专利名称：取代亚砜基乙酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备取代亚砜基乙酰胺的制备方法。
背景技术：
取代亚砜基乙酰胺是治疗睡眠过多症与发作性睡病等制剂的重要原料药，其制备方法迄今为止一般为先制备取代巯基乙酸或者取代巯基乙酸酯类衍生物，再分别经过酰胺化和氧化两步反应进行。美国专利4177290(1979年)披露了一种制备取代亚砜基乙酰胺的方法，包括用二苯甲醇在氢溴酸溶液的作用下与硫脲反应制备得到二苯甲基巯基甲烷，该中间体与氯乙酸反应得到二苯甲基巯基乙酸，再与氯化亚砜反应制得酰氯，接着氨解，氧化得到二苯甲基亚砜基乙酰胺。从二苯甲醇到二苯甲基巯基乙酸这两步反应操作复杂且得率低，并且反应中间体二苯甲基巯基甲烷具有恶臭。顾正兵等(中国药学杂志；2002；37(3)236-237)公开了用二苯甲醇为原料与巯基乙酸在冰乙酸为溶剂，于50℃反应制备二苯甲基巯基乙酸这一关键中间体，再按照美国专利方法制备得到二苯甲基亚砜基乙酰胺。窦清玉 等(中国医药工业杂志；2002；33(3)110-111)公开了二苯甲醇为原料与巯基乙酸在氢溴酸和冰乙酸为溶剂，制备二苯甲基巯基乙酸这一关键中间体，再按照美国专利方法制备得到二苯甲基亚砜基乙酰胺。姚斌等(第二军医大学学报；2001；22(3)293-294)公开用二苯甲醇为原料与巯基乙酸在氢溴酸直接作用下，制备二苯甲基巯基乙酸这一关键中间体，再按照美国专利方法制备得到二苯甲基亚砜基乙酰胺。其中氯化和氨解两个单元操作中间体未经分离直接获得固体。穆报春等(中国药物化学杂志；1999；9(2)132-134)公开了用二苯基氯甲烷为原料，于巯基乙酸乙酯在DMF中反应制备二苯甲基巯基乙酸乙酯，再氨解和氧化制备二苯甲基亚砜基乙酰胺。
现有技术公开的涉及取代亚砜基乙酰胺的制备和改进方法中，在原料试剂的选择，中间体的分离以及纯化处理等方面均各具特点，但是仍然没有克服去除含有巯基乙酸(酯)，氯化亚砜及浓氨水等有毒或具有强烈臭味的试剂，造成环境的污染刺激，使产率和纯度降低，给产品的质量控制带来困难。因此寻找取代亚砜基乙酰胺的新制备方法是必要的。
发明内容
本发明在于获得一种取代亚砜基乙酰胺的新制备方法。
本发明人经研究，现已出人意料地发现可以去除现有公开技术必须使用的有毒或含强烈臭味的巯基乙酸或者巯基乙酸酯，氯化亚砜以及浓氨水等试剂，制备取代亚砜基乙酰胺的新方法。该方法包括将烷基取代或芳基取代的巯基乙腈，在一定的反应温度和酸或碱性条件下用氧化剂氧化，即制得取代亚砜基乙酰胺，本发明基于上述反应得以完成。
根据本发明，本发明中所用的烷烃基为含一至十二个碳的饱和烃，如甲基，乙基，丙基，丁基等，一至十二个碳的不饱和取代烷烃，如烯丙基和甲基烯丙基，或芳香族取代烷烃基，如取代二苯基烷基，优选为二苯基甲基，二苯基乙基等。
根据本发明，本发明所用的碱包括无机碱或有机碱，如氨水，碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，碱金属醇化物，伯胺，仲氨或叔胺等。优选氢氧化钠和氢氧化钾。
根据本发明，本发明所用的酸包括无机酸或有机酸，如硫酸，硝酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，多聚磷酸，三氯乙酸，三氟乙酸，优选磷酸和多聚磷酸。
根据本发明，本发明所用的氧化剂包括有机和无机氧化剂，包括3至90％过氧化氢，过氧化苯甲酰，叔丁基过氧化氢，过氧化丙酮，五氧化二矾，四氧化锇，氧化锰，手性氧化剂。
根据本发明，本发明氧化反应的温度为-80℃至200℃，优选的温度为0至100℃。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明二苯甲基亚砜基乙酰胺的制备方法包括将二苯甲醇与硫脲在氢溴酸溶液的作用下形成的加成产物，与氢氧化钠和溴乙腈反应制备二苯基甲基巯基乙腈，用过氧化氢在氢氧化钠溶液中经室温氧化即得到二苯甲基亚砜基乙酰胺。
下面的实施例用来进一步说明本发明，但不意味着对本发明任何限制。
实施例1二苯甲基亚砜基乙酰胺的制备取0.12g硫脲，与40％氢溴酸0.8ml混合，加入0.26g二苯甲醇，油浴反应后过滤。水洗涤和干燥后，将所得固体加入至含0.10g氢氧化钠和4ml水配制成的溶液中，搅拌5分钟。加入7ml乙醇，0.17g溴乙腈，和20mg四丁基溴化铵，于室温反应3小时。氯仿提取，干燥。蒸馏后得固体。用甲醇重结晶得菱状结晶0.31g，mp74-76℃。
上述菱状结晶100mg，溶解于2.5ml甲醇中，加入0.25N的氢氧化钠溶液0.2ml，滴加6％过氧化氢溶液1.0ml，室温搅拌反应2 4小时，减压蒸馏除去溶剂。固体用少量冰水洗涤。用甲醇重结晶，得75mg白色固体，mp163-165℃，1HNMR(DMSO-d6)7.30-7.54(m，10H，ArH)，5.25(s，1H，CH)，3.30(d，2H，CH2)。
实施例2二苯甲基亚砜基乙酰胺的制备取二苯基甲基巯基乙腈120mg，溶解于1N的氢氧化钠1ml和水5ml的溶液中，在搅拌下滴加30％过氧化氢溶液0.5ml，室温搅拌反应24小时，减压蒸馏除去溶剂。固体用少量冰水洗涤。用甲醇重结晶，得80mg白色固体，mp164-166℃。
权利要求
1.本发明涉及一种取代亚砜基乙酰胺的制备方法，其包括将C1-C12烷基，芳基烷基或二芳基烷基取代巯基乙腈溶解于选自碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐有机或无机碱中，或者溶解于选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、多聚磷酸、三氯乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸等有机或无机酸中，加入选自过氧化氢、苯甲酰过氧化物、叔丁基过氧化物、丙酮过氧化物、五氧化二矾、四氧化锇、手性氧化剂等有机或无机氧化剂，在一定温度下进行氧化和水解反应。
2.权利要求1的方法，其中所用的芳基烷基取代基为二苯基甲基。
3.权利要求1的方法，其中所用的碱为碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠或氢氧化钾。
4.权利要求1的方法，其中所用的酸为硫酸，磷酸，多聚磷酸。
5.权利要求1的方法，其中所用的氧化剂为3-90％过氧化氢。
6.权利要求1的方法，反应温度为-80℃至200℃。优选为0至100℃。
7.根据权利要求1，二苯基甲基亚砜基乙酰胺的制备方法包括将二苯甲基巯基乙腈，在氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，用过氧化氢于室温反应，同时进行亚砜化和酰胺化反应。
全文摘要
本发明公开了一种取代亚砜基乙酰胺的制备方法。该方法以取代巯基乙腈为原料，与氧化剂反应，同时进行亚砜化反应和酰胺化反应，制备取代亚砜基乙酰胺。
文档编号C07C315/00GK1511829SQ0215941
公开日2004年7月14日 申请日期2002年12月31日 优先权日2002年12月31日
发明者王林, 金义光, 李鲁, 王海勇, 彭涛, 王升启, 王恩启, 周昭武, 林 王 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所, 中国人民解放军军事医学科学院放射医