专利名称：：一种青霉素g亚砜复合晶体及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及青霉素g亚砜的一种复合晶体及其制备方法。
背景技术：
：青霉素g亚砜通常是以青霉素g为起始原料经氧化而得。它经扩环重排反应可合成各种头孢烷酸，如7-adca(7-氨基去乙酰氧基头孢烯酸)、gcle(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基头孢烯酸对甲氧基苄酯)、gclh(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基头孢烯酸二苯基甲酯)。青霉素g亚砜具有e内酰胺的独特分子结构，遇热不稳定，且其在水溶液中与溶剂形成氢键，故产品在水溶液中析出时容易形成含有2个水分子结晶体。由于扩环重排反应为无水反应，工艺要求青霉素g亚砜中的水分的含量不能超过0.2%，且杂质含量不能高于1%,否则，头孢烷酸的收率和含量会明显降低。因而含有结晶水的青霉素g亚砜不利于其使用和储存。目前，人们正在积极探索获得一种不含水份的青霉素g亚砜的方法，以提高青霉素g亚砜的稳定性，同时有利于提高扩环重排反应中头孢垸酸的收率和含量。
发明内容本发明的目的就是要提供一种新的青霉素g亚砜复合晶体，该晶体的稳定性好，且在扩环重排反应中还可有效提高头孢烷酸的收率和含量。本发明同时提祖一知i玄官仝晶汰的法il么卞沐.本发明的发明人为实现上述目的作了深入研究，并且发现青霉素g亚砜可在甲醇或含有甲醇的混合溶媒中得到含有甲醇的青霉素g亚砜复合晶体。本发明所提供的新的青霉素g亚砜复合晶体，就是青霉素g亚砜的甲醇复合晶体。其化学结构如下本发明所提供的青霉素G亚砜复合晶体，根据差示扫描量热计测得热流曲线，测得它有在106'C以上的熔点。故为了更清楚地表征本发明，本发明人对其进行如下进一步表述本发明青霉素G亚砜复合晶体其晶体熔点106.9°C，元素含量C:53.35%、N:7.23%、0:24.9%、H:5.78%、S:8.70%。该复合该晶体具有下列X—射线粉末衍射图谱(详见表1)，该图谱由入=1.54059埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得。表l:DI/I010.934822.08.4498100.07.284728.86.620513.86.329726,65.460636.05.299211.55.01911.24.57196.54.417638.64.341533.64.21825.5楊6531.13.83841.6.、3.657314.13.58166.63.528512.23,41822,53.35283.294212.63.249813.1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>其中d为晶面间距，1/1o为相对强度。本发明所提供一种青霉素G亚砜复合晶体的制备方法，包括在青霉素G亚砜的甲醇溶液或青霉素G亚砜在含有甲醇的混合溶液中至结晶、分离、干燥，得青霉素g亚砜的甲醇复合晶体。其制备工艺包括以下步骤(a)将青霉素G亚砜溶解在甲醇溶媒中或含有甲醇的水或含有甲醇的有机溶媒中；(b)降低上述含有青霉素G亚砜、甲醇的溶液温度，使青霉素G亚砜及甲醇逐步达到饱和或过饱和状态，析出晶体；(C)分离、干燥晶体。在本发明所采用的含甲醇的水溶液，以及含有甲醇的有机溶液中甲醇的含量最好不低于20%重量份，优选重量份为50%以上。上述方法中有机溶媒可选用乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯、甲酸、乙酸等或它们的混合物。溶媒中优选水、甲苯、乙酸乙酯或它们的混合物。在制备复合晶体时青霉素G亚砜与甲醇用量重量份比优选1:1~10;溶解温度优选20~80°C;青霉素G亚砜与甲醇用量重量份比更为优选的是1:2~10;溶解温度更为优选的是306(TC。在将含有青霉素G亚砜、甲醇的溶液降温时，其温度优选-308(TC。更为优选的是-56(TC。本发明所选定的优选工艺参数可以保证所制备的复合晶体其稳定性更好，使用效果亦更佳。本发明所提供的青霉素G亚砜复合晶体其稳定性高，用于合成头孢垸酸的效果也较青霉素G亚砜水结晶体好。本发明的有益效果通过以下试验得到了验证。(一)稳定性对比试验药品第一组含有2个结晶水的青霉素G亚砜结晶体、第2组青霉素G亚砜结晶体；第3组青霉素G亚砜的甲醇复合晶体试验条件温度25士2。C;相对湿度45~65%。试验结果详见表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>经统计学处理表明，含有2个结晶水的青霉素G亚砜结晶体与青霉素G亚砜结晶体在不同时间的折干含量基本相同，而青霉素G亚砜的甲醇复合晶体折干含量明显高于前两者。由此可见，青霉素G亚砜的甲醇复合晶体的稳定性高于含有2个结晶水的青霉素G亚砜结晶体以及青霉素G亚砜结晶体。(二)不同晶体的青霉素G亚砜在扩环重排反应中的应用效果。试验药品含有2个结晶水的青霉素G亚砜结晶体、青霉素G亚砜的甲醇复合晶体试验方法和结果第一组准确称量含2个结晶水的青霉素G亚砜50g(水份含量9.3%，折干含量91.5%)，投入三口反应瓶中，加入乙酸丁酯900毫升，在4045。C下，真空蒸馏，采出300毫升乙酸丁酯及水的混合液。加入双三甲基硅脲35克，于405(TC进行酯化反应60分钟。然后加入14克吡啶溴化氢，升温至回流，反应2.5小时。降温至7580。C，加入300毫升水。再用5%氨水调PH=7.88.0，分相。水相加入10%硫酸调至PH=3.53.8，过滤，水洗，十燥。得头孢烷酸38.2克。液相色谱分析头孢烷酸含量97.2%，收率为85.6%(摩尔)。第二组准确称量含有一个甲醇分子的青霉素G亚砜复合晶体50克(水份0.3%，折干含量91.2%)，投入三口反应瓶中，加入乙酸丁酯700毫升，在4(K45。C下，真空蒸馏，采出乙酸丁酯及甲醇混合液IOO毫升。加入双二甲基硅脲35克，于405(TC酯化反应60分钟。然后加入14克吡啶溴化氢，升温至回流，反应2.5小时。降温至7580。C，加入300毫升水。再用5%氨水调PH=7.8~8.0，分相。水相加入10。/。硫酸调至PH4.53.8，过滤，洗涤，干燥。得头孢烷酸38.0克。液相色谱分析头孢烷酸含量98.5%，收率为86.5%(摩尔)。上述试验经8组重复试验，经统计学处理表明证明，相同组之间的数据不存在显著差异，而第一组与第二组之间存在显著的不同。由此可见青霉素G亚砜的甲醇复合晶体在在扩环重排反应中的应用效果明显好于含有2个结晶水的青霉素G亚砜结晶体。具体实施方式以下通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但其并不可以任何形式限制本发明。实施例1室温下，向三口瓶中投入10克青霉素G亚砜(水份0.2%)，加入150毫升甲醇，在每分钟120转的搅拌下，用6(TC水浴将物料升温至5(TC溶解，'形成青霉素G亚砜的甲醇溶液。移去水浴，用冰水将该溶液逐渐降温至l(TC，期间，青霉素G亚砜的甲醇复合晶体逐渐析出，然后移去冰水，用冰盐水继续将该物料降温至-5X:,过滤。用10毫升甲醇洗涤，干燥，得青霉素G亚砜的甲醇复合晶体10.5克(96.6%)。下文所列是所获得的晶体的X—射线粉末衍射图谱，所述X—射线粉末衍射图谱是由A=1.54059埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得。X—射线粉末衍射图谱d1/1010.934822.08.4498100.07.284728.86.620513.86.329726.65.460636.05.299211.55.01911.24.57196.54.417638.64.341533.64.21825.54雄53U3.83841.63.657314.13.58166.63.528512.23.41822.53.35283.33.294212.63.249813.13.16611.33.12724,63.025148.22.813320.22.75432.42.59712.82.56913.62.44572.02.41632.62.38395.32.34339.82.27001.32.12521.42.09801.42.06721.22.02644.01.92354.01.85862.01.78591.31.61745.6其中d为晶面间距，I/IQ为相对强度实施例2室温下，向三口瓶中投入水份含量为20%的青霉素G亚砜10克，加入100毫升甲醇及50毫升水，在每分钟150转的搅拌下，外用5(TC热水水浴，将物料升温至45。C，搅拌溶解，形成青霉素G亚砜的甲醇水溶液。移去水浴，用冰水将该溶液逐渐降温至15°C，期间，青霉素G亚砜的甲醇复合晶体逐渐析出，然后移去冰水，用冰盐水继续将该物料降温至一1(TC，过滤。用IO毫升甲醇洗涤，干燥，得青霉素G亚砜的甲醇复合晶体8.4克(97%)。实施例3室温下，向三口瓶中投入水份含量为20.0%的青霉素G亚砜10克，加入140毫升甲醇及30毫升甲苯及28毫升水，在每分钟200转的搅拌下，外用7(TC热水水浴，将物料升温至6(TC，搅拌溶解，形成青霉素G亚砜的混合溶媒的溶液。移去热水浴，用冰水将该溶液逐渐降温至10°C，期间，青霉素G亚砜的甲醇复合晶体逐渐析出。移去冰水，用冰盐水继续将该物料降温至-5"C，过滤。用10毫升甲醇洗涤，干燥，得本发明青霉素G亚砜的甲醇复合晶体8.5克(97.8%)。实施例4室温下，向三口瓶中投入水份含量为20.0%的青霉素G亚砜10克，加入150毫升甲醇及50毫升甲酸及50毫升水，在每分钟200转的搅拌下，外用6(TC热水水浴，将物料加热至55'C，搅拌溶解，形成青霉素G亚砜的混合溶媒溶液。移去热水浴，用冰水浴将该溶液逐渐降温至10°C，期间，青霉素G亚砜的甲醇复合晶体逐渐析出，移去冰水浴，用冰盐水继续将该物料降温至一1(TC，过滤，用10毫升甲醇洗涤，干燥，得青霉素G亚砜的甲醇复合晶体8.3克。实施例5室温下，向三口瓶中投入水份含量为20.0%的青霉素G亚砜10克，加入150毫升甲醇及50毫升乙酸及20毫升水，在每分钟120转的搅拌下，外用6(TC热水水浴，将物料逐渐加热至55。C，搅拌溶解，形成青霉素G亚砜的混合溶媒溶液。移去热水浴，用冰水浴将该溶液逐渐降温至1(TC，期间，青霉素G亚砜的甲醇复合晶体逐渐析出，移去冰水浴，用冰盐水继续将该物料降温至一1(TC，过滤，用10毫升甲醇洗涤，干燥，得青霉素G亚砜的甲醇复合晶体8.4克。实施例6室温下，向三口瓶中投入水份含量为20。/。的青霉素G亚砜10克，加入甲醇60毫升、乙酸乙酯40毫升及水20毫升，在每分钟120转的搅拌下，外用60'C热水水浴，将物料加热至50。C，搅拌溶解，形成青霉素G亚砜的混合溶媒溶液。移去热水浴，用冰水浴将该溶液逐渐降温至0°C，期间，青霉素G亚砜的甲醇复合晶体逐渐析出，移去冰水浴，用冰盐水继续将该物料降温至一5。C，过滤，用10毫升甲醇洗涤，干燥，得青霉素G亚砜的甲醇复合晶体8.5克。实施例7室温下，向三口瓶中投入水份含量为20.0y。的青霉素G亚砜10克，加入甲醇80毫升、甲苯50毫升及乙酸乙酯30毫升水，在每分钟120转的搅拌下，外用60。C热水水浴，将物料逐渐加热至55。C，搅拌溶解，形成青霉素G亚砜的混合溶媒溶液。移去热水浴，用冰水浴将该溶液逐渐降温至2(TC，期间，青霉素G亚砜的甲醇复合晶体逐渐析出，移去冰水浴，用冰盐水继续将该物料降温至一1(TC，过滤，用IO毫升甲醇洗涤，干燥，得青霉素G亚砜的甲醇复合晶体8.3克。实施例8室温下，向三口瓶中投入水份含量为20。/。的青霉素G亚砜10克，加入甲醇70毫升、乙酸丁酯40毫升及甲苯20毫升，在每分钟120转的搅拌下，外用50。C热水水浴，将物料逐渐加热至5(TC，搅拌溶解，形成青霉素G亚砜的混合溶媒溶液。移去热水浴，用冰水浴将该溶液逐渐降温至15°C，期间，青霉素G亚砜的甲醇复合晶体逐渐析出，移去冰水浴，用冰盐水继续将该物料降温至一2(TC，过滤，用10毫升甲醇洗涤，干燥，得青霉素G亚砜的甲醇复合晶体8.4克。实施例9室温下，向三口瓶中投入水份为0.2。/。的青霉素G亚砜10克，加入甲醇80毫升、乙酸乙酯50毫升，在每分钟120转的搅拌下，外用6CTC热水水浴，将物料加热至5(TC，搅拌溶解，形成青霉素G亚砜的混合溶媒溶液。移去热水浴，用冰水浴将该溶液逐渐降温至25'C，期间，青霉素G亚砜的甲醇复合晶体逐渐析出，移去冰水浴，用冰盐水继续将该物料降温至一1(TC，过滤，用10毫升甲醇洗涤，干燥，得青霉素G亚砜的甲醇复合晶体10.4克。权利要求1、一种青霉素G亚砜复合晶体，其化学结构式如下2、根据权利要求1所述的青霉素G亚砜复合晶体，其特征在于所说的青霉素G亚砜复合晶体其晶体熔点106.9°C，元素含量C:53.35%、N:7.23%、0:24.9%、H:5.78%、S:8.70%。3、一种青霉素G亚砜复合晶体的制备方法，其特征在它包括以下步骤-(a)将青霉素G亚砜溶解在甲醇溶液中或含有甲醇的水溶液或含有甲醇的有机溶液中；(b)将上述含有青霉素G亚砜、甲醇的溶液降温，使青霉素G亚砜及甲醇逐步达到饱和或过饱和状态，析出晶体。4、根据权利要求3所述的青霉素G亚砜复合晶体的制备方法，其特征在所述的含甲醇的溶液，以及含有甲醇的有机溶液中的甲醇含量》20%重量份。5、根据权利要求3所述的青霉素G亚砜复合晶体的制备方法，其特征在所述的含甲醇的溶液，以及含有甲醇的有机溶液中的甲醇含量》50%重量份。6、根据权利要求3所述的青霉素G亚砜复合晶体的制备方法，其特征在所述的有机溶液为甲苯、乙酸乙酯或它们的混合物。7、根据权利要求3所述的青霉素G亚砜复合晶体的制备方法，其特征在所述的青霉素G亚砜与甲醇用量重量份比为h1~10;溶解温度为208(TC;8、根据权利要求3所述的青霉素G亚砜复合晶体的制备方法，其特征在所述的青霉素G亚砜与甲醇用量重量份比为1:210;溶解温度为3060。C。9、根据权利要求3所述的青霉素G亚砜复合晶体的制备方法，其特征在所述的降温，其温度为一308(TC。10、根据权利要求3所述的青霉素G亚砜复合晶体的制备方法，其特征在所述的降温，其温度为一5~60°C。全文摘要本发明公开了一种新的青霉素G亚砜复合晶体及其制备方法，该复合晶体的熔点106.9℃，元素含量为C53.35％、N7.23％、O24.9％、H5.78％、S8.70％。其方法包括以下步骤(a)将青霉素G亚砜溶解在甲醇溶液中或含有甲醇的水溶液或含有甲醇的有机溶液中；(b)将上述含有青霉素G亚砜、甲醇的溶液降温，使青霉素G亚砜及甲醇逐步达到饱和或过饱和状态，析出晶体。本发明复合晶体的稳定性好，且在扩环重排反应中可有效提高头孢烷酸的收率和含量。文档编号C07D499/20GK101239984SQ20081005451公开日2008年8月13日申请日期2008年2月1日优先权日2008年2月1日发明者辉于,东刘,倩刘,刘云坡,孙孟生,平志存,张致一,张锁庆,杨梦德,梁雪智,段志刚,温同礼,京王,甘平娟,米振瑞,袁五锁,郑宝丽,峰闫,马金玉,高俊艳申请人:华北制药集团有限责任公司