本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及达芦那韦无定型的制备方法。
背景技术
在药物晶型研究开发中，多晶筛选和成盐筛选是较多的被选择的研究方式。多晶筛选是采用一定的方法使化合物在各种不同溶剂中形成多晶。多晶筛选主要运用的方法有：混悬平衡法，溶剂加热冷却法，饱和溶液自然蒸发法，反溶剂加入法。成盐筛选是药物和不同的反离子(酸或碱)反应生成盐，药物与酸碱分子之间主要以离子键形式发生作用。
达芦那韦，化学名称为[(1r,5s,6r)-2,8-二氧双环[3.3.0]-癸烷-6-基]-n-[(2s,3r)-4-[(4-氨基苯基)磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基-丁烷-2-基]氨基甲酸酯，结构式如下：
达芦那韦是一种蛋白酶抑制剂，于2006年7月在美国以其乙醇合物的形式上市，商品名为prezista。达芦那韦存在多晶型形式，很多厂家对具体晶型形式和无定型形式进行了研究开发，并对其进行了专利申请。
如专利申请wo2011048604(申请人：matrixlaboratorieslimited，公开日：2011-4-28)中采用蒸发浓缩的方式制备得到了无定型。具体为溶解达芦那韦在溶剂如乙酸乙酯中，通过浓缩除去溶剂形成半固体后，加入含碳氢化合物的溶剂如正庚烷，分离即能得到达芦那韦无定型。通常，采用蒸发浓缩的方式去制备无定型存在如下缺点：一是物料易膨化，工业化生产时如需要特殊的真空设备，会导致产能降低；二是，工业化生产后，由于溶剂量的增加，会导致蒸馏时间变长，从而导致其生产周期延长，并且真空浓缩的过程中，也会产生大量的废气。
如wo2013114382中，(申请人：mylanlaboratoriesltd，公开日：2013-8-8)采用将达芦那韦溶解在溶剂如乙酸乙酯中，后在其中加入反溶剂如正庚烷，制备得到了不含溶剂的达芦那韦晶型。虽然，该专利申请中采用的是反溶剂加入法，不存在真空浓缩工艺的缺点，但最终制备得到的是不含溶剂的达芦那韦晶型，而并非其无定型。
如中国专利cn103509031(申请人：上海迪赛诺，公开日：2014-1-15)公开了反溶剂为水的制备达芦那韦的工艺，为了使温度降低，其实施例2中溶解溶剂的使用量非常大，会造成溶剂回收中需要很大的能耗，不经济环保。
本发明提供了一种使用反溶剂去制备达芦那韦无定型的方法，不同于专利申请wo2011048604中使用真空浓缩的方式去制备无定型，虽然与wo2013114382中一样，均涉及到使用反溶剂，但是，最终制备得到的晶型形式却截然不同，wo2013114382中为不含溶剂的达芦那韦晶型形式，本发明为无定型形式。另外，本发明反溶剂为碱的水溶液的技术方案，能够获得纯度更高的无定型产品，这相比于中国专利cn103509031具备显著地效果。
技术实现要素：
本发明提供了一种使用反溶剂，制备达芦那韦无定型的方法，该制备方法工艺简单，无需使用特殊设备，生产周期短，产能大，适合工业化生产。
为实现本发明的技术目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供的达芦那韦无定型的制备方法，包括如下步骤：
a.将达芦那韦加入到溶解溶剂中，b.溶清后，与反溶剂混合，c.分离出达芦那韦无定型。
其中，所述溶解溶剂为甲醇或dmso。
所述反溶剂为水或者ph为7.0～9.5的碱的水溶液。较优选地，为水或者碳酸氢钠的水溶液。
进一步地，本发明提供的达芦那韦无定型的制备方法，包括如下步骤：
a.将达芦那韦加入到溶解溶剂中，b.溶清后，加入到反溶剂中，c.分离出达芦那韦无定型。或者包括如下步骤：
a.将达芦那韦加入到溶解溶剂中，b.溶清后，将反溶剂加入到达芦那韦溶液中，c.分离出达芦那韦无定型。
其中，所述溶解温度为30℃～75℃，所述冷却温度为0℃～10℃。
本发明的技术方案中，所述达芦那韦与溶解溶剂的体积比为1:0.5-2，优选地为1:1。
所述溶解溶剂为甲醇或dmso；所述反溶剂为水或者ph为7.0～9.5的碱的水溶液。所述ph为7.0～9.5的碱的水溶液，较优选地，为碳酸氢钠的水溶液，
本发明反溶剂为碱的水溶液的技术方案，能在无定型的形成过程中，除去其中的一个杂质，使纯度有进一步的提高。具体可以参照本发明的hplc图谱。其中的一个杂质含量从0.01％变成了0％。
本发明反溶剂为水的技术方案，要求原料溶解在溶解溶剂中后，升高一定的温度，使形成溶清的达芦那韦溶液。这样才能与反溶剂混合后，得到纯的无定型。若不是溶清了的达芦那韦溶液，很容易会析料，导致混晶。
本发明采用x射线粉末衍射对制备得到的达芦那韦无定型进行了检测，并使用高效液相色谱对达芦那韦无定型进行了检测。
本发明提供了一种使用反相溶剂结晶制备达芦那韦无定型的方法，即将达芦那韦溶液与反相溶剂混合，再分离出达芦那韦无定型。本发明制备方法工艺简单，无需使用特殊设备，生产周期短，产能大，适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的达芦那韦无定型的xrpd图谱；
图2为实施例1中制备得到的达芦那韦无定型的hplc图谱；
图3为实施例2中制备得到的达芦那韦无定型的hplc图谱；
图4为实施例7中制备得到的达芦那韦无定型混晶的xrpd图谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
本发明所使用的检测条件：
仪器：brukerd2phaserx-衍射粉末衍射仪；
x射线靶材：cukα(1.54184a)；
管压：30kv；
管流：10ma；
2θ扫描范围：2°—40°；
扫描速率(步时)：0.2s/step；
步长：0.02°。
实施例1：
在洁净干燥的四口瓶中投入达芦那韦粗品20g，甲醇20g，搅拌升温至50℃-60℃溶清后，热滤；将溶液滴加至0℃～5℃的碳酸氢钠水溶液中，加毕后继续保温0.5-1小时。抽滤，用纯化水淋洗。湿品烘干得到达芦那韦无定型。其xrpd如图1所示，其hplc图谱如图2所示。
实施例2：
在洁净干燥的四口瓶中投入达芦那韦粗品20g，甲醇40g，搅拌升温至40℃-50℃溶清后，热滤；将溶液滴加至0℃～5℃的碳酸氢钠水溶液中，加毕后继续保温0.5-1小时。抽滤，用纯化水淋洗。湿品烘干得到达芦那韦无定型。其xrpd图谱见图3。
实施例3：
在洁净干燥的四口瓶中投入达芦那韦粗品20g，甲醇20g，搅拌升温至50℃-60℃溶清后，热滤；将溶液滴加至0℃～5℃的水中，加毕后继续保温0.5-1小时。抽滤，用纯化水淋洗。湿品烘干得到达芦那韦无定型。
实施例4：
在洁净干燥的四口瓶中投入达芦那韦粗品20g，dmso20g，搅拌升温至65℃-75℃溶清后，热滤；将溶液滴加至0℃～5℃的碳酸氢钠水溶液中，加毕后继续保温0.5-1小时。抽滤，用纯化水淋洗。湿品烘干得到达芦那韦无定型。
实施例5：
在洁净干燥的四口瓶中投入达芦那韦粗品20g，dmso20g，搅拌升温至65℃-75℃溶清后，热滤；将溶液滴加至0℃～5℃的水中，加毕后继续保温0.5-1小时。抽滤，用纯化水淋洗。湿品烘干得到达芦那韦无定型。
实施例6：
在洁净干燥的四口瓶中投入达芦那韦粗品20g，dmso40g，搅拌升温至30℃-40℃溶清后，热滤；将溶液滴加至0℃～5℃的碳酸氢钠水溶液中，加毕后继续保温0.5-1小时。抽滤，用纯化水淋洗。湿品烘干得到达芦那韦无定型。
实施例7：
室温下，在洁净干燥的四口瓶中投入达芦那韦粗品20g，甲醇20g，搅拌溶解，未溶清；将溶液滴加至0℃～5℃的水中，加毕后继续保温0.5-1小时。抽滤，用纯化水淋洗。湿品烘干得到达芦那韦无定型混晶，其xrpd图谱见图4。