本发明涉及一种3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺。属于精细化工、医药中间体、材料领域。
背景技术：
咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物不仅在医药、农药、染料等生产中扮演重要角色，而且还是很多有机合成中最常见的中间体之一。3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶是一种重要的吡啶类药物中间体，常用于合成蛋白激酶抑制剂。其中，3位的碘是很好的离去基团，可进一步引入各种功能基团。其母环具有良好的共轭效应，可用于研制新型发光材料。
目前，关于3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成工艺报道甚少，wo2014055955和wo2015157093报道的路线均使用6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶为原料，与三氟甲基(1,10-二氮杂菲)铜(i)反应可生成3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。但此路线所用原料价格昂贵，反应时间长，不利于工业应用。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是：提供一种3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺，以解决现有技术在制备3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶时，原料价格昂贵、反应时间长等问题。
本发明的技术方案：一种3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，包括：以2-氨基-5-三氟甲基吡啶为原料，与溴代乙醛缩二乙醇反应生成6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶，6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶与n-碘代丁二酰亚胺反应得到目标化合物3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
所述(1)步骤环合反应所用的溶剂为：盐酸和乙醇的混合液；试剂为：溴代乙醛缩二乙醇；反应温度为：室温；反应时间：6～12h；环合试剂与原料的投料摩尔比为：1～2∶1。
所述(1)步骤环合反应所用的试剂需先在溶剂中室温搅拌约30min，然后回流反应至溶液澄清，最后再加入原料。
所述(2)步骤取代反应所用的溶剂为：乙腈、dmf或thf；试剂为：n-碘代丁二酰亚胺；反应温度为：室温；反应时间：6～12h；环合试剂与原料的投料摩尔比为：1～2∶1。
所述(2)步骤取代反应时n-碘代丁二酰亚胺需在氮气保护及冰浴条件下缓慢滴加。
本发明的有益效果：本发明以2-氨基-5-三氟甲基吡啶为原料，经环合、取代两步反应制得目标产物3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。原料价廉易得，操作条件温和易控，反应时间较短，有利于工业应用。
具体实施方式
实施例1
a.6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的单口瓶中，加入溴代乙醛缩二乙醇(30.00g，152.2mmol)、1mol/l的hcl(120ml)，和乙醇(10ml)，室温搅拌30min，回流反应1h至溶液澄清。冷却至室温，饱和nahco3调ph值至中性，加入2-氨基-5-三氟甲基吡啶(16.45g，101.5mmol)，室温反应8h。反应完毕，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，减压蒸干溶剂，过硅胶柱(流动相为pe:ea＝2:1)得6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄棕色晶体14.71g。收率77.9％。
b.3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的三口瓶中，将6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(12.34g，66.3mmol)溶于乙腈(100ml)中，在氮气保护及冰浴条件下，缓慢滴加nis(19.39g,86.2mmol)的乙腈溶液，滴加完毕，室温反应8h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷(200ml)溶解，10％氢氧化钾溶液(100ml×2)洗涤，纯水(70ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得粗品，粗品过硅胶柱(流动相为正己烷)，得3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体15.66g。收率75.7％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.62(s,1h),7.90(s,1h),7.82(d,j＝9.4hz,1h),7.55(dd,j＝9.4,1.6hz,1h)。
实施例2
a.6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的单口瓶中，加入溴代乙醛缩二乙醇(18.23g，92.5mmol)、1mol/l的hcl(100ml)，和乙醇(10ml)，室温搅拌30min，回流反应1h至溶液澄清。冷却至室温，饱和nahco3调ph值至中性，加入2-氨基-5-三氟甲基吡啶(15.00g，92.5mmol)，室温反应12h。反应完毕，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，减压蒸干溶剂，过硅胶柱(流动相为pe:ea＝2:1)得6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄棕色晶体13.05g。收率75.8％。
b.3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的三口瓶中，将6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(10.00g，53.7mmol)溶于乙腈(100ml)中，在氮气保护及冰浴条件下，缓慢滴加nis(13.30g,59.1mmol)的乙腈溶液，滴加完毕，室温反应11h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷(200ml)溶解，10％氢氧化钾溶液(100ml×2)洗涤，纯水(70ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得粗品，粗品过硅胶柱(流动相为正己烷)，得3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体12.38g。收率73.9％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.62(s,1h),7.90(s,1h),7.82(d,j＝9.4hz,1h),7.55(dd,j＝9.4,1.6hz,1h)。
实施例3
a.6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的单口瓶中，加入溴代乙醛缩二乙醇(48.63g，246.7mmol)、1mol/l的hcl(180ml)，和乙醇(15ml)，室温搅拌30min，回流反应2h至溶液澄清。冷却至室温，饱和nahco3调ph值至中性，加入2-氨基-5-三氟甲基吡啶(20.00g，123.4mmol)，室温反应6h。反应完毕，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，减压蒸干溶剂，过硅胶柱(流动相为pe:ea＝2:1)得6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄棕色晶体18.22g。收率79.4％。
b.3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的三口瓶中，将6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(15.00g，80.6mmol)溶于乙腈(100ml)中，在氮气保护及冰浴条件下，缓慢滴加nis(27.19g,120.9mmol)的乙腈溶液，滴加完毕，室温反应8h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷(200ml)溶解，10％氢氧化钾溶液(100ml×2)洗涤，纯水(70ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得粗品，粗品过硅胶柱(流动相为正己烷)，得3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体19.23g。收率76.5％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.62(s,1h),7.90(s,1h),7.82(d,j＝9.4hz,1h),7.55(dd,j＝9.4,1.6hz,1h)。
实施例4
a.6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的单口瓶中，加入溴代乙醛缩二乙醇(43.76g，222.1mmol)、1mol/l的hcl(180ml)，和乙醇(15ml)，室温搅拌30min，回流反应2h至溶液澄清。冷却至室温，饱和nahco3调ph值至中性，加入2-氨基-5-三氟甲基吡啶(20.00g，123.4mmol)，室温反应7h。反应完毕，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，减压蒸干溶剂，过硅胶柱(流动相为pe:ea＝2:1)得6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄棕色晶体18.01g。收率78.4％。
b.3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的三口瓶中，将6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(15.00g，80.6mmol)溶于乙腈(150ml)中，在氮气保护及冰浴条件下，缓慢滴加nis(36.26g,161.2mmol)的乙腈溶液，滴加完毕，室温反应6h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷(200ml)溶解，10％氢氧化钾溶液(100ml×2)洗涤，纯水(70ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得粗品，粗品过硅胶柱(流动相为正己烷)，得3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体19.57g。收率77.8％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.62(s,1h),7.90(s,1h),7.82(d,j＝9.4hz,1h),7.55(dd,j＝9.4,1.6hz,1h)。
实施例5
a.6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的单口瓶中，加入溴代乙醛缩二乙醇(36.47g，185.1mmol)、1mol/l的hcl(180ml)，和乙醇(15ml)，室温搅拌30min，回流反应1h至溶液澄清。冷却至室温，饱和nahco3调ph值至中性，加入2-氨基-5-三氟甲基吡啶(20.00g，185.1mmol)，室温反应8h。反应完毕，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，减压蒸干溶剂，过硅胶柱(流动相为pe:ea＝2:1)得6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄棕色晶体18.04g。收率78.6％。
b.3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的三口瓶中，将6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(15.00g，80.6mmol)溶于thf(100ml)中，在氮气保护及冰浴条件下，缓慢滴加nis(18.13g,80.6mmol)的乙腈溶液，滴加完毕，室温反应12h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷(200ml)溶解，10％氢氧化钾溶液(100ml×2)洗涤，纯水(70ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得粗品，粗品过硅胶柱(流动相为正己烷)，得3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体18.33g。收率72.9％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.62(s,1h),7.90(s,1h),7.82(d,j＝9.4hz,1h),7.55(dd,j＝9.4,1.6hz,1h)。
实施例6
a.6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的单口瓶中，加入溴代乙醛缩二乙醇(39.51g，200.5mmol)、1mol/l的hcl(180ml)，和乙醇(15ml)，室温搅拌30min，回流反应1.5h至溶液澄清。冷却至室温，饱和nahco3调ph值至中性，加入2-氨基-5-三氟甲基吡啶(25.00g，154.2mmol)，室温反应10h。反应完毕，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，减压蒸干溶剂，过硅胶柱(流动相为pe:ea＝2:1)得6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄棕色晶体21.60g。收率75.3％。
b.3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的三口瓶中，将6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(20.00g，107.4mmol)溶于乙腈(150ml)中，在氮气保护及冰浴条件下，缓慢滴加nis(31.43g,139.7mmol)的乙腈溶液，滴加完毕，室温反应8h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷(200ml)溶解，10％氢氧化钾溶液(100ml×2)洗涤，纯水(70ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得粗品，粗品过硅胶柱(流动相为正己烷)，得3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体25.55g。收率76.2％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.62(s,1h),7.90(s,1h),7.82(d,j＝9.4hz,1h),7.55(dd,j＝9.4,1.6hz,1h)。
实施例7
a.6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的单口瓶中，加入溴代乙醛缩二乙醇(21.88g，111.0mmol)、1mol/l的hcl(120ml)，和乙醇(10ml)，室温搅拌30min，回流反应1h至溶液澄清。冷却至室温，饱和nahco3调ph值至中性，加入2-氨基-5-三氟甲基吡啶(15.00g，92.5mmol)，室温反应10h。反应完毕，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，减压蒸干溶剂，过硅胶柱(流动相为pe:ea＝2:1)得6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄棕色晶体13.49g。收率78.3％。
b.3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的三口瓶中，将6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(10.00g，53.7mmol)溶于乙腈(100ml)中，在氮气保护及冰浴条件下，缓慢滴加nis(14.50g,64.5mmol)的乙腈溶液，滴加完毕，室温反应8h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷(200ml)溶解，10％氢氧化钾溶液(100ml×2)洗涤，纯水(70ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得粗品，粗品过硅胶柱(流动相为正己烷)，得3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体12.26g。收率73.2％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.62(s,1h),7.90(s,1h),7.82(d,j＝9.4hz,1h),7.55(dd,j＝9.4,1.6hz,1h)。
实施例8
a.6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的单口瓶中，加入溴代乙醛缩二乙醇(45.59g，231.3mmol)、1mol/l的hcl(180ml)，和乙醇(15ml)，室温搅拌30min，回流反应2h至溶液澄清。冷却至室温，饱和nahco3调ph值至中性，加入2-氨基-5-三氟甲基吡啶(25.00g，154.2mmol)，室温反应8h。反应完毕，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，收集有机相，减压蒸干溶剂，过硅胶柱(流动相为pe:ea＝2:1)得6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄棕色晶体22.40g。收率78.0％。
b.3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在500ml的三口瓶中，将6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(15.00g，80.6mmol)溶于dmf(100ml)中，在氮气保护及冰浴条件下，缓慢滴加nis(123.57g,104.8mmol)的乙腈溶液，滴加完毕，室温反应8h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷(200ml)溶解，10％氢氧化钾溶液(100ml×2)洗涤，纯水(70ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得粗品，粗品过硅胶柱(流动相为正己烷)，得3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体19.18g。收率76.3％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.62(s,1h),7.90(s,1h),7.82(d,j＝9.4hz,1h),7.55(dd,j＝9.4,1.6hz,1h)。