专利名称：光学纯度得以提高了的(1r,2s)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的制造方法
技术领域：
本发明涉及医药品，特别是涉及作为丙型肝炎药物中间体有用的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的制造方法。
背景技术：
作为(IR，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的制造方法，已知有以下方法。现有技术I :在非专利文献I记载的方法中，通过使苯叉甘氨酸乙酯和1，4- 二溴丁烯在叔丁醇锂的存在下进行反应，优先于(is，2S)体及(IR，2R)体地制造I-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的(1S，2R)体及(1R，2S)体。该(1S，2R)体及(IR，2S)体)为外消旋 体，接着，使用碱性蛋白酶选择性水解对映体((1S，2R)体)，由此获得(1R，2S)体(非专利文献I)。现有技术2:在非专利文献I中，记载有采用二对甲苯酰-D-酒石酸对I-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体进行光学拆分的方法。现有技术3 :在非专利文献2中，在来自金鸡纳生物碱的手性相转移催化剂存在下，使苯叉甘氨酸乙酯和1，4- 二溴丁烯发生偶联，同时使其不对称环丙烷化，由此制造(IR，2S)-I-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯。接着，采用超临界流体色谱提高光学纯度。现有技术文献非专利文献非专利文献I J. Org. Chem, 2005，70 (15)，5869-5879.非专利文献2:0rganic Process Research & developement,2010,14,692-700.
发明内容
发明要解决的问题对于现有技术I中的使用碱性蛋白酶的不对称水解反应，在反应时，基质浓度低且至反应结束需要3天时间等，存在生产性方面的问题，工业化实施存在问题。另外，在现有技术2中，即使反复结晶2次，光学纯度也只能提高至5(T55%ee，从这一点考虑不实用。在现有技术3中，不对称环丙烷化产物的光学纯度良好时，达到80%ee左右，人们期待能够实现更高光学纯度的方法。另外，在现有技术3中，采用超临界流体色谱这样极特殊的设备来提高光学纯度，从这一点考虑存在问题。解决问题的方法本发明人等潜心研究发现了 对外消旋或低光学纯度的(IR，2S)-1_氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯进行有效的光学拆分的方法或提高光学纯度的方法，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及下述化合物(3)的制造方法，其包括由含有(1S，2R)-1_氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯作为杂质的下述式(I)所示的(IR，2S)-I-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯和下述式(2)所示的光学活性羧酸形成下述式(3)所示的盐，并使该盐以固体形式从溶剂中析出，由此除去所述杂质，[化学式I]
权利要求
1.化合物(3)的制造方法，其包括 由含有(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯作为杂质的下述式(I)所示的(IR，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯和下述式(2)所示的光学活性羧酸形成下述式(3)所示的盐，并使该盐以固体形式从溶剂中析出，由此除去所述杂质，
2.根据权利要求I所述的制造方法，其中，R1为乙基。
3.根据权利要求I或2所述的制造方法，其中，R2为对氯苯甲酰基或3，5-二氯苯甲酰基，R3为甲基，X为O。
4.光学纯度得以提高了的上述化合物(I)的制造方法，其包括对通过权利要求f3中任一项所述的方法制造的所述化合物(3)进行盐解。
5.下述式(3)所示的(IR，2S)-I-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯衍生物，
6.下述式(4)所示的(IR，2S)-I-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯衍生物，
7.根据权利要求6所述的(IR，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯衍生物，其中，R1为乙基，R4为对氯苯甲酰基或3，5- 二氯苯甲酰基。
全文摘要
本发明提供廉价且高效地制造作为医药中间体有用的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的方法。由外消旋或低光学纯度的1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯和光学活性羧酸形成盐，并使该盐以固体形式从溶剂中析出，由此制造光学纯度得以提高了的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯衍生物。
文档编号C07C229/48GK102906064SQ20118002522
公开日2013年1月30日 申请日期2011年6月8日 优先权日2010年6月15日
发明者田中辰佳, 西山章 申请人:株式会社钟化