一种诺氟沙星与香兰素共晶及其制备方法与流程

本发明属于药物共晶
技术领域：
，具体涉及一种新型诺氟沙星共晶及其制备方法。
背景技术：
：“药物共晶”是药物活性组分(api)和生理上可接受的配体(ccf)通过分子识别，在不破坏api自身化学键的前提下，通过分子间作用力(氢键、卤键、π堆积作用和范德华力)形成特定的晶体结构。基于晶体工程的药物共晶，本质上是一种超分子自组装系统，是热力学、动力学、分子识别的平衡结果。对于药物活性成分，其结晶态的形式可以影响到它的诸多物理化学性质，例如熔点、溶解度、稳定性、生物利用度等。由于药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键，因此能够提供一种更好的改变药物活性成分理化性质的手段。药物晶型研究在制药业具有举足轻重的意义。美国食品与药品监督管理局(fda)针对药物共晶的研发趋势，于2016年8月发布了《regulatoryclassificationofpharmaceuticalco‐crystalsguidanceforindustry》。指南建议，当药物和某种辅料形成共晶后，可以将药物共晶作为“固定剂量的组合产品”来管理和控制。因此，共晶无需单独作为新的原料药(api)注册。欧洲药品管理局(ema)于2015年3月发布了“reflectionpaperontheuseofcocrystalsofactivesubstancesinmedicinalproducts”共晶则可以类似药用盐作为原料药(二类药品管理档案)进行管理和控制。对于仿制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题。药物晶型研究在国外大型制药公司深受重视，但在国内制药领域尚属起步阶段。诺氟沙星(norfloxacin，又名noroxin、fulgram)，广谱抗生素，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星在水中极微溶解，致使其生物利用度较低。在二甲基甲酰胺、乙醇中微溶。为了改变其水溶性，增加生物利用度，国内相继合成烟酸诺氟沙星、烟酸诺氟沙星和琥珀酸单酰诺氟沙星。basavoju等详细研究了诺氟沙星的共晶以及盐(basavojuetal.,crystalgrowth&design,vol.6,no.12,2006)。研究表明，其与异烟酰胺形成共晶，与琥珀酸、丙二酸、顺丁烯二酸则形成盐。与异烟酰胺形成共晶采用了氯仿为溶剂，并且共晶物种有一分子的氯仿存在，限制了其在药物中的应用。本发明选用原料药诺氟沙星为药物活性成分，以可食用香料香兰素为共晶形成物。本发明用到的诺氟沙星，分子式为c16h18fn3o3，化学名为1‐乙基‐6‐氟‐1,4‐二氢‐4‐氧代‐7‐(1‐哌嗪基)‐3‐喹啉羧酸。本发明中用到的配体为香兰素，分子式为c8h8o3，化学名为3‐甲氧基‐4‐羟基苯甲醛。本发明选择诺氟沙星药物与食用香料为活性成分，以水为溶剂，采用工业上最易操作的溶液结晶法制备它们的共晶，开拓药物分子的多样性。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种新型结构的诺氟沙星和香兰素共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其进行表征和测试。本发明制备得到的氟沙星和香兰素共晶2θ在6.780,7.760,9.440,10.380,11.757,13.899,15.280,17.100,18.559,20.620,22.381,23.018,24.420,25.080,27.657,30.320存在一系列特征峰，所述诺氟沙星与香兰素共晶的制备方法，其特征在于步骤如下：诺氟沙星、香兰素溶于90～100℃水中，诺氟沙星与香兰素的摩尔比为1:1，诺氟沙星与水的质量比为1:300～500，溶解后反应液过滤、滤液冷却，析出晶体，过滤得到晶体即诺氟沙星与香兰素共晶。本发明为进一步拓宽诺氟沙星的固体形态，修饰药物的物理化学性质，增加了在水中的溶解度，为提高药效和生物利用度提供了可能。附图说明图1诺氟沙星xrd图；图2香兰素xrd图；图3诺氟沙星与香兰素共晶xrd图；图4诺氟沙星dsc图；图5香兰素dsc图；图6诺氟沙星与香兰素共晶dsc图；图7诺氟沙星红外光谱图；图8香兰素红外光谱图；图9诺氟沙星与香兰素共晶红外光谱图。具体实施方式如附图3所示，本发明的诺氟沙星与香兰素共晶的xrd图并不是诺氟沙星xrd图(附图1)香兰素的xrd图(附图2)的简单叠加，它有明显的特征峰，2θ在6.780,7.760,9.440,10.380,11.757,13.899,15.280,17.100,18.559,20.620,22.381,23.018,24.420,25.080,27.657,30.320存在一系列特征峰，是新的晶型。本发明制备得到的诺氟沙星和香兰素共晶，其dsc显示共熔点为217.1℃(图6)，该谱图并不存在两种原料的熔点峰，诺氟沙星熔点为222.9℃(图4)，香兰素熔点为86.3℃(图5)，而是产生了新的特征峰，这也是共晶形成物的标志。发明制备得到的诺氟沙星和香兰素共晶，其红外图谱(图9)，并不是诺氟沙星红外图谱(图7)和香兰素红外图谱(图8)的简单叠加，也是共晶形成物的标志。具体实施例1在250ml三口烧瓶中加入104g去离子水，缓慢加入诺氟沙星348mg,香兰素166mg,升温到100℃，诺氟沙星和香兰素溶解，溶解后反应液快速过滤、滤液置于250ml烧杯中，自然冷却，放置24小时，析出晶体，过滤、干燥得到针状白色晶体502毫克，即诺氟沙星与香兰素共晶。测得诺氟沙星、诺氟沙星与香兰素共晶在25℃纯水种的溶解度如表1所示，从表中可知，本发明的共晶与诺氟沙星相比，大大提高了在水中的溶解度，大大提高了生物利用度；且也利于后续制药过程的加工操作。表1诺氟沙星、诺氟沙星与香兰素共晶在25℃纯水种的溶解度化合物溶解度(mg/ml)诺氟沙星0.28诺氟沙星与香兰素共晶27.8具体实施例2在250ml三口烧瓶中加入174g去离子水，缓慢加入诺氟沙星348mg,香兰素166mg,升温到90℃，诺氟沙星和香兰素溶解，溶解后反应液快速过滤、滤液置于250ml烧杯中，自然冷却，放置24小时，析出晶体，过滤、干燥得到针状白色晶体502毫克，即诺氟沙星与香兰素共晶。测得共晶水中的溶解度如表2所示。表2诺氟沙星、诺氟沙星与香兰素共晶在25℃纯水种的溶解度化合物溶解度(mg/ml)诺氟沙星0.28诺氟沙星与香兰素共晶27.9当前第1页12