专利名称：Hec1活性调节剂及其方法
技术领域：
本发明的领域是与HECl活性调节相关的各种化合物、组合物和方法，尤其是其涉及抑制肿瘤细胞增殖。
背景技术：
虽然与有丝分裂调节相关的机理在概念上是试图减缓肿瘤细胞生长的有吸引力的靶点，但是具有高特异活性和选择性以及理想药理学特征的药物是难以得到的。例如，纺锤体可以是相对高活性的纺锤体抑制剂(如紫杉烷、长春花生物碱等)的靶标，但鉴于该抑制剂经常是非特异性的，对于药物干预许多纺锤体抑制剂是无法接受的。为了改进治疗的特异性，用于纺锤体和着丝点调节或有丝分裂检查点控制的组分可以被挑选出来，其显示功能上与癌症相关。例如=Hecl是纺锤体检查点信号转导的关键组分，它在癌症中高表达，并有助于在细胞分裂期间确保正确的染色体分离。Hecl与各种其它着丝点组分相互作用，包括Nuf2，Spc24，Spc25和Zwint-1，以及有丝分裂激酶Nek2和极光激酶B。在众多种类的癌症和癌细胞株中，Hecl过度表达是普遍的，并且经常可作为原发型乳腺癌和其他癌症的预后指标。基于Hecl在癌细胞生长中的显著重要性，RNAi被用于减少Hecl表达，并显示至少在动物模型方面具有很大的前景。然而，体内给予对肿瘤具有高特异性的SiRNA经常是有问题的。最近，已经开 发了干预Nek2/Hecl相互作用的各种小分子抑制剂。由于Nek2是有丝分裂中Hecl的调控组分，废除HeCl/Nek2功能期望导致染色体错分离(mis-segregation)和细胞死亡。已经报道了数个有前景的化合物(见J Med. Chem.,2009，52 (6)，pp 1757 - 1767, Cancer Res. 2008 Oct 15; 68 (20) : 8393-9)，其具有显著的细胞杀伤活性，并直接靶向HeCl/Nek2途径。这和所有本文讨论的其他外在材料以引用的方式全盘并入。在并入的参考文献中的术语的定义或使用与本文提供的该术语的定义不一致或者相反时，适用本文提供的术语定义，而不适用参考文献中的术语定义。然而，尽管在至少一些例子中，观测到的活性是有希望的，但无论如何与溶解度、毒性和相对高的半数抑制浓度相关的问题仍然存在。因此，依然需要用于Hecl抑制的改进的化合物、组合物和方法，尤其是当其涉及这些化合物在癌症治疗中的用途时。
发明内容
本发明主题涉及用于Hecl抑制的各种化合物、组合物和方法。更特别地，预期的化合物将包括根据式I的那些。
权利要求
1.具有根据式I的结构的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1是烷氧基，SRa,ORa,或-S (O)2Ra，其中Ra是烷基或者任选取代的芳基，R2，R3和R4独立地是氢或者C1-C6烷基，且其中R5是任选取代的杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是烷氧基，SRa,0艮或-S(O)2Ra，其中Ra是烷基或者任选取代的芳基，R2和R3是C1 - C6烷基，且其中R5是任选取代的吡啶基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是ORa，其中Ra是任选取代的芳基，R2和R3是C1- C6烷基，且其中R5是任选取代的吡啶基。
5.权利要求1的化合物，具有根据式II的结构
6.权利要求5的化合物，其中Y是0，S或S02。
7.权利要求5的化合物，其中是。
8.权利要求5的化合物，其中Y是0，S或者SO2，其中 是 Yji ，且其中R1，R2和R3独立地是H或烷基。
9.权利要求8的化合物，其中X1和X2独立地是H，烷基和烷氧基，且其中n是0或I。
10.权利要求5的化合物，其中n是O。
11.权利要求1的化合物，具有根据式III的结构
12.权利要求11的化合物，其中_是YjL 。
13.权利要求11的化合物，其中Y是0，S或SO2，其中
14.权利要求1的化合物，具有选自下述的结构
15.药物组合物，包括药学上可接受的载体和根据权利要求1的化合物，其中当给予患者该组合物时，该化合物的浓度有效破坏患者中的Hecl/Nek2结合。
16.权利要求15的药物组合物，进一步包括干扰微管形成或降解的药物。
17.权利要求15的药物组合物，其中所述化合物是根据权利要求14的化合物。
18.破坏Nek2/Hecl相互作用的方法，包括用有效破坏Nek2/Hecl结合的量的根据权利要求I的化合物接触Nek2/Hecl复合体。
19.权利要求18的方法，其中所述接触Nek2/Hecl复合体的步骤在哺乳动物体内进行，且其中所述化合物口服给药，局部给药或者肠胃外给药。
20.权利要求18的方法，进一步包括同时给予干扰微管形成或降解的药剂的步骤。
全文摘要
提供调节HEC1/Nek2相互作用的化合物，组合物和方法。特别优选地，化合物破坏Nek2/HEC1结合，并且因此用作肿瘤疾病的化疗剂。
文档编号C07D417/12GK103038231SQ201180024772
公开日2013年4月10日 申请日期2011年3月15日 优先权日2010年3月17日
发明者J·刘, J-J·黄 申请人:台维克斯医疗公司