一种盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法与流程

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法。

背景技术：

过敏性疾病是临床常见疾病。长期以来，过敏性疾病一直威胁着人类的健康，特别是近年来环境污染的加剧，该类疾病的发生率呈逐年递增趋势。盐酸依匹斯汀用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、皮炎、普通牛皮癣等过敏性疾病，具有非常好的疗效。盐酸依匹斯汀(epinastinehydrochloride)化学名为：3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂盐酸盐，是一种口服抗组胺药，其结构式如下所示：

盐酸依匹斯汀结构式

盐酸依匹斯汀对h1受体具有高度选择性和亲和力。同时，该药物还有很强的抗paf和抗lt活性，这些活性可能增强抗过敏性。对由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制作用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩没有抑制作用。盐酸依匹斯汀由德国勃林格殷格翰公司研制，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，商品名为“alesion”(爱理胜)，2000年中国批准盐酸依匹斯汀片进口。

3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂是盐酸依匹斯汀成品中所含的杂质之一，称为盐酸依匹斯汀杂质b(或7-溴依匹斯汀)，cas号：1217052-16-8，结构式如下所示：

盐酸依匹斯汀杂质b结构式

盐酸依匹斯汀杂质b作为盐酸依匹斯汀有关物质检测用对照品，在盐酸依匹斯汀原料药及其制剂的质量控制方面，有着不可替代的作用。目前，现有技术中没有一种专门针对盐酸依匹斯汀杂质b的合成方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单、选择性好、收率高的盐酸依匹斯汀杂质b的合成方法。

为了达到上述目的，本发明所设计的一种盐酸依匹斯汀杂质b的合成方法，它包括如下具体步骤：

第一步：6-氨甲基-6,11-二氢-5h-二苯并[b,e]氮杂的制备

以6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5h-二苯并-[b,e]氮杂为起始原料，用水合肼脱去保护基；6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5h-二苯并-[b,e]氮杂和水合肼的质量比为2:1～8:1，升温至回流反应3-5小时，反应体系溶剂为甲醇；

第二步：3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备

第一步产物与溴化氰关环得到3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂溴化氰与第一步原料6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5h-二苯并-[b,e]氮杂的质量比为1:2～1:4，将溴化氰缓慢滴入第一步产物中，反应体系溶剂为二氯甲烷；滴加完毕后，体系在15-25℃下反应3～5小时；

第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备

第二步产物与溴单质反应制得盐酸依匹斯汀杂质b；3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂与液溴的质量比为1:0.8～1:2，将液溴滴加到3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂中，反应体系溶剂为chcl3，室温搅拌8-12h。

作为优选，第一步反应结束后，反应体系冷却至5-10℃，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液旋干，加入5％氢氧化钠溶液和二氯甲烷，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液直接用于下一步反应。

作为优选，第二步反应结束后过滤，滤饼抽干后鼓风干燥得到淡黄色干燥粗品，将该粗品溶于水中，用20％氢氧化钠水溶液调ph值为11-13，析出大量白色固体，继续搅拌2-4小时后过滤，滤饼用纯化水洗至滤液ph为6.5-7.5，鼓风干燥后得到3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体。

作为优选，第三步搅拌结束后，加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用10％氢氧化钠水溶液调节ph至10-11；分液，水相再用chcl3萃取，合并有机相，有机相用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体，即盐酸依匹斯汀杂质b。

本发明首先以6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5h-二苯并-[b,e]氮杂为起始原料，用水合肼脱去保护基，再与溴化氰关环得到3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂(依匹斯汀)，最后与溴单质反应制得盐酸依匹斯汀杂质b。实验结果证实：溴单质与依匹斯汀反应，能够以较高的收率得到杂质b。本发明盐酸依匹斯汀杂质b的合成方法，工艺路线简单，操作方便，选择性好，收率高；合成的盐酸依匹斯汀杂质b可作为盐酸依匹斯汀的有关物质检测用对照品，用于盐酸依匹斯汀及其相关制剂的质量控制的应用，控制盐酸依匹斯汀原料药或者其制剂的纯度。

附图说明

图1为本发明盐酸依匹斯汀杂质b的合成工艺路线图。

具体实施方式

实施例1

第一步：6-氨甲基-6,11-二氢-5h-二苯并[b,e]氮杂的制备

在500ml反应瓶加入甲醇(200ml)、6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5h-二苯并-[b,e]氮杂(20g)和水合肼(5.0g，80％含量)。升温至回流反应4小时，反应结束。反应体系冷却至5-10℃，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液旋干，加入5％氢氧化钠溶液100ml和二氯甲烷100ml，萃取分液，水相用二氯甲烷50ml萃取，合并有机相，有机相用水洗50ml×2，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤后滤液直接用于下一步反应。

第二步：3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备

取6g溴化氰溶于40ml二氯甲烷，缓慢滴入第一步产物的二氯甲烷溶液中。滴加完毕后，体系在20℃下，反应4小时。过滤，滤饼抽干后于85℃鼓风干燥3小时后得到淡黄色干燥粗品。将该粗品溶于80ml水中，用20％氢氧化钠水溶液调ph值为12，析出大量白色固体。继续搅拌3小时后过滤，滤饼用纯化水洗至滤液ph为7。85℃鼓风干燥5小时后得到3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体5.2g，收率37％(两步合计收率)。

第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备

取3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂1.0g加入到100ml三口瓶中，加入10mlchcl3，搅拌溶清后称取0.96g液溴，滴加到反应液中，室温搅拌10h。搅拌结束后，加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用10％氢氧化钠水溶液调节ph至10.5。分液，水相再用10mlchcl3萃取，合并有机相，有机相用20ml纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体(盐酸依匹斯汀杂质b)0.6g，收率46％。其核磁共振分析结果如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.77(d,j＝1.84hz,1h),6.67-6.65(m,1h),6.50(d,j＝6.68hz,1h),6.46-6.44(m,1h),6.40-6.33(m,2h),6.26-6.24(m,1h),4.24(t,j＝7.56hz,1h),4.08(s,2h),3.70(d,j＝11.28hz,1h),3.35-3.30(m,1h),2.75(d,j＝11.32hz,1h),2.64(t,j＝8.16hz,1h).

实施例2

第一步：6-氨甲基-6,11-二氢-5h-二苯并[b,e]氮杂的制备

在500ml反应瓶加入甲醇(200ml)、6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5h-二苯并-[b,e]氮杂(20g)和水合肼(3.3g，80％含量)。升温至回流反应3小时，反应结束。反应体系冷却至5-10℃，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液旋干，加入5％氢氧化钠溶液100ml和二氯甲烷100ml，萃取分液，水相用二氯甲烷50ml萃取，合并有机相，有机相用水洗50ml×2，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤后滤液直接用于下一步反应。

第二步：3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备

取10g溴化氰溶于40ml二氯甲烷，缓慢滴入第一步产物的二氯甲烷溶液中。滴加完毕后，体系在15℃下，反应5小时。过滤，滤饼抽干后于85℃鼓风干燥3小时后得到淡黄色干燥粗品。将该粗品溶于80ml水中，用20％氢氧化钠水溶液调ph值为11，析出大量白色固体。继续搅拌2小时后过滤，滤饼用纯化水洗至滤液ph为6.5。85℃鼓风干燥5小时后得到3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体3.8g，收率27％(两步合计收率)。

第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备

取3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂1.0g加入到100ml三口瓶中，加入10mlchcl3，搅拌溶清后称取0.8g液溴，滴加到反应液中，室温搅拌8h。搅拌结束后，加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用10％氢氧化钠水溶液调节ph至10。分液，水相再用10mlchcl3萃取，合并有机相，有机相用20ml纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体(盐酸依匹斯汀杂质b)0.53g，收率41％。

实施例3

第一步：6-氨甲基-6,11-二氢-5h-二苯并[b,e]氮杂的制备

在500ml反应瓶加入甲醇(200ml)、6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5h-二苯并-[b,e]氮杂(20g)和水合肼(2.5g，80％含量)。升温至回流反应5小时，反应结束。反应体系冷却至5-10℃，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液旋干，加入5％氢氧化钠溶液100ml和二氯甲烷100ml，萃取分液，水相用二氯甲烷50ml萃取，合并有机相，有机相用水洗50ml×2，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤后滤液直接用于下一步反应。

第二步：3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备

取5g溴化氰溶于40ml二氯甲烷，缓慢滴入第一步产物的二氯甲烷溶液中。滴加完毕后，体系在25℃下，反应3小时。过滤，滤饼抽干后于85℃鼓风干燥3小时后得到淡黄色干燥粗品。将该粗品溶于80ml水中，用20％氢氧化钠水溶液调ph值为13，析出大量白色固体。继续搅拌4小时后过滤，滤饼用纯化水洗至滤液ph为7.5。85℃鼓风干燥5小时后得到3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体4.1g，收率29％(两步合计收率)。

第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备

取3-氨基-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂1.0g加入到100ml三口瓶中，加入10mlchcl3，搅拌溶清后称取1.8g液溴，滴加到反应液中，室温搅拌12h。搅拌结束后，加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用10％氢氧化钠水溶液调节ph至11。分液，水相再用10mlchcl3萃取，合并有机相，有机相用20ml纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体(盐酸依匹斯汀杂质b)0.5g，收率38％。