专利名称：作为trk激酶抑制剂的大环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型化合物、包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法以及该化合物在治疗中的用途。更具体而言，本发明涉及某些大环化合物，该大环化合物表现为Trk家族蛋白质酪氨酸激酶抑制作用，并可用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病和某些传染病。
背景技术：
对于疼痛状况的当前治疗制度使用了多种类的化合物。类鸦片活性炭(例如吗啡)具有多个缺点，包括催吐、便秘和消极的呼吸作用，以及成瘾的可能性。非留类抗炎止痛剂(NSAID，例如C0X-1或C0X-2类)还具有缺点，包括在治疗严重的疼痛方面效力不足，以及可能发生胃肠道内出血。此外，C0X-1抑制剂可以造成黏膜溃疡。因此，对于疼痛(特别是慢 性疼痛)的减轻而言，不断需要新型且更有效的治疗方法。Trk为由一组被称为神经营养蛋白(NT)的可溶性生长因子活化的高亲和性受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有3个成员TrkA，TrkB和TrkC。神经营养蛋白中有(i)活化TrkA的神经生长因子(NGF) ； (ii)活化TrkB的脑衍生神经营养因子(BDNF)和NT-4/5 ;以及
(iii)活化TrkC的NTS15Trk在神经元组织中广泛表达,并涉及神经元细胞的保持、信号传递和存活(Patapoutian, A. et al. , Current Opinion in Neurobiology, 2001，11，272-280)。已经证明Trk/神经营养蛋白途径的抑制剂在疼痛的神经临床前动物模型中是有效的。例如，拮抗剂NGF和TrkA抗体(例如RN-624 )在炎症和神经性疼痛的动物模型中(Woolf，C. J.et al. (1994) Neuroscience 62,327-331 ;Zahn, P. K. et al. (2004)J. Pain 5，157-163 ;McMahon, S. B. et al. , (1995) Nat. Med. I, 774-780 ；Ma, Q. P.和Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807810 ；Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116,8-16;Delafoy, L.et al. (2003)Pain 105, 489-497 ；Lamb, K. et al. (2003)Neurogastroenterol.Motil. 15, 355361 Jaggar, S. I. et al. (1999)Br. J. Anaesth. 83, 442448)以及在神经性疼痛的动物模型中已经显示出是有效的(Ramer，M. S.和Bisby，M. A. (1999) Eur.J. Neurosci. 11, 837 - 846 ；Ro, L. S. et al. (1999) ；Pain 79, 265 - 274Herzberg, U. etal. (1997)Neuroreport 8,1613 - 1618 ；Theodosiou, M. et al. (1999)Pain 81,245 - 255 ；Li, L. et al. (2003)Mol. Cell. Neurosci. 23, 232 - 250 ；Gwak, Y. S. et al. (2003)Neurosci.Lett.336，117 - 120)。此外，已经显示由肿瘤细胞和肿瘤侵入性巨噬细胞分泌的NGF会直接刺激位于末梢疼痛纤维上的TrkA。使用小鼠和大鼠中的多种肿瘤模型，证明使用单克隆抗体来中和NGF会抑制癌症相关性疼痛达到与最高耐受剂量的吗啡相同或优于该剂量的吗啡的程度。此外，在大量的研究中，已经涉及了作为多种类型的疼痛的调控剂的、BDNF/TrkB途径的活化，其中所述的疼痛包括炎症疼痛(Matayoshi，S.，J. Physiol. 2005, 569:685-95)、神经性疼痛(Thompson, S. ff.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999，96:7714-18)以及手术疼痛(Li, C. -Q. et al. , Molecular Pain, 2008, 4 (28), 1-11 )
此外，最近的文献显示，Trk激酶的过表达、活化、扩增和/或突变与许多癌症有关，包括成神经细胞瘤(Brodeur, G. M.，Nat. Rev. Cancer 2003，3，203-216)，卵巢癌(Davidson.B.，et al. ,Cl in.Cancer Res.2003，9，2248-2259)，结肠直肠癌(Bardelli，A.，Science 2003，300，949)，黑素瘤(Truzzi，F.，etal.，Dermato-Endocrinology 2008，3 (I)，pp. 32-36)，头和颈部的癌症(YiImazj Τ·，etal.，Cancer Biology 和 Therapy 2010，10 (6)，pp. 644-653)，胃癌(Du, J. et al.，WorldJournal of Gastroenterology 2003，9 (7)，pp. 1431-1434)，肺癌(Ricci A.，etal. , American Journal of Respiratory Cell 和Molecular Biology 25(4), pp. 439-446),乳腺癌(Jin，W.，et al. , Carcinogenesis 2010，31 (11)，pp. 1939-1947)，成胶质细胞瘤(Wadhwa，S.，et al. , Journal of Biosciences 2003，28 (2)，pp. 181-188)，成神经管细胞瘤(Gruber-Olipitz，Μ·，et al.，Journal of ProteomeResearch2008，7 (5)，pp. 1932-1944)，分泌性乳腺癌(Euthus，D. M.，et al.，Cancer Cell 2002，2 (5)，pp. 347-348)，唾液腺癌(Li，Y._G.，et al. , ChineseJournal of CancerPrevention 和 Treatment 2009，16 (6)，pp. 428-430)，甲状腺乳头状癌(Greco，A.，etal.，Molecular 和 Cellular Endocrinology 2010，321 (I)，pp. 44-49)以及成人髓细胞白血病(Eguchi，M.，et al·，Blood 1999，93 (4)，pp. 1355-1363)。在癌症的临床前模型中，TrkA、B和C的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长和终止肿瘤转移中是有效的(Nakagawara，A. (2001)Cancer Letters 169:107-114 ；Meyer, J. et al. (2007)Leukemia，I - 10 ；Pierottia,M. A.和 Greco A.，(2006)Cancer Letters 232:90 - 98 ；EricAdriaenssensj E. , et al. Cancer Res(2008)68:(2)346-351)。此外，已经显示使用NGF抗体或TriiA、B和C的非选择性小分子抑制剂来抑制神经营养蛋白/Trk途径在治疗炎症疾病的临床前模型中是有效的。例如，抑制神经营养蛋白/Trk途径已经涉及以下疾病的临床前模型中，所述疾病包括炎性肺病，包括哮喘(Freund-Michelj V ；Frossard, N. , Pharmacology&Therapeutics (2008)，117 ⑴，52-76)；间质性膀胱炎(HuVivianj Y. , et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21)；炎性肠道疾病，包括溃疡性结肠炎和CiOhn病(Di Molaj F. F.，et. al.，Gut(2000)，46 (5)，670-678)；以及炎性皮肤病，例如异位性皮炎(Douj Y. _C.，et. al. Archivesof Dermatological Research (2006)，298 (I)，31-37)，湿疫和银屑病(Raychaudhuri, S.P.，et al.，J. Investigative Dermatology(2004)，122(3)，812-819) 此外，神经营养蛋白/Trk途径(特别是BDNF/TrkB)已经涉及神经退行性疾病的病因学，其中所述的神经退行性疾病包括多发性硬化症，Parkinson疾病和Alzheimer疾病(Sohrabji, F.，Lewis, Danielle K.，Frontiers inNeuroendocrinology(2006)，27(4)，404-414)ο此外，认为在锥虫在人类宿主的寄生虫感染(Chagas病)中，TriiA对于感染的疾病过程是重要的(de Melo-JorgejM. , et al. ,Cell Host&Microbe (2007)，I (4)，251-261 )。据信Trid敫酶的多种类小分子抑制剂可用于治疗疼痛或癌症是已知的(ExpertOpin.Ther. Patents(2009) 19(3))。然而，仍需要用于治疗疼痛(特别是慢性疼痛)以及用于治疗癌症、炎症、神经退行性疾病和某些传染病的化合物和方法。
发明概述目前，已经发现大环化合物为Trk激酶的抑制剂，特别是TrkA和/或TrkB和/或TrkC的抑制剂，并且可以用于治疗诸如癌症和疼痛(包括慢性和急性疼痛)之类的紊乱和疾病。作为TrkA和/或TrkB的抑制剂的化合物可以用于治疗多种疼痛，包括炎性疼痛、神经性疼痛以及与癌症、手术和骨折有关的疼痛。此外，本发明的化合物可用于治疗炎症、神经退行性疾病和某些传染病。由此，在本发明的一个方面中提供了具有通式I所示的新型化合物
权利要求
1. 一种通式I所示的化合物或其可药用的盐
2.根据权利要求I所述的具有以下通式的化合物或其可药用的盐
3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中环A为具有以下结构的环A-I
4.根据权利要求3所述的化合物，其中X为CH。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中X为N。
6.根据权利要求I或2所述的化合物，其中环A为具有以下结构的环Α-3
7.根据权利要求1-6的任意一项中所述的化合物，其中W为O。
8.根据权利要求1-6的任意一项中所述的化合物，其中W为ΝΗ。
9.根据权利要求1-6的任意一项中所述的化合物，其中W为CH。
10.根据权利要求I或2所述的化合物，其中环A为具有以下结构的环Α-2
11.根据权利要求1-10的任意一项中所述的化合物，其中Y为F。
12.根据权利要求1-10的任意一项中所述的化合物，其中Y为H。
13.根据权利要求1-12的任意一项中所述的化合物，其中R1为H。
14.根据权利要求1-12的任意一项中所述的化合物，其中R1为(1-3C)烷基或(1-3C)烧氧基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R1为甲基或甲氧基。
16.根据权利要求1-12的任意一项中所述的化合物，其中R1为卤素。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1为氟。
18.根据权利要求1-17的任意一项中所述的化合物，其中Z为*-NR4aC(=0)-。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R4a为氢。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中R4aS(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R4a为(1-6C)烷基。
22.根据权利要求1-17的任意一项中所述的化合物，其中Z为*-0NHC(=0)-。
23.根据权利要求1-17的任意一项中所述的化合物，其中Z为*-NR4bCH2-。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R4b为H。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中R4b选自(1-6C)烷基、氟代(1_6C)烷基、二氟代(1_6C)烧基和二氟代(1-6C)烧基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R4b为(1-6C)烷基。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中R4b选自(1-6C烷基)C(O)-、(3-6C环烷基)C (O) -、Ar1C (O)-和 HOCH2C (O) _。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R4b为(1-6(烷基)((0)-。
29.根据权利要求23所述的化合物，其中R4b选自(1-6C烷基)磺酰基、(3-6C环烷基)磺酰基和Ar2 (SO2) _。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R4b为(1-6C烷基)磺酰基。
31.根据权利要求23所述的化合物，其中R4b为H02CCH2-。
32.根据权利要求23所述的化合物，其中R4b为(1-6C烷基)NH(CO)-。
33.根据权利要求I或3-32的任意一项中所述的化合物，其中D为碳；R2和R2a独立地为H，F，(1-3C)烷基或OH (前提条件是R2和R2a不均为0H);并且R3和R3a独立地为H，(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基。
34.根据权利要求1-33的任意一项中所述的化合物，其中R2和R2a均为氢。
35.根据权利要求1-33的任意一项中所述的化合物，其中R2和R2a均为氟。
36.根据权利要求1-33的任意一项中所述的化合物，其中R2为氢，并且R2a为氟。
37.根据权利要求1-33的任意一项中所述的化合物，其中R2为氢，并且R2a为0H。
38.根据权利要求I或3-33所述的化合物，其中R2为氢和R2a为甲基，或者R2和R2a均为甲基。
39.根据权利要求I或3-33所述的化合物，其中 R3 和 R3I H;或 R3a为甲基并且R3为H;或 R3和R3a均为甲基。
40.根据权利要求I或3-32所述的化合物，其中D为碳或氮，R2和R3不存在并且R2a和R3a与它们所连接的原子一起形成具有1-2个环杂原子的5-6元杂芳环。
41.根据权利要求1-40的任意一项中所述的化合物，其中环B为环B-I;并且R5和R6独立地为H, F，0H,甲基，乙基，HOCH2-或HOCH2CH2-;其中环B-I如下所示
42.根据权利要求41所述的化合物，其中R5为氢；并且R6为H，F，OH，甲基，乙基，HOCH2-或 H0CH2CH2-。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中R6为H。
44.根据权利要求I或3-40所述的化合物，其中环B为环B-2
45.根据权利要求1-44的任意一项中所述的化合物，其中m为O。
46.根据权利要求1-44的任意一项中所述的化合物，其中m为I。
47.根据权利要求1-44的任意一项中所述的化合物，其中m为2。
48.一种根据权利要求1-47的任意一项中所述的具有图l_a所示的绝对构型的化合物
49.一种根据权利要求1-47的任意一项中所述的具有图l_b所示的绝对构型的化合物
50.一种药物组合物，其包含权利要求I至49的任意一项中定义的通式I所示的化合物、或其可药用的盐；以及可药用的稀释剂或载体。
51.一种用于治疗疾病或紊乱的方法，该方法包括向所述的哺乳动物给药治疗有效量的、权利要求I至49的任意一项中定义的通式I所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的疾病或紊乱选自哺乳动物的疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或锥虫感染。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述的疾病或紊乱为疼痛。
53.一种用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或锥虫感染的、根据权利要求I至49的任意一项中定义的通式I所示的化合物或其可药用的盐。
54.一种用于制备权利要求I所示的化合物的方法，其包括 (a)对于通式I所示的化合物而言，其中Z为*-NHC(=0)-，而环A，环B，W，D, R2, R2a, R3, R3a和m如通式I所定义；在偶联试剂或碱存在的条件下，在P1为H或羧基保护基的情况下，使具有通式II所示的相应化合物环化；或者
55.根据权利要求54所述的方法，其中 环B为具有以下结构的环B-I
全文摘要
一种通式I所示的化合物及其可药用的盐，其中环A,环B,W，m,D,R2,R2a,R3,R3a和Z如本文所定义，其为Trk激酶的抑制剂，并且可以用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病和某些传染病。
文档编号C07D487/04GK102971322SQ201180025013
公开日2013年3月13日 申请日期2011年5月13日 优先权日2010年5月20日
发明者S.W.安德鲁斯, K.R.康德罗斯基, J.哈斯, 降于桐, G.R.科拉科斯基, 徐钟裱, 杨洪云, 赵千 申请人:阵列生物制药公司