本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法。
背景技术：
瑞博西尼(ribociclib)是由诺华公司研发的的高效口服抗癌药物。作为高度特异性细胞周期依赖性激酶(cdk4/6双重抑制剂)，该药物能够显著抑制多种神经细胞瘤生长。临床研究结果，该药物用于乳腺癌晚期治疗，具有疗效显著，由于其良好的药效，引起了广泛的关注。
瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-n,n-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，具体结构如下。
目前，关于瑞博西尼的制备主要通过关键中间体2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺进行，该中间体的制备也有广泛的报道，例如wo2010020675a公开报道了瑞博西尼关键中间体母环分子a的制备方法如下：
上述方法步骤冗长，且存在使用贵重pd金属催化剂的sonogashira偶联反应，工艺成本较高，收率不理想。
cn106478641a公开了一种瑞博西尼关键中间体的新合成方法，该方法包括将5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1和取代丙炔酸酯或酰胺进行sonogashira偶联反应，得到中间体取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺；然后自身环合反应，或者水解缩合反应得到关键中间体2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。该方法仍然没有避免使用贵重pd金属催化剂的偶联反应，同时，尽管收率有所提高，但仍然不理想，限制了其工业化生产应用。
技术实现要素：
基于上述现有的2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺制备过程中还存在的诸多缺陷，特提出本发明。
为了实现上述目的，本发明提供一种瑞博西尼中间体的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：
1)在锰盐存在下，将2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与2-溴乙醛进行接触反应2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶；
2)将步骤1)得到的2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶与甲醛、二甲胺在氯化铵水溶液中反应得到2-氯-7-环戊基-6-(n,n-二甲基-氨甲基)-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶；
3)将步骤2)得到的2-氯-7-环戊基-6-(n,n-二甲基-氨甲基)-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶氧化得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。
进一步地，本发明提供的制备方法可以具体包括以下步骤：
1)将锰盐、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶、2-溴乙醛加入到水中，20～50℃搅拌进行接触反应3～5小时，反应液冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，重结晶得2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶；
2)将步骤1)得到的2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶与甲醛、二甲胺加入到氯化铵水溶液中室温搅拌反应5～8小时，乙酸乙酯萃取，重结晶得2-氯-7-环戊基-6-(n,n-二甲基-氨甲基)-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶；
3)将步骤2)得到的2-氯-7-环戊基-6-(n,n-二甲基-氨甲基)-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶在丙酮中高锰酸钾氧化得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。
在本发明中，优选情况下，在步骤1)中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与2-溴乙醛、锰盐的摩尔用量比例为1：1.2～1.5：0.8～1.2。进一步优选地，在步骤1)中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与2-溴乙醛、锰盐的摩尔用量比例为1：1.3：0.9。
在本发明中，所述锰盐可以为mnso4、mncl2、mn(no3)2或者mn(oac)3，优选为mn(oac)3。所述锰盐可以以其结晶水形式使用。
在本发明中步骤3)中的氧化的温度可以为40～60℃，高锰酸钾的摩尔用量为2-氯-7-环戊基-6-(n,n-二甲基-氨甲基)-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶的1～3倍。上述条件下，氧化方法不会对反应物产生其他影响。氧化反应结束后，反应液浓缩，倾入水中，二氯甲烷萃取，石油醚重结晶即可得到纯度98.5％以上的中间体。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如tlc、lcms、gcms等，反应完毕指tlc监测到不过量原料已消失或者lcms、gcms中不过量原料剩余小于2％。在本发明中，室温是指25±2℃。
在本发明中，优选情况下，在步骤2)中，2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶与甲醛、二甲胺、氯化铵的摩尔用量比例为1：2～3：1.2～2：2～3。进一步优选地，在步骤2)中，2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶与甲醛、二甲胺、氯化铵的摩尔用量比例为1：2：1.5：3。
具体地，本发明的合成路线如下所示：
本发明提供的瑞博西尼中间体的制备方法，提供了一种制备2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的新途径，该方法原料易得，不使用贵重金属催化剂等，并且，收率也大大提高，适合工业化生产，具有巨大应用前景。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
制备例
2-氯-4-环戊基氨基嘧啶的制备
在500ml圆底烧瓶中，将2,4-二氯嘧啶75g溶解于230mldmf中，然后室温下将环戊基胺56g和三乙胺70g，室温搅拌过夜，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，柱层析纯化得到2-氯-4-环戊基氨基嘧啶91.3g，收率为91.7％，ms(esi)m/z：198.07[m+h]+。
实施例1
2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
将锰盐24.1g(mn(oac)3·2h2o，90mmol)、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、2-溴乙醛16g(130mmol)加入到水中，35℃搅拌进行接触反应5小时，反应液冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，石油醚重结晶得2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶20.3g，收率为91.7％，纯度99.70％(hplc面积归一法)。ms(esi)m/z：222.07,[m+h]+，1hnmr(d6-dmso，300mhz)δ1.55-1.68(m,4h),1.71-1.87(m,4h),4.12(m,1h),6.37(m,1h),8.03(d,1h),8.72(s,1h)。
实施例2
2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
将锰盐32.2g(mn(oac)3·2h2o，120mmol)、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、2-溴乙醛14.8g(120mmol)加入到水中，50℃搅拌进行接触反应4小时，反应液冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，石油醚重结晶得2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶19.8g，收率为89.5％，纯度99.44％(hplc面积归一法)。
实施例3
2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
将锰盐26.8g(mn(oac)3·2h2o，100mmol)、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、2-溴乙醛18.4g(150mmol)加入到水中，20℃搅拌进行接触反应5小时，反应液冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，石油醚重结晶得2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶20.0g，收率为90.2％，纯度99.35％(hplc面积归一法)。
实施例4
如实施例1的2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备方法，所不同的是所述锰盐使用相同摩尔量的mn(no3)2，反应结束后，反应液冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，柱层析得2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶15.7g，收率为70.8％，纯度99.16％(hplc面积归一法)。
对比例1
将2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、2-溴乙醛16g(130mmol)加入到水中，35℃搅拌进行接触反应7小时，反应液冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，柱层析得2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶6.6g，收率为29.7％，纯度99.12％(hplc面积归一法)。
对比例2
将三水醋酸钠12.3g、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g、2-溴乙醛16g加入到水中，35℃搅拌进行接触反应6时，反应液冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，柱层析结晶得2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶11.2g，收率为50.4％，纯度99.22％(hplc面积归一法)。
实施例5
2-氯-7-环戊基-6-(n,n-二甲基-氨甲基)-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
将2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶22.2g(100mmol)与甲醛6g(200mmol)、二甲胺9g(200mmol)加入到氯化铵水溶液(含氯化铵16.1g，300mmol)中室温搅拌反应8小时，乙酸乙酯萃取，乙醇重结晶得2-氯-7-环戊基-6-(n,n-二甲基-氨甲基)-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶23.3g，收率为83.7％，纯度99.82％(hplc面积归一法)。ms(esi)m/z：279.12[m+h]+，1hnmr(d6-dmso，300mhz)δ1.53-1.65(m,4h),1.71-1.84(m,4h),2.26(s,6h),3.71(s,2h),4.07(m,1h),6.07(m,1h),8.73(s,1h)。
实施例6
2-氯-7-环戊基-6-(n,n-二甲基-氨甲基)-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
将2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶22.2g(100mmol)与甲醛6g(200mmol)、二甲胺6.8g(150mmol)加入到氯化铵水溶液(含氯化铵16.1g，300mmol)中室温搅拌反应8小时，乙酸乙酯萃取，乙醇重结晶得2-氯-7-环戊基-6-(n,n-二甲基-氨甲基)-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶23.6g，收率为84.6％，纯度99.82％(hplc面积归一法)。
实施例7
2-氯-7-环戊基-6-(n,n-二甲基-氨甲基)-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备
将2-氯-7-环戊基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶22.2g(100mmol)与甲醛27.6g(300mmol)、二甲胺27.6g(120mmol)加入到氯化铵水溶液(含氯化铵10.7g，200mmol)中室温搅拌反应8小时，乙酸乙酯萃取，乙醇重结晶得2-氯-7-环戊基-6-(n,n-二甲基-氨甲基)-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶23.7g，收率为85.1％，纯度99.82％(hplc面积归一法)。
实施例8
2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备
将2-氯-7-环戊基-6-(n,n-二甲基-氨甲基)-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶27.8g(100mmol)、高锰酸钾22.1g(140mmol)加入到丙酮中45℃氧化8小时，氧化反应结束后，反应液浓缩，倾入水中，二氯甲烷萃取，石油醚重结晶得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺24.7g，收率为84.4％，纯度99.10％(hplc面积归一法)。ms(esi)m/z：293.11[m+h]+，1hnmr(d6-dmso，300mhz)δ1.57-1.68(m,4h),1.72-1.87(m,4h),3.20(s,6h),4.11(m,1h),6.12(m,1h),8.73(s,1h)。