92g，重量收率93.51％。用乙腈精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态2，纯度为99.7％，熔点为191.0～192.3℃。

艾拉莫德中间体ⅵ的形态2的xrd具体如图2所示，该图谱显示，2θ角在以下位置有特征峰：约5.408°、约7.432°、约11.006°、约16.201°、约18.808°、约19.675°、约21.621°。其差示热分析dsc图如图4所示，其吸热转变分别在约194.17℃。图6为艾拉莫德中间体ⅵ结晶形态2的ir图，该图谱显示，2938cm^-1为c-h伸缩振动，1371cm^-1为c-h弯曲振动，证明本品结构中含甲基结构；1595cm^-1、1586cm^-1、1505cm^-1为苯环骨架振动，909cm^-1、875cm^-1、751cm^-1、715cm^-1、699cm^-1为＝c-h面弯曲振动，证明本品结构中含多种取代苯；1682cm^-1为c＝o伸缩振动，3384cm^-1为n-h伸缩振动，证明本品结构中含结构；1343cm^-1、1160cm^-1为s＝o伸缩振动，证明本品结构中含结构。

实施例3

在50ml四口反应瓶中加入15ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入74g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.81g，重量收率92.0％。用甲醇精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态1，纯度为99.0％，熔点为172.2～173.3℃。

实施例4

在50ml四口反应瓶中，加入74ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入74g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.8g，重量收率91.89％。用乙腈精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态2，纯度为99.4％，熔点为191.2～192.3℃。

实施例5

在50ml四口反应瓶中加入25ml乙腈、4.7g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入74g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.66g，重量收率90％。用甲醇精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态1，纯度为99.1％，熔点为171.8～173.0℃。

实施例6

在50ml四口反应瓶中，加入25ml乙腈、10.43g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入74g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.77g，重量收率91.5％。用乙腈精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态2，纯度为99.0％，熔点为191.4～192.6℃。

实施例7

在50ml四口反应瓶中加入25ml乙腈、6.5g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入74g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.8g，重量收率91.9％。用甲醇精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态1，纯度为99.5％，熔点为172.5～173.5℃。

实施例8

在50ml四口反应瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和2.94g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入74g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.9g，重量收率93.2％。用乙腈精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态2，纯度为99.1％，熔点为191.6～193.8℃。

实施例9

在50ml四口反应瓶中加入25ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和8.82g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入74g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.77g，重量收率91.5％。用甲醇精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态1，纯度为99.3％，熔点为172.4～173.3℃。

实施例10

在50ml四口反应瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，30℃反应5h，降温，加入74g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.7g，重量收率90.5％。用乙腈精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态2，纯度为99.1％，熔点为191.6～192.8℃。

实施例11

在50ml四口反应瓶中加入25ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，60℃反应5h，降温，加入74g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.8g，重量收率91.9％。用甲醇精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态1，纯度为99.4％，熔点为172.4～173.6℃。

实施例12

在50ml四口反应瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应4h，降温，加入74g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.75g，重量收率91.2％。用乙腈精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态2，纯度为99.0％，熔点为191.8～193.4℃。

实施例13

在50ml四口反应瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应8h，降温，加入74g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.9g，重量收率93.24％。用乙腈精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态2，纯度为99.3％，熔点为192.5～193.5℃。

实施例14

在50ml四口反应瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应7h，降温，加入74g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.9g，重量收率93.24％。用乙腈精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态2，纯度为99.2％，熔点为192.2～193.5℃。

实施例15

在50ml四口反应瓶中加入25ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入74g0.5％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.7g，重量收率90.5％。用甲醇精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态1，纯度为99.2％，熔点为171.9～173.0℃。

实施例16

在50ml四口反应瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入74g2％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.9g，重量收率93.2％。用乙腈精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态2，纯度为99.6％，熔点为192.6～193.8℃。

实施例17

在50ml四口反应瓶中加入25ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入37g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.97g，重量收率94.2％。用甲醇精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态1，纯度为99.1％，熔点为171.6～173.5℃。

实施例18

在50ml四口反应瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化铝、7.4g艾拉莫德中间体v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化钠，50℃反应5h，降温，加入111g1％亚硫酸钠溶液，过滤，水洗，抽干，得产品6.8g，重量收率91.9％。用乙腈精制得到纯品艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态2，纯度为99.2％，熔点为192.1～193.3℃。