(一)技术领域
本发明涉及一系列螺环吲哚酮分子的制备方法，具体涉及一种分子内环化生成螺环吲哚酮的方法。
(二)
背景技术：
3,3'-螺环吲哚骨架在越来越多的天然或人工合成的产品中呈现出各种各样的生物活性((a)badillo,j.j.；hanhan,n.v.；franz,a.k.curr.opin.drugdiscoverydev.2010,13,758.(b)trost,b.m.；brennan,m.k.synthesis2009,3003.(c)galliford,c.v.；scheidt,k.a.angew.chem.,int.ed.2007,46,8748.)。螺环吲哚最近的合成方法包括环加成((a)wei,q.；gong,l.-z.org.lett.2010,12,1008.(b)zhang,y.；panek,j.s.org.lett.2009,11,3366)，有机串联((a)westermann,b.；ayaz,m.；vanberkel,s.s.angew.chem.int.ed.2009,49,846.(b)bencivenni,g.；wu,l.-y.；mazzanti,a.；giannichi,b.；pesciaioli,f.；song,m.-p.；bartoli,g.；melchiorre,p.angew.chem.,int.ed.2009,48,7200.)，prins成环反应(castaldi,m.p.；troast,d.m.；porco,j.a.org.lett.2009,11,3362.)，或其他的环化反应((a)shintani,r.；hayashi,s.-y.；murakami,m.；takeda,m.；hayashi,t.org.lett.2009,11,3754.(b)lu,c.；xiao,q.；floreancig,p.e.org.lett.2010,12,5112.)。
传统的合成方法需要昂贵催化剂及其他添加剂，且不可避免地产生大量副产物，对环境污染大，原子利用率也偏低。而本发明只需要在有机溶剂中加入铜催化剂或只加入碱就可直接合成得到目标产物，同时后处理简单，环境污染小。
(三)
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种分子内合成螺环吲哚酮的方法。
本发明采用如下技术方案：
一种分子内合成螺环吲哚酮的方法，所述方法为：
将底物式(i)所示化合物、分子内环化试剂、溶剂无水dmac(n,n-二甲基乙酰胺)混合，在o2(常压)气氛下，升温至100～155℃反应6～15h，之后反应液经后处理，得到产物式(ii)所示螺环吲哚酮；
所述溶剂无水dmac的体积用量以式(i)所示化合物的物质的量计为4～6l/mol；
所述分子内环化试剂为无水磷酸钾，或者溴化铜/甲醇钠体系；
当所述分子内环化试剂为无水磷酸钾时，所述式(i)所示化合物与无水磷酸钾的投料物质的量之比为1：2～4；
当所述分子内环化试剂为溴化铜/甲醇钠体系时，所述式(i)所示化合物与溴化铜、甲醇钠的投料物质的量之比为1：0.1～0.3：1.5～2.5；
所述反应液后处理的方法为：反应结束后，在反应液中加入水和乙酸乙酯进行萃取，收集有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，浓缩后再进行硅胶柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯体积比2～3：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得产物。
反应式如下：
式(i)或(ii)中，
r1＝氢、c1～c3烷基(优选甲基)、c1～c3烷氧基(优选甲氧基)、卤素(优选氟或氯)或三氟甲基；
r2＝氢、卤素(优选氟或氯)、c1～c3烷氧基(优选甲氧基)或c1～c3烷基(优选甲基)；
pg表示甲基、苄基或异丙基。
相对于现有技术，本发明的优点在于：本发明能够在无催化剂条件下，经分子内环化生成螺环吲哚酮类产物，效率高、成本低、收率良好，且反应采用常规试剂，毒性小，环保经济。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
方法a：取2-(2-(2-(甲基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(53.6mg，0.2mmol)，无水磷酸钾(126mg，0.6mmol)，无水dmac1ml于10ml的反应器中，在125℃的o2条件下搅拌10h，反应结束后，加入适量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取，有机相再用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，并用柱层析硅胶纯化，以石油醚/乙酸乙酯体积比2～3：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-异苯并呋喃]-2,3′-二酮42.4mg，收率为80％，产物为白色固体。
方法b：取2-(2-(2-(甲基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(53.6mg，0.2mmol)，无水甲醇钠(21.6mg，0.4mmol)，溴化铜(9.0mg,0.04mmol)，无水dmac1ml于10ml的反应器中，在125℃的o2条件下搅拌10h，反应结束后，加入适量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取，有机相再用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，并用柱层析硅胶纯化，以石油醚/乙酸乙酯体积比2～3：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-异苯并呋喃]-2,3′-二酮44.5mg，收率为84％，产物为白色固体。
mp＝202.5-203.5℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ8.04(d,j＝7.4hz,1h),7.78(td,j＝7.4,1.1hz,1h),7.73(td,j＝7.4,0.9hz,1h),7.54(td,j＝7.8,1.2hz,1h),7.32(d,j＝7.5hz,1h),7.28(d,j＝7.9hz,1h),7.22–7.17(m,1h),7.11(td,j＝7.5,0.6hz,1h),3.26(s,1h)ppm；13cnmr(126mhz,dmso)δ170.59,169.15,146.51,144.56,135.46,131.80,130.70,125.51,124.98,124.95,124.09,123.56,122.29,110.09,84.20,40.02,39.86,39.78,39.69,39.52,39.36,39.19,39.02,26.85.hrmsm/z(esi):calcdforc16h11no3[m+h]+266.0812，found:266.0812.
实施例2
方法a：取底物2-(2-(2-(苄基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(69mg，0.2mmol)，无水磷酸钾(168mg，0.8mmol)，无水dmac1.2ml于10ml的反应器中，在100℃的o2条件下搅拌15h，反应结束后，加入适量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取，有机相再用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，并用柱层析硅胶纯化，以石油醚/乙酸乙酯体积比2～3：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，最终得到产物1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-异苯并呋喃]-2,3′-二酮39.9mg，收率为60％，产物为白色固体。
方法b：取底物2-(2-(2-(苄基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(69mg，0.2mmol)，无水甲醇钠(16.2mg，0.3mmol)，溴化铜(2.3mg,0.02mmol)，无水dmac1ml于10ml的反应器中，在100℃的o2条件下搅拌15h，反应结束后，加入适量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取，有机相再用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，并用柱层析硅胶纯化，以石油醚/乙酸乙酯体积比2～3：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物54mg，收率为81％。
mp＝163.5-164.5℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ7.84–7.79(m,1h),7.76(t,j＝7.4hz,1h),7.46(td,j＝7.9,1.0hz,1h),7.43–7.37(m,4h),7.34–7.32(m,1h),7.29(d,j＝7.5hz,1h),7.24(d,j＝7.3hz,1h),7.21(d,j＝7.9hz,1h),7.09(t,j＝7.5hz,1h),5.02(d,j＝3.3hz,2h)ppm.13cnmr(126mhz,dmso)δ170.94,169.07,146.37,143.48,135.66,135.57,131.80,130.82,128.85,127.70,127.16,125.66,125.35,124.97,124.12,123.80,122.05,110.65,84.14,43.49,40.02,39.85,39.69,39.52,39.35,39.19,39.02.hrmsm/z(esi):calcdforc22h15no3[m+h]+342.1128，found:342.1125.
实施例3
方法a：取底物5-甲基-2-(2-(2-(甲基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(56.6mg，0.2mmol)，无水磷酸钾(84mg，0.4mmol)，无水dmac1.2ml于10ml的反应器中，在150℃的o2条件下搅拌6h，反应结束后，加入适量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取，有机相再用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，并用柱层析硅胶纯化，以石油醚/乙酸乙酯体积比2～3：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，最终得到产物1,5′-二甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-异苯并呋喃]-2,3′-二酮31mg，收率为56％。产物为白色固体。
方法b：取底物5-甲基-2-(2-(2-(甲基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(56.6mg，0.2mmol)，无水甲醇钠(27mg，0.5mmol)，溴化铜(13.3mg,0.06mmol)，无水dmac1ml于10ml的反应器中，在150℃的o2条件下搅拌6h，反应结束后，加入适量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取，有机相再用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，并用柱层析硅胶纯化，以石油醚/乙酸乙酯体积比2～3：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物34mg，收率为62％。
mp＝218.7-219.4℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ7.84(s,1h),7.58(dd,j＝7.9,0.7hz,1h),7.53(td,j＝7.8,1.3hz,1h),7.27(d,j＝7.9hz,1h),7.19(d,j＝7.9hz,1h),7.16(dd,j＝7.4,0.9hz,1h),7.10(td,j＝7.5,0.7hz,1h),3.25(s,3h),2.46(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.37,169.69,144.63,144.22,140.86,135.91,131.55,126.18,126.08,125.17,125.01,123.74,121.51,109.07,84.31,77.28,77.03,76.77,26.97,21.34.hrmsm/z(esi):calcdforc17h14no3[m+h]+280.0966，found：280.0968.
实施例4
按实施例1所述的方法a，不同的是底物为4-甲氧基-2-(2-(2-(甲基氨基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(59.8mg，0.2mmol)，最终得到产物6′-甲氧基-1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-异苯并呋喃]-2,3′-二酮32mg，收率为55％。产物为白色固体。
按实施例1所述的方法b，得到产物48mg，收率为77％。
mp＝187.5-188.5℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝8.5hz,1h),7.46(td,j＝7.8,1.2hz,1h),7.14–7.07(m,1h),7.04(dd,j＝7.4,0.8hz,1h),7.00(d,j＝7.9hz,1h),6.47(d,j＝2.0hz,1h),3.80(s,1h),3.31(s,1h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.30,169.21,165.26,149.53,144.60,131.58,127.53,125.19,125.01,123.79,118.18,117.85,109.13,105.60,83.83,77.29,77.03,76.78,55.93,26.98.hrmsm/z(esi):calcdforc17h13no4[m+h]+296.0920，found：296.0917.
实施例5
按实施例1所述的方法a，不同的是底物为2-(2-(5-氯-2-(甲基氨基)苯基)-2-氧代乙基)苯甲酸(60.8mg，0.2mmol)，最终得到产物5-氯-1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-异苯并呋喃]-2,3′-二酮30mg，收率为51％。产物为白色固体。
按实施例1所述的方法b，得到产物38mg，收率为64％。
mp＝177-178℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ8.05–8.02(m,1h),7.78(td,j＝7.5,1.3hz,1h),7.74(td,j＝7.4,1.1hz,1h),7.61(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),7.46(d,j＝2.2hz,1h),7.36(dd,j＝4.6,3.7hz,1h),7.31(d,j＝8.5hz,1h),3.26(s,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.80,169.14,146.17,143.15,135.01,131.61,130.65,129.23,126.40,126.25,125.73,125.61,121.83,110.28,83.91,77.32,77.07,76.82,27.16..hrmsm/z(esi):calcdforc16h10clno3[m+h]+322.0246，found:322.0241.
实施例6
按实施例1所述的方法a，不同的是底物为2-(2-(2-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(67.4mg，0.2mmol)，最终得到产物1-甲基-5-(三氟甲基)-3h′-螺[吲哚-3,1′-异苯并呋喃]-2,3′-二酮37.5mg，收率为56％。产物为白色固体。
按实施例1所述的方法b，得到产物44mg，收率为66％。
mp＝200.1-200.8℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.10–8.00(m,1h),7.75(dd,j＝8.3,0.9hz,1h),7.71–7.62(m,1h),7.27(d,j＝1.9hz,1h),7.19–7.04(m,1h),3.35(s,1h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.17,169.00,147.62,145.88,135.10,130.79,129.39,129.36,126.40,126.14,125.79,125.58,124.78,122.61,122.43,122.40,121.78,109.17,83.52,77.28,77.03,76.77,27.25.hrmsm/z(esi):calcdforc17h10fno3[m+h]+334.0690，found:334.0686.
实施例7
按实施例1所述的方法a，不同的是底物2-(2-(5-氟-2-(甲基氨基)-苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(57.8mg，0.2mmol)，最终得到产物1-甲基-5-氟-3h′-螺[吲哚-3,1′-异苯并呋喃]-2,3′-二酮33mg，收率为58％。产物为白色固体。
按实施例1所述的方法b，得到产物48mg，收率为85％。
mp＝192-193℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(dd,j＝6.2,2.0hz,1h),7.69–7.61(m,2h),7.17(td,j＝8.8,2.6hz,1h),7.12(dd,j＝6.1,1.6hz,1h),6.95(dd,j＝8.6,3.9hz,1h),6.79(dd,j＝7.2,2.6hz,1h),3.30(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.95,169.17,160.53,158.59,146.28,140.54,140.53,134.94,130.59,126.30,126.23,125.73,121.76,118.15,117.96,113.39,113.19,109.99,109.93,84.11,77.29,77.03,76.78,27.15.hrmsm/z(esi)calcdforc16h10fno3[m+h]+284.0718,found:284.0717.
实施例8
按实施例1所述的方法a，不同的是底物为2-(2-(4-甲基-2-(甲基氨基)-苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(56.7mg，0.2mmol)，最终得到产物1,6-二甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-异苯并呋喃]-2,3′-二酮28mg，收率为51％。产物为白色固体。
按实施例1所述的方法b，得到产物45mg，收率为82％。
mp＝209.6-210.6℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.01(dd,j＝6.1,2.1hz,1h),7.64–7.60(m,2h),7.10(dd,j＝5.9,1.8hz,1h),6.90(s,2h),6.82(s,1h),3.29(s,3h),2.44(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.47,169.62,147.00,144.74,142.38,134.69,130.23,126.05,126.01,124.97,124.29,121.85,121.77,110.05,84.51,77.28,77.03,76.78,26.94,22.07.hrmsm/z(esi)calcdforc17h14no3[m+h]+280.0971，found：280.0968.
实施例9
按实施例1所述的方法a，不同的是底物为2-(2-(5-氯-2-(甲基氨基)-苯基-2-氧代乙基)-5-甲基-苯甲酸(63.4mg，0.2mmol)，最终得到产物5-氯-1,5′-二甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-异苯并呋喃]-2,3′-二酮34.2mg，收率为55％。产物为白色固体。
mp＝216.5-217.5℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.84–7.80(m,1h),7.47(dd,j＝7.9,0.8hz,1h),7.43(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),7.03–6.97(m,2h),6.93(d,j＝8.4hz,1h),3.30(s,3h),2.50(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.95,169.25,143.55,143.12,141.22,136.08,131.46,129.16,126.59,126.20,125.95,125.57,121.47,110.15,83.75,77.29,77.03,76.78,27.09,21.33.hrmsm/z(esi)calcdforc17h12clno3[m+h]+314.0581，found：314.0578.
实施例10
按实施例1所述的方法a，不同的是底物为5-氟-2-(2-(2-(甲基氨基)-苯基-2-氧代乙基)苯甲酸(57.8mg，0.2mmol)，最终得到产物5-氟-1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-异苯并呋喃]-2,3′-二酮20mg，收率为41％。产物为白色固体。
按实施例1所述的方法b，得到产物32mg，收率为66％。
mp＝193-194℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.67(dd,j＝7.0,2.3hz,1h),7.48(td,j＝7.8,1.3hz,1h),7.35(td,j＝8.5,2.4hz,1h),7.13–7.10(m,1h),7.09(t,j＝4.2hz,1h),7.04(dd,j＝7.5,0.9hz,1h),7.01(d,j＝7.9hz,1h),3.31(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.81,168.24,164.82,162.82,144.63,142.27,142.25,131.89,128.33,128.25,125.23,124.27,123.90,123.78,123.71,122.87,122.68,112.62,112.43,109.26,84.27,77.28,77.03,76.77,27.04..hrmsm/z(esi)calcdforc16h10fno3[m+h]+284.0720,found:284.0717.
实施例11
按实施例1所述的方法a，不同的是底物为2-(2-(5-氯-2-(甲基氨基)-苯基-2-氧代乙基)-4-甲氧基-苯甲酸(66.6mg，0.2mmol)，最终得到产物5-氯-6′-甲氧基-1-甲基-3h′-螺[吲哚-3,1′-异苯并呋喃]-2,3′-二酮28mg，收率为43％。产物为白色固体。
按实施例1所述的方法b，得到产物46mg，收率为70％。
mp＝234-235℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝8.5hz,1h),7.43(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.12(dd,j＝8.6,2.0hz,1h),7.03(d,j＝2.0hz,1h),6.94(d,j＝8.4hz,1h),6.48(d,j＝1.9hz,1h),3.82(s,3h),3.30(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.93,168.81,165.38,148.86,143.11,131.52,129.27,127.77,126.65,125.68,118.03,117.96,110.19,105.70,83.30,77.29,77.03,76.78,56.00,27.17.hrmsm/z(esi)calcdforc17h13clno4[m+h]+330.0529，found：330.0528.
实施例12
按实施例1所述的方法a，不同的是底物为2-(2-(2-(异丙基氨基)-5-甲基苯基)-2-氧代乙基)苯甲酸(66.6mg，0.2mmol)，最终得到产物1-异丙基-6-甲基-3'h-螺[二氢吲哚-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'二酮35mg，收率为56％。产物为白色固体。
按实施例1所述的方法b，得到产物53mg，收率为86％。
mp＝171.8-172.7℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.03–8.00(m,1h),7.62(pd,j＝7.4,1.3hz,2h),7.25–7.18(m,1h),7.11–7.07(m,1h),7.03(d,j＝8.1hz,1h),6.87–6.81(m,1h),4.63–4.54(m,1h),2.26(s,3h),1.55(dd,j＝8.7,7.0hz,6h)ppm；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ＝170.71,169.68,147.31,140.85,134.74,133.03,131.59,130.17,126.09,126.04,125.87,125.32,121.60,110.48,84.60,44.98,20.76,19.55,19.20ppm；hrmsm/z(esi):calcdforc19h18no3[m+h]+308.1283,found308.1281.
实施例13
按实施例1所述的方法a，不同的是底物为2-(2-(5-甲氧基-2-(甲基氨基)苯基)-2-氧代乙基)-5-甲基苯甲酸(66.6mg，0.2mmol)，最终得到产物5-甲氧基-1,5'-二甲基-3'h-螺[二氢吲哚-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'二酮20mg，收率为32％。产物为白色固体。
按实施例1所述的方法b，得到产物40mg，收率为65％。
mp＝145.5-146.5℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.81(s,1h),7.46–7.43(m,1h),7.00(d,j＝7.9hz,1h),6.97(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),6.90(d,j＝8.6hz,1h),6.61(d,j＝2.5hz,1h),3.72(s,3h),3.28(s,3h),2.49(s,3h)ppm；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ＝171.14,169.70,156.73,144.29,140.88,137.81,135.94,126.07,126.05,121.53,116.49,111.65,109.69,84.61,77.29,77.04,76.78,55.86,27.04,21.35.hrmsm/z(esi):calcdforc18h16no4[m+h]+310.1081,found310.1074.
对比例
目前合成3-螺环吲哚酮苯并呋喃类化合物只有一例报道(zheng,c.；yao,w.；zhang,y.；ma,c.org.lett.2014,16,5028.)。但由于底物二烯类和苯炔前体受到限制只有两个例子成功合成螺环吲哚酮化合物。因此3-螺环吲哚酮苯并呋喃类化合物的合成仍然需要更一般和有效的合成方法。本发明在廉价铜催化或碱条件下高效合成目标化合物。