专利名称：作为可高度官能化的乙酰胆碱酯酶抑制剂的7,11-甲撑环辛并[b]喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的可高度官能化的石杉碱甲杂合体(Huprine)衍生物以及制备这些化合物的方法。石杉碱甲杂合体衍生物是乙酰胆碱酯酶抑制剂，并且因为这个原因，该衍生物是治疗其中乙酰胆碱水平受到影响的神经疾病如阿尔茨海默氏病的有希望的候选者。
背景技术：
阿尔茨海默氏病是当今具有倾向于随着人口老龄化而增长的对经济和人类的影响的主要公共健康问题。在已研究用于治疗神经退化性疾病，尤其是阿尔茨海默氏病，的不同解决方案中，导致且目前被商业化的有效化合物的唯一治疗是对胆碱能缺乏的症状疗法乙酰胆碱酯酶(AchE)(其为终止神经冲动传递过程的关键酶)通过连续给 予可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂而被抑制。目前，涉及公共健康的国际监管机构批准的四种化合物是他克林(Cognex )、多奈哌齐(E2020, Aricept )、利伐斯的明(Exlon )和加兰他敏(Reminyl )。然而，这些化合物和它们的衍生物具有低的脂溶性，因而不容易穿过血脑障壁。而且，除了该治疗被假定为终生治疗并且它涉及不可忽视的副作用的事实外，这些化合物没有表现出足够高的对AChE的亲和性。因此，依然需要具有比多奈哌齐更高的效率的可替代的新化合物，多奈哌齐是目前已商业化产品中的基准并能够穿越血脑障壁的参比药物。此外，只有当到达目标时才释放活性化合物的前药允许降低这样终生治疗的毒性。在20世纪90年代末，Camps等人发现了他克林和石杉碱的新的杂合化合物，命名为石杉碱甲杂合体，这是目前已知的AChE的最有效单体抑制剂(石杉碱甲杂合体X和Y具有约InM的IC5tl)。然而，这些化合物仍表现出产生肝毒性，因而降低治疗所需的有效量是至关重要的。WO 97/13754中描述的石杉碱甲杂合体衍生物提供一些结构布置的可能性，但是这些化合物的官能化是有限的。因此，仍需要可高度官能化的石杉碱甲杂合体衍生物以适应所需的药理学性质。
发明内容
本发明人现在已经发现了用于制备石杉碱甲杂合体衍生物的新方法。该方法是快速的、高效的并且允许在9位引入酯官能团，该酯官能团很容易通过额外的反应步骤被改性为各种不同的官能团。在本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指对病人无害的并且与药物组合物的用途相容的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐由形成非毒性盐的酸形成的。其实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐，盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸酯、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。合适的碱盐是由形成非毒性盐的碱形成的。其实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐、2-( 二乙基氨基)乙醇盐、乙醇胺盐、吗啉盐、4-(2_羟基乙基)吗啉盐和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐(hemisalt)，例如，半硫酸盐和半钙盐。优选地，药学上可接受的盐包括盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、硫酸氢盐/硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐和醋酸盐。在本发明中，术语“前药”是指任何作为本发明化合物的代谢前体的化合物。它包括任何可转化以递送有效量的本发明药物活性化合物的化合物，所述转化可以是化学的、酶促的或任何可导致本发明化合物的体内递送的其他转换。当施用给患者时，前药可以是非活性化合物。本领域技术人员可以很容易地确定本发明化合物的前药。在本发明中，术语“神经疾病”是指涉及神经系统的任何部分的由于疾病或损伤引起的对大脑、脊柱或神经系统的损伤造成的一组失调。特别地，神经病症包括阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、认知障碍、记忆障碍、抑郁障碍、双相性障碍和精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易(Lewy)体痴呆、克雅氏病、癫痫、偏头痛、焦虑、恐慌、精神异常、高敏综合征或疼痛。因此本发明涉及如式I的可高度官能化的石杉碱甲杂合体衍生物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求I的化合物，其中 R是式-A-Y-Z的部分， 其中， A是C1-C4亚烧基或C2-C4亚稀基；Y 是单键、_0-、-C (0) -、-C (0) O-、-OC (0) -、-OS (0) 2_、-NH-、-N (R4)-或-
3.权利要求I或2中任一项的化合物，其中R选自由-CH2-COO-C2H5、-(CH2)2-OH,-CH=CH2,- (CH2) 2-0C0-CH3> - (CH2) 2-0C0-CF3>- (CH2) 2-0-CH3> _ (CH2) 2_I、_ (CH2) 2_CN、_ (CH2) 2-Cl,-(CH2) 2-F、-CH2-COOH'- (CH2) 2_N3、_ (CH2) 2-0S02_CH3、- (CH2) 2-NH_NH2、_ (CH2) 2-NH_0H、- (CH2)2-N (boc) -0 (boc)、- (CH2) 2-0C0_NH2、- (CH2) 2-0C0_CH = CH2、-CH2-CO-N (CH3) 2、_CH2_C0NH2、-(CH2) 2-N+H (CH3) 2、_ (CH2) 2- (C2H2N3) -COOCH3'- (CH2) 2- (C2H2N3) -CH2OH'- (CH2) 2-N+H3、- (CH2) 2_N+ (CH3) 3、- (CH2) 2-CH- (COOCH3) 2、- (CH2) 2-CH- (COOC2H5) 2、- (CH2) 2_CH_ (CH2OH) 2、- (CH2) 3-C00_CH3、-(CH2) 4-0H、_ (CH2) 4-0S02-CH3、_ (CH2) 4-N3、_ (CH2) 4- (C2H2N3) -COOCH3'- (CH2) 4- (C2H2N3) -CH2OH'- (CH2) 4- (C2H2N3) -CH2OCOCF3、- (CH2) 3-C00_C2H5 组成的组。
4.权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R2是NR3R,3。
5.权利要求1-4中任何一项的化合物，其中Ra、Rb、Rd和Re是H或者Ra、Rb和Rd是H且Rc 是 Cl。
6.权利要求1-5中的任何一项的化合物，其中R1是H。
7.所述权利要求1-6任何一项的化合物，选自下列化合物组成的组及其药学上可接受的盐
8.由进一步与另一分子结构、优选乙酰胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶外周位点的配体偶联的所述权利要求1-7中任何一项的化合物组成的二聚体化合物。
9.权利要求8所述的二聚体化合物，选自下列化合物组成的组
10.制备权利要求1-9中任何一项的化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤 a)将式(I)的二酮与与a -卤代酯相接触，
11.包含权利要求1-9中任何一项的化合物的药物组合物。
12.权利要求1-9中任何一项的化合物用于制备药物。
13.权利要求1-9中任何一项的化合物用于治疗或预防优选选自由阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、认知障碍、 记忆障碍、抑郁障碍、双相性障碍和精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆、克雅氏病、癫痫、偏头痛、焦虑、恐慌、精神异常、高敏综合症和疼痛组成的组的神经病症。
14.权利要求1-9中任何一项的化合物用于亲和色谱的用途。
15.权利要求1-9中任何一项的化合物作为对映体选择性催化剂的用途。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ的新的可高度官能化的石杉碱甲杂合体衍生物，制备这种化合物的方法及其治疗其中乙酰胆碱水平受到影响的神经疾病如阿尔茨海默氏病的用途。
文档编号C07D221/22GK102933553SQ201180025146
公开日2013年2月13日 申请日期2011年4月8日 优先权日2010年4月9日
发明者C·龙科, P·Y·勒纳尔, L·让, F·纳赫翁, A·罗米厄 申请人:国立鲁昂大学