噻唑烷酮螺嘧啶三酮类化合物及制备方法和用途与流程

本发明涉及一种含噻唑烷酮的苯并异噁唑螺嘧啶三酮类化合物、其药物组合物及其制备方法和在抗感染药物中的用途。

背景技术：

随着抗菌药物的广泛使用，细菌对现有抗菌药物的耐药性问题变得日益突出，以多药耐药的金黄色葡萄球菌mrsa为代表的一系列耐药病原体，严重威胁着人类健康。近20年来，虽然有一些全新作用机制的新型抗菌药物如利奈唑胺、泰利唑胺、达托霉素、非达霉素、奥利万星、以及截短侧耳素类外用制剂等新药上市，有效的缓解了mrsa等多药耐药菌引起的严重感染性疾病无药可用的困境，但临床上依然迫切需要结构新颖、作用机制独特、对耐药菌有效的新型抗菌药。

螺嘧啶三酮类化合物是一类新型作用机制的细菌dna旋转酶/拓扑异构酶抑制剂。这类抗菌化合物虽然和喹诺酮类抗菌药同属于细菌ii型拓扑异构酶抑制剂，但其具体的作用位点和作用机制完全不同。螺嘧啶三酮类化合物具有不同于临床已有任何抗菌药物的全新作用机制和新颖的化学结构类型，对敏感和耐药的革兰氏阳性菌和膜通透性较好的革兰氏阴性菌都有很好的抗菌活性，且与临床已有抗菌药物包括氟喹诺酮类不存在交叉耐药性。

螺嘧啶三酮类化合物早期构效关系研究主要集中在苯环单取代和多取代以及螺环部分吗啉环和酰胺氮原子的修饰，以及近年来阿斯利康公司报道的稠环衍生物。这些早期衍生物具有一定骨髓毒性和基因毒性限制了其进一步发展成为有用的药物。而一类新的侧链含噁唑烷酮苯并异恶唑螺嘧啶三酮类化合物克服了上述缺陷，其代表化合物azd0914正在进行ii期临床研究。

但这些化合物普遍存在体内外抗菌活性不强，代谢性质不理想，药物暴露不足等缺陷，导致需要很高剂量才能满足要求，azd0914有效性ii期临床研究的剂量为2克和3克。

本领域尚需提供一类新型苯并异恶唑螺嘧啶三酮化合物，具有更强的体内外抗菌活性，更好的代谢性质。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种活性更好代谢性质更好的苯并异恶唑螺嘧啶三酮类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐。

本发明的第一方面，提供一种通式i所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，

式中，r1为氢、卤素或氰基；

r2、r3各自独立为氢、苯基、取代或未取代的c1-c6烷基或＝ch2，所述取代是指被选自下组的取代基取代：c1-c6烷氧基、苯基、卤素、-n3、-s(o2)c1-c6烷基、-nhcoc1-c6烷基、-conhc1-c6烷基、-or4、c1-c6烷基硫基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；或者r2、r3与相连的碳原子共同形成4-7元脂肪环；

r4为氢、或c1-c6卤代烷基；

*、**各自独立表示消旋、s型或r型。

本发明的通式(i)表示化合物中至少含有3个手性中心，其存在对映异构体和非对映异构体。对于对映异构体，采用一般的手性拆分方法或不对称合成方法可以得到两个对映体。对于非对映异构体，可以通过分步重结晶或者色谱分离等方法分离。本发明的通式(i)表示的化合物包括上述异构体中的任何一种或者它们的混合物。

在另一优选例中，r1为氟、氯或氰基。

在另一优选例中，r2为氢、苯基、取代或未取代的c1-c4烷基或＝ch2，所述取代是指被选自下组的取代基取代：卤素、-or4、c1-c4烷氧基、-n3、-nhcoc1-c4烷基、-s(o2)c1-c4烷基；r4为氢或c1-c4卤代烷基；

r3为氢、取代或未取代的c1-c4烷基、苯基，所述取代是指被选自下组的取代基取代：苯基；

或者r2、r3与相连的碳原子共同形成5-6元脂肪环。

在另一优选例中，r2为氢、苯基、取代或未取代的c1-c3烷基或＝ch2，所述取代是指被选自下组的取代基取代：氟、氯、-or4、c1-c3烷氧基、-n3、-nhcoc1-c3烷基、-s(o2)c1-c3烷基；r4为氢或三氟甲基；

r3为氢、c1-c3烷基、苯基、苄基；

或者r2、r3与相连的碳原子共同形成5-6元脂肪环。

在另一优选例中，r2、r3中至多一个为氢；或者r2、r3与相连的碳原子共同形成5-6元脂肪环。

在另一优选例中，r2、r3中至少一个为氢；或者r2、r3与相连的碳原子共同形成5-6元脂肪环。

在另一优选例中，r4为氢或三氟甲基。

在另一优选例中，所述化合物为：

本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；以及

药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明提供新型的苯并异恶唑螺嘧啶三酮类化合物，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂等。该药物组合物可以按照制药学上常规方法制得。

本发明的第三方面，提供第一方面所述的化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(i)中间体ia与硫代乙酸经光延(mitsunobu)反应生成中间体ib；

(ii)中间体ib与氢氧化钠经水解反应生成中间体ic；

(iii)中间体ic与n,n'-羰基二咪唑经亲核取代反应生成中间体id；

(iv)中间体id与盐酸经保护基脱除反应生成中间体ie；

(v)中间体ie与2r,6r-二甲基吗啉经亲核取代反应生成中间体if；

(vi)中间体if与巴比妥酸反应生成通式i所示的化合物，

各式中，*、**、r1、r2和r3的定义如前所述。

在另一优选例中，中间体ia与硫代乙酸经光延(mitsunobu)反应生成中间体ib。

在另一优选例中，中间体ib与氢氧化钠经水解反应生成中间体ic。

在另一优选例中，中间体ic与n,n'-羰基二咪唑经亲核取代反应生成中间体id。

在另一优选例中，中间体id与盐酸经保护基脱除反应生成中间体ie。

在另一优选例中，中间体ie与2r,6r-二甲基吗啉经亲核取代反应生成中间体if。

本发明的第四方面，提供第一方面所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，或第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备治疗细菌感染性疾病的药物。

在另一优选例中，所述感染性疾病为多药耐药菌引起的感染性疾病。

在另一优选例中，所述感染性疾病为革兰氏阳性菌引起的感染性疾病。

在另一优选例中，所述多药耐药菌选自下组：mrsa、mssa、mrse、msse、prsp和spy。

本发明的第五方面，提供一种体外抑菌方法，向对象或环境中施用第一方面所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，或第二方面所述的药物组合物。

本发明的第六方面，提供式i化合物中间体，其结构如式ia、ib、ic、id、ie或if所示：

各式中，r1、r2和r3的定义如前所述。

本发明化合物，体外、体内抗菌活性、药物代谢性质大大优于azd0914，很适合作为新型抗菌药物用于人或动物的抗菌治疗感染。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一类结构新颖的苯并异恶唑螺嘧啶三酮化合物，发现其体外、体内抗菌活性、药物代谢性质大大优于azd0914，很适合作为新型抗菌药物用于人或动物的抗菌治疗感染。在此基础上，完成了本发明。

术语

在本发明中，术语“c1-c6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基等；术语“c1-c4烷基”具有类似的含义。术语“c2-c6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。术语“c2-c6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基。术语“c1-c6卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基，如-ch2f、-cf3、-ch2chf3等。

在本发明中，术语“c1-c6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等；术语“c1-c4烷氧基”具有类似的含义。

在本发明中，术语“4-7元脂肪环”是指在环上具有4至7个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；术语“5-6元脂肪环”具有类似的含义。

所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的碱加成盐。包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。

制备方法

本发明通式(i)所示化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。

路线1

在优选实施方式中，以路线1制备化合物1-5、化合物11-16、化合物19、化合物21-24。

r2、r3定义如前。

a、将中间体a[j.med.chem,2015,58(15):6264-6282.]与n-氯代丁二酰亚胺在极性非质子性溶剂中，于10-60℃条件下反应20-60min(分钟)，得到中间体i-1，所述极性非质子性溶剂可以1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)，最佳反应温度为室温，最佳反应时间为30min。

b、中间体i-1分别与不同的伯胺，在极性非质子性溶剂中，于0℃反应30min，亲核取代生成相对应的中间体i-2，所述伯胺为各种符合要求的伯胺，所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

c、中间体i-2在碳酸铯的存在下，在极性非质子性溶剂中，于60℃反应4h(小时)，生成相对应的中间体i-3，所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

d、中间体i-3与硫代乙酸，在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦形成的活泼中间体存在条件下，在极性非质子性溶剂中，于室温下反应2h，生成相对应的中间体i-4，所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

e、中间体i-4在氢氧化钠和二硫苏糖醇的存在下，在溶剂中于0℃下反应1h，生成相对应的中间体i-5，所述溶剂可以是：甲醇，乙醇，1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

f、中间体i-5与n,n'-羰基二咪唑在4-二甲氨基吡啶的催化下，在极性非质子性溶剂中，于80℃反应4h，生成相对应的中间体i-6，所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

g、中间体i-6和盐酸，在溶剂中于室温下反应2h，生成相对应的中间体i-7，所述溶剂可以是：1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

h、中间体i-7与2r,6r-二甲基吗啉，在有机碱存在下，于极性非质子性溶剂中，在90℃反应15h，生成相对应的中间体i-8，所述有机碱可以是三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的极性非质子溶剂可以为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

g、中间体i-8与巴比妥酸，在醋酸和水的混合溶剂中，与110℃反应5h，生成相对应的化合物b。

路线2

在优选实施方式中，以路线2制备化合物6。

a、中间体i-3-6[由路线1制得]与叔丁基二甲基硅氯，在有机碱存在条件下，于极性非质子性溶剂中，室温反应2h，生成中间体i-4-6，所述有机碱可以是咪唑，所述所述的极性非质子溶剂可以是1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

b、中间体i-4-6与硫代乙酸，在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦形成的活泼中间体存在条件下，在极性非质子性溶剂中，于室温下反应2h，生成相对应的中间体i-5-6，所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

c、中间体i-5-6在氢氧化钠和二硫苏糖醇的存在下，在溶剂中于0℃下反应1h，生成相对应的中间体i-6-6，所述溶剂可以是：甲醇，乙醇，1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

d、中间体i-6-6与n,n'-羰基二咪唑在4-二甲氨基吡啶的催化下，在极性非质子性溶剂中，于80℃反应4h，生成相对应的中间体i-7-6，所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

e、中间体i-7-6与四丁基氟化铵，在极性非质子性溶剂中，0℃反应10min，生成中间体i-8-6，所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

f、中间体i-8-6与二乙胺基三氟化硫，在极性非质子性溶剂中，35℃反应1h，生成中间体i-9-6，所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

g、中间体i-9-6和盐酸，在溶剂中于室温下反应2h，生成相对应的中间体i-10-6，所述溶剂可以是：1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

h、中间体i-10-6与2r,6r-二甲基吗啉，在有机碱存在下，于极性非质子性溶剂中，在90℃反应15h，生成相对应的中间体i-11-6，所述有机碱可以是三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的极性非质子溶剂可以为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

i、中间体i-11-6与巴比妥酸，在醋酸和水的混合溶剂中，于110℃反应5h，生成相对应的化合物6。

路线3

在优选实施方式中，以路线3制备化合物7。

a、中间体i-7-6和盐酸，在溶剂中于室温下反应2h，生成中间体i-3-7，所述溶剂可以是：1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

b、中间体i-3-7与2r,6r-二甲基吗啉，在有机碱存在下，于极性非质子性溶剂中，在90℃反应15h，生成中间体i-3-8，所述有机碱可以是三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的极性非质子溶剂可以为1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

c、中间体i-3-8与巴比妥酸，在乙醇和盐酸的混合溶剂中，于100℃反应5h，生成相对应的化合物7。

路线4

在优选实施方式中，以路线4制备化合物8。

a、中间体i-3-7与2,6-二叔丁基吡啶和三甲基氧鎓四氟硼酸，于极性非质子性溶剂中，室温反应4h，生成中间体i-3-8，所述极性非质子性溶剂可以是二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲基甲酰胺(dmf)。

b、中间体i-3-8与2r,6r-二甲基吗啉，在有机碱存在下，于极性非质子性溶剂中，在90℃反应15h，生成中间体i-4-8，所述有机碱可以是三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的极性非质子溶剂可以为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

c、中间体i-4-8与巴比妥酸，在醋酸和水的混合溶剂中，于110℃反应5h，生成相对应的化合物8。

路线5

在优选实施方式中，以路线5制备化合物9。

a、中间体i-8-6与三氟甲烷磺酸银、选择性氟试剂、氟化钾、2-氟吡啶、三氟甲基三甲基硅烷，于乙酸乙酯中，室温反应12h，得到中间体i-3-9。

b、中间体i-3-9与盐酸，在溶剂中于室温下反应2h，生成中间体i-4-9，所述溶剂可以是：1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

c、中间体i-4-9与2r,6r-二甲基吗啉，在有机碱存在下，于极性非质子性溶剂中，在90℃反应15h，生成中间体i-5-9，所述有机碱可以是三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的极性非质子溶剂可以为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

d、中间体i-5-9与巴比妥酸，在醋酸和水的混合溶剂中，于110℃反应5h，生成相对应的化合物9。

路线6

在优选实施方式中，以路线6制备化合物10。

a、中间体i-4-7与甲磺酰氯，在有机碱存在条件下，于极性非质子性溶剂中，在0℃反应15min，生成中间体i-3-10，所述有机碱可以是三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的极性非质子溶剂可以为二氯甲烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

b、中间体i-3-10与叠氮化钠，在极性非质子性溶剂中，于70℃反应10h，生成中间体i-4-10，所述的极性非质子溶剂可以为二氯甲烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

c、中间体i-4-10与巴比妥酸，在醋酸和水的混合溶剂中，于110℃反应5h，生成相对应的化合物10。

路线7

在优选实施方式中，以路线7制备化合物17。

a、化合物10与三苯基膦，在四氢呋喃和水的混合溶剂中，于室温反应12h，生成中间体i-3-17。

d、中间体i-3-17与乙酸酐，在有机碱存在条件下，于极性非质子性溶剂中，室温下反应1h，生成化合物17，所述有机碱可以是三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的极性非质子溶剂可以为二氯甲烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

路线8

在优选实施方式中，以路线8制备化合物18。

r2和r3定义如前。

a、2,6-二氟苯腈与二异丙基氨基锂、n,n-二甲基甲酰胺，在极性非质子性溶剂中，于-80℃反应5min，生成中间体i-1-18，所述极性非质子性溶剂可以是四氢呋喃、二氯甲烷。

b、中间体i-1-18与乙二醇，在对甲苯磺酸催化条件下，于甲苯溶剂中，110℃反应3h，生成中间体i-2-18。

c、中间体i-2-18与二异丙基氨基锂、n,n-二甲基甲酰胺，在极性非质子性溶剂中，于-80℃反应30min，生成中间体i-3-18，所述极性非质子性溶剂可以是四氢呋喃、二氯甲烷。

d、中间体i-3-18与盐酸羟胺，在有机碱条件下，于极性溶剂中，室温反应2h，生成中间体i-4-18，所述有机碱可以是吡啶、三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的极性溶剂可以为甲醇、二氯甲烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

e、中间体i-4-18与n-氯代丁二酰亚胺，在极性非质子性溶剂中，于室温至40℃条件下反应30min，得到中间体i-5-18，所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

f、中间体i-5-18在各种伯胺存在条件下，在极性非质子性溶剂中，于0℃反应30min，亲核取代生成中间体i-9，所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

g、中间体i-9与盐酸，在溶剂中于室温下反应2h，生成中间体i-10，所述溶剂可以是：1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

h、中间体i-10与碳酸氢钠水溶液，在溶剂中于室温下反应2h，生成中间体i-11，所述溶剂可以是：1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

i、中间体i-11与2r,6r-二甲基吗啉，在有机碱存在下，于极性非质子性溶剂中，在90℃反应15h，生成中间体i-12，所述有机碱可以是三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的极性非质子溶剂可以为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

j、中间体i-12与硫代乙酸，在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦形成的活泼中间体存在条件下，在极性非质子性溶剂中，于室温下反应2h，生成中间体i-13，所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

k、中间体i-13在氢氧化钠和二硫苏糖醇的存在下，在溶剂中于0℃下反应1h，生成中间体i-14，所述溶剂可以是：甲醇，乙醇，1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

l、中间体i-14与n,n'-羰基二咪唑，在4-二甲氨基吡啶的催化下，在极性非质子性溶剂中，于80℃反应4h，生成相对应的中间体i-15，所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

m、中间体i-15与巴比妥酸，在醋酸和水的混合溶剂中，于110℃反应5h，生成化合物c。

路线9

在优选实施方式中，以路线9制备化合物20。

a、中间体i-8-6与甲磺酰氯，在有机碱存在条件下，在极性非质子性溶剂中，于0℃下反应30min，生成中间体i-1-20，所述有机碱可以是三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的极性非质子溶剂可以为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

b、中间体i-1-20与甲硫醇钠，在极性非质子性溶剂中，于0℃到室温下反应1h，生成中间体i-2-20，所述的极性非质子溶剂可以为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

c、中间体i-2-20与钨酸钠、双氧水，在极性溶剂中，于0℃到室温下反应30min，生成中间体i-3-20，所述的极性溶剂可以为甲醇、乙腈、二甲基甲酰胺(dmf)。

d、中间体i-3-20与盐酸，在溶剂中于室温下反应2h，生成中间体i-4-20，所述溶剂可以是：1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

e、中间体i-4-20与2r,6r-二甲基吗啉，在有机碱存在下，于极性非质子性溶剂中，在90℃反应15h，生成中间体i-5-20，所述有机碱可以是三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的极性非质子溶剂可以为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

f、中间体i-5-20与巴比妥酸，在醋酸和水的混合溶剂中，于110℃反应5h，生成化合物20。

路线10

在优选实施方式中，以路线10制备化合物25。

a、中间体i-1-20与碘化钠，在极性非质子性溶剂中，于60℃下反应12h，生成中间体i-1-25，所述的极性非质子溶剂可以为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

b、中间体i-1-25与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，在极性非质子性溶剂中，于超声条件下反应5min，生成中间体i-2-25，所述的极性非质子溶剂可以为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

c、中间体i-2-25与盐酸，在溶剂中于室温下反应3h，生成相对应的中间体i-3-25，所述溶剂可以是：1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

d、中间体i-3-25与2r,6r-二甲基吗啉，在有机碱存在下，于极性非质子性溶剂中，在90℃反应15h，生成相对应的中间体i-4-25，所述有机碱可以是三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的极性非质子溶剂可以为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(dmf)。

e、中间体i-4-25与巴比妥酸，在醋酸和水的混合溶剂中，于110℃反应5h，生成化合物25。

药物组合物

本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。

本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式i化合物。

本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备治疗感染性疾病的药物。在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗多药耐药菌引起的感染性疾病的药物。

“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。

“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如抗菌药)联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如sambrook等人，分子克隆：实验室手册(newyork:coldspringharborlaboratorypress,1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

以下所有实施例中，¹h-nmr用varianmercury400核磁共振仪记录，¹³c-nmr用bruker500mhz核磁共振仪(低温)记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶，未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。

实施例1：(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-(2-氧代噻唑琳-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物1)

(a)2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙醇(i-3-1)

室温下，将中间体a(500mg，2.024mmol)和n-氯代丁二酰亚胺(324mg，2.429mmol)加入到15mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌使其溶解，升至40℃反应15min，tlc监测反应完全，降至0℃，缓慢滴加乙醇胺(0.300ml，5.060mmol)，反应5min，tlc监测反应完全，加入碳酸铯(3.297g，10.120mmol)，将反应液升至60℃反应3h，tlc监测反应完全，降至室温，加水加乙酸乙酯萃取，合并有几层，浓缩至少量溶剂，析晶，过滤，干燥，得白色固体322mg，收率55％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ7.99(dd,j＝5.8,1.4hz,1h),7.38(t,j＝5.5hz,1h),6.09(s,1h),4.81(t,j＝5.5hz,1h),4.10–4.01(m,4h),3.62(q,j＝5.8hz,2h),3.29(q,j＝5.8hz,2h)。

(b)s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)

将三苯基膦(360mg，1.384mmol)溶于20ml干燥的四氢呋喃中，氩气保护，冰浴条件下缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.28ml，1.384)，此条件下搅拌30min，将i-3-1(200mg，0.692mmol)和硫代乙酸(0.08ml，1.038mmol)溶于干燥的2ml四氢呋喃中，然后缓慢滴加至反应液，冰浴下搅拌30min，tlc监测反应完全，加水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝2:1]，得淡黄色固体214mg，收率90％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(dd,j＝5.4,1.5hz,1h),6.09(s,1h),4.78(t,j＝5.6hz,1h),4.20–4.07(m,4h),3.63(dd,j＝12.2,6.0hz,2h),3.23(t,j＝6.3hz,2h),2.38(s,3h)。

(c)3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)

将i-4-1(264mg，0.767mmol)加入到15ml乙醇和5ml四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌使其溶解，加入二硫苏糖醇(118mg，0.767mmol)，反应液降至0℃，缓慢加入1m氢氧化钠水溶液0.8ml，搅拌30min，tlc监测反应完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至白色固定，加入到15mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌使其溶解，分别依次加入羰基二咪唑(370mg，2.284mmol)和4-二甲氨基吡啶(47mg，0.381mmol)，加热到90℃反应4h，tlc监测反应完全，冷却至室温，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]，得白色固体167mg，两步收率67％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(dd,j＝5.9,1.7hz,1h),6.15(s,1h),4.36(t,j＝7.2hz,2h),4.22–4.07(m,4h),3.59(t,j＝7.2hz,2h)。

(d)6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)

将i-6-1(160mg，0.488mmol)加入到15ml1,4-二氧六环中，搅拌使其溶解，缓慢滴加6m盐酸水溶液4ml，室温下反应2h，tlc监测反应完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]，得白色固体140mg，收率100％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),8.62(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),4.37(t,j＝7.2hz,2h),3.62(t,j＝7.2hz,2h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)

将i-7-1(140mg，0.493mmol)加入到20ml乙腈中，搅拌使其溶解，分别依次加入2r,6r-二甲基吗啉(114mg，0.986mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.16ml，0.986mmol)，升至85℃反应8h，tlc监测反应完全，冷却至室温，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝5：5：1]，得白色固体78mg，收率42％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(d,j＝3.2hz,1h),8.48(d,j＝3.8hz,1h),4.35(t,j＝7.2hz,2h),4.30–4.21(m,2h),3.60(t,j＝7.1hz,2h),3.44(d,j＝11.8hz,2h),3.05(dd,j＝12.0,5.5hz,2h),1.34(d,j＝6.4hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-(2-氧代噻唑琳-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物1)

将i-8-1(78mg，0.206mmol)加入到4ml醋酸和1ml水的混合溶剂中，搅拌使其溶解，加入巴比妥酸(35mg，0.267mmol)，升至110℃反应3h，tlc监测反应完全，冷却至室温，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩反相柱制备[甲醇：水＝30:70]，得白色固体85mg，收率84％，m.p.225-226℃；¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.85(s,1h),11.48(s,1h),7.42(s,1h),4.23(t,j＝6.6hz,2h),4.10(d,j＝13.7hz,1h),3.94(d,j＝8.9hz,1h),3.82–3.74(m,1h),3.71–3.56(m,4h),3.16–3.06(m,1h),2.91(d,j＝13.6hz,1h),1.14(d,j＝5.8hz,3h),0.89(d,j＝6.1hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ172.04,171.38,168.12,154.04,153.98,149.96,135.24,133.78(d,j＝239.0hz),122.84,118.67,107.34,72.56,72.14,64.82,56.73(d,j＝9.0hz),53.39,49.95,38.98,27.22,18.64,18.61；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,488.1]。

实施例2、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((s)-5-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物2)

(a)r-1-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)异丙醇(i-3-2)

以中间体a(700mg，2.833mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(454mg，3.400mmol)、(r)-1-氨基-2-丙醇(0.800ml，8.499mmol)和碳酸铯(3.692g，11.332mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体644mg，收率76％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.03(d,j＝4.7hz,1h),7.34(t,j＝5.8hz,1h),6.08(s,1h),4.81(d,j＝4.8hz,1h),4.11–4.00(m,4h),3.91(dt,j＝11.7,5.9hz,1h),3.15(t,j＝5.8hz,2h),1.12(d,j＝6.2hz,3h)。

(b)(s)-s-(1-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)异丙醇)乙酰硫基(i-4-2)

以中间体i-3-2(644mg，2.146mmol)、三苯基膦(1.69g，6.438mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.27ml，6.438mmol)和硫代乙酸(0.46ml，6.438mmol)为原料，按照s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)的合成方法，制得淡黄色固体700mg，收率91％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(dd,j＝5.3,1.4hz,1h),6.11(s,1h),4.84(t,j＝5.5hz,1h),4.23–4.10(m,4h),3.94–3.87(m,1h),3.68(dt,j＝13.4,5.0hz,1h),3.57–3.49(m,1h),2.38(s,3h),1.44(d,j＝7.2hz,3h)。

(c)(s)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-甲基噻唑-2-酮(i-6-2)

以中间体i-4-2(700mg，1.955mmol)、氢氧化钠(86mg，2.151mmol)、二硫苏糖醇(301mg，1.955mmol)、n,n-羰基二咪唑(633mg，3.910mmol)、4-二甲氨基吡啶(238mg，1.955mmol)为原料，按照3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)的合成方法，制得白色固体600mg，收率90％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(dd,j＝5.9,1.8hz,1h),6.15(s,1h),4.41(dd,j＝10.8,6.8hz,1h),4.24–4.08(m,5h),3.98(dd,j＝10.8,6.8hz,1h),1.64(d,j＝6.7hz,3h)。

(d)(s)-6,7-二氟-3-(5-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-2)

以中间体i-6-2(600mg，1.754mmol)和6m盐酸(10ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得白色固体500mg，收率95％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),8.63(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),4.42(dd,j＝10.8,6.8hz,1h),4.17–4.08(m,1h),3.98(dd,j＝10.8,6.8hz,1h),1.65(d,j＝6.7hz,3h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((s)-5-甲基-2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-2)

以中间体i-7-2(350mg，1.174mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.362ml，2.936mmol)，n,n-二异丙基乙基胺(0.582ml，3.523mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体180mg，收率39％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.50(s,1h),4.41(dd,j＝10.6,7.0hz,1h),4.30–4.21(m,2h),4.16–4.06(m,1h),3.96(dd,j＝10.7,6.7hz,1h),3.44(d,j＝11.6hz,2h),3.05(dd,j＝11.9,5.7hz,2h),1.64(d,j＝6.7hz,3h),1.34(d,j＝6.4hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((s)-5-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物2)

以中间体i-8-2(175mg，0.445mmol)和巴比妥酸(60.2mg，0.470mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体200mg，收率91％,¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.83(s,1h),11.47(s,1h),7.42(s,1h),4.35(dd,j＝10.6,6.9hz,1h),4.25–4.15(m,1h),4.10(d,j＝12.9hz,1h),3.97–3.86(m,2h),3.83–3.74(m,1h),3.71–3.60(m,2h),3.16–3.06(m,1h),2.91(d,j＝14.3hz,1h),1.50(d,j＝6.6hz,3h),1.15(d,j＝6.3hz,3h),0.89(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.50,171.39,168.13,154.02(d,j＝6.7hz),153.94,149.96,135.28,133.79(d,j＝238.9hz),122.87,118.65,107.36,72.57,72.14,64.84,56.74(d,j＝9.5hz),56.64,53.39,38.98,38.92,20.58,18.64,18.61；ms(ei)m/z:[m⁺,503]。

实施例3、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((r)-5-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物2)

(a)s-1-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)异丙醇(i-3-3)

以中间体a(700mg，2.833mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(454mg，3.400mmol)、(s)-1-氨基-2-丙醇(0.800ml，8.499mmol)和碳酸铯(3.692g，11.332mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体688mg，收率81％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.03(d,j＝4.7hz,1h),7.34(t,j＝5.8hz,1h),6.08(s,1h),4.81(d,j＝4.8hz,1h),4.11–4.00(m,4h),3.91(dt,j＝11.7,5.9hz,1h),3.15(t,j＝5.8hz,2h),1.12(d,j＝6.2hz,3h)。

(b)(r)-s-(1-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)异丙醇)乙酰硫基(i-4-3)

以中间体i-3-3(820mg，2.733mmol)、三苯基膦(2.15g，8.198mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.60ml，8.198mmol)和硫代乙酸(0.39ml，5.466mmol)为原料，按照s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)的合成方法，制得淡黄色固体800mg，收率82％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(dd,j＝5.3,1.4hz,1h),6.11(s,1h),4.84(t,j＝5.5hz,1h),4.23–4.10(m,4h),3.94–3.87(m,1h),3.68(dt,j＝13.4,5.0hz,1h),3.57–3.49(m,1h),2.38(s,3h),1.44(d,j＝7.2hz,3h)。

(c)(r)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-甲基噻唑-2-酮(i-6-3)

以中间体i-4-3(847mg，2.366mmol)、氢氧化钠(142mg，3.549mmol)、二硫苏糖醇(365mg，2.366mmol)、n,n-羰基二咪唑(766mg，4.732mmol)、4-二甲氨基吡啶(289mg，2.366mmol)为原料，按照3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)的合成方法，制得白色固体735mg，收率91％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(dd,j＝5.9,1.8hz,1h),6.15(s,1h),4.41(dd,j＝10.8,6.8hz,1h),4.24–4.08(m,5h),3.98(dd,j＝10.8,6.8hz,1h),1.64(d,j＝6.7hz,3h)。

(d)(r)-6,7-二氟-3-(5-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-3)

以中间体i-6-3(700mg，2.046mmol)和6m盐酸(15ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得白色固体600mg，收率98％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),8.63(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),4.42(dd,j＝10.8,6.8hz,1h),4.17–4.08(m,1h),3.98(dd,j＝10.8,6.8hz,1h),1.65(d,j＝6.7hz,3h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((r)-5-甲基-2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-3)

以中间体i-7-3(100mg，0.336mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.104ml，0.839mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.179ml，1.007mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体72mg，收率55％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.49(s,1h),4.41(dd,j＝10.8,6.9hz,1h),4.30–4.21(m,2h),4.16–4.06(m,1h),3.96(dd,j＝10.9,6.7hz,1h),3.44(d,j＝11.9hz,2h),3.05(dd,j＝12.0,5.5hz,2h),1.64(d,j＝6.7hz,3h),1.34(d,j＝6.4hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((r)-5-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物3)

以中间体i-8-3(63mg，0.160mmol)和巴比妥酸(23mg，0.176mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体67mg，收率83％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.83(s,1h),11.48(s,1h),7.43(s,1h),4.36(dd,j＝10.6,7.0hz,1h),4.20–4.06(m,2h),3.97–3.86(m,2h),3.84–3.74(m,1h),3.72–3.61(m,2h),3.16–3.06(m,1h),2.91(d,j＝14.2hz,1h),1.50(d,j＝6.6hz,3h),1.14(d,j＝6.3hz,3h),0.89(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.48,171.39,168.15,154.04,153.94,149.95,135.26,133.75(d,j＝238.9hz),122.83,118.62,107.33,72.59,72.14,64.81,56.75(d,j＝8.9hz),56.52,53.30,38.96,38.67,21.42,18.65,18.61；ms(ei)m/z:[m⁺,503]。

实施例4、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((r)-4-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物4)

(a)(r)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)丙醇(i-3-4)

以中间体a(700mg，2.833mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(454mg，3.400mmol)、(r)-2-氨基-1-丙醇(0.800ml，8.499mmol)和碳酸铯(3.692g，11.332mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体578mg，收率68％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.01(d,j＝4.8hz,1h),7.13(d,j＝7.3hz,1h),6.09(s,1h),4.81(t,j＝5.6hz,1h),4.11–4.01(m,4h),3.62(dt,j＝12.5,6.4hz,1h),3.54(dt,j＝10.6,5.2hz,1h),3.47–3.39(m,1h),1.21(d,j＝6.5hz,3h)。

(b)(r)-s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)丙基)乙酰硫基(i-4-4)

以中间体i-3-4(560mg，1.866mmol)、三苯基膦(1.468g，5.598mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.10ml，5.598mmol)和硫代乙酸(0.398ml，5.598mmol)为原料，按照s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)的合成方法，制得淡黄色固体600mg，收率90％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(dd,j＝5.4,1.5hz,1h),6.11(s,1h),4.69(d,j＝7.0hz,1h),4.23–4.10(m,4h),4.10–4.02(m,1h),3.25(qd,j＝14.2,5.8hz,2h),2.39(s,3h),1.40(d,j＝6.5hz,3h)。

(c)(r)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-4-甲基噻唑琳-2-酮(i-6-4)

以中间体i-4-4(710mg，1.983mmol)、氢氧化钠(119mg，2.975mmol)、二硫苏糖醇(306mg，1.983mmol)、n,n-羰基二咪唑(642mg，3.966mmol)、4-二甲氨基吡啶(242mg，1.983mmol)为原料，按照3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)的合成方法，制得白色固体481mg，收率71％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(dd,j＝5.9,1.8hz,1h),6.15(s,1h),4.89–4.81(m,1h),4.22–4.07(m,4h),3.82(dd,j＝11.0,7.2hz,1h),3.15(dd,j＝11.0,3.6hz,1h),1.65(d,j＝6.2hz,3h)。

(d)(r)-6,7-二氟-3-(4-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-4)

以中间体i-6-4(475mg，1.389mmol)和6m盐酸(15ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得白色固体400mg，收率97％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.29(s,1h),8.54(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),4.90–4.82(m,1h),3.85(dd,j＝11.1,7.2hz,1h),3.17(dd,j＝11.1,3.3hz,1h),1.67(d,j＝6.2hz,3h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((r)-4-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-4)

以中间体i-7-4(100mg，0.336mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.104ml，0.839mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.179ml，1.007mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体94mg，收率71％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.41(s,1h),8.40(s,1h),4.88–4.80(m,1h),4.29–4.21(m,2h),3.83(dd,j＝11.1,7.2hz,1h),3.43(d,j＝12.1hz,2h),3.16(dd,j＝11.0,3.4hz,1h),3.05(dd,j＝11.9,5.7hz,2h),1.65(d,j＝6.2hz,3h),1.34(d,j＝6.4hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((r)-4-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物4)

以中间体i-8-4(82mg，0.208mmol)和巴比妥酸(30mg，0.229mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体65mg，收率62％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.83(s,1h),11.46(s,1h),7.31(s,1h),4.74–4.66(m,1h),4.10(d,j＝12.6hz,1h),3.94(d,j＝8.8hz,1h),3.89(dd,j＝11.1,7.1hz,1h),3.84–3.74(m,1h),3.70–3.62(m,2h),3.23(dd,j＝11.1,2.9hz,1h),3.15–3.06(m,1h),2.91(d,j＝13.8hz,1h),1.49(d,j＝6.3hz,3h),1.15(d,j＝6.3hz,3h),0.89(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.38,171.23,168.11,153.74(d,j＝12.9hz),153.43,149.95,135.31,133.84(d,j＝239.3hz),123.10,118.09,108.03,72.57,72.15,64.82,57.88,56.75(d,j＝9.3hz),53.35,38.91,34.43,18.64,18.61,18.27.ms(ei)m/z:[m⁺,503]。

实施例5、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((s)-4-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物5)

(a)(s)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)丙醇(i-3-5)

以中间体a(700mg，2.833mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(454mg，3.400mmol)、(s)-2-氨基-1-丙醇(0.800ml，8.499mmol)和碳酸铯(3.692g，11.332mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体600mg，收率71％，¹hnmr(400mhzdmso)δ8.01(d,j＝4.8hz,1h),7.13(d,j＝7.3hz,1h),6.09(s,1h),4.81(t,j＝5.6hz,1h),4.11–4.01(m,4h),3.62(dt,j＝12.5,6.4hz,1h),3.54(dt,j＝10.6,5.2hz,1h),3.47–3.39(m,1h),1.21(d,j＝6.5hz,3h)。

(b)(s)-s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)丙基)乙酰硫基(i-4-5)

以中间体i-3-5(305mg，1.016mmol)、三苯基膦(533mg，2.033mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.345ml，2.033mmol)和硫代乙酸(0.145ml，2.033mmol)为原料，按照s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)的合成方法，制得淡黄色固体268mg，收率74％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(dd,j＝5.4,1.5hz,1h),6.11(s,1h),4.69(d,j＝7.0hz,1h),4.23–4.10(m,4h),4.10–4.02(m,1h),3.25(qd,j＝14.2,5.8hz,2h),2.39(s,3h),1.40(d,j＝6.5hz,3h)。

(c)(s)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-4-甲基噻唑琳-2-酮(i-6-5)

以中间体i-4-5(210mg，0.586mmol)、氢氧化钠(35mg，0.879mmol)、二硫苏糖醇(90mg，0.586mmol)、n,n-羰基二咪唑(190mg，1.172mmol)、4-二甲氨基吡啶(71mg，0.586mmol)为原料，按照3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)的合成方法，制得白色固体130mg，收率65％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(dd,j＝5.9,1.8hz,1h),6.15(s,1h),4.89–4.81(m,1h),4.22–4.07(m,4h),3.82(dd,j＝11.0,7.2hz,1h),3.15(dd,j＝11.0,3.6hz,1h),1.65(d,j＝6.2hz,3h)。

(d)(s)-6,7-二氟-3-(4-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-5)

以中间体i-6-5(332mg，0.970mmol)和6m盐酸(15ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得白色固体276mg，收率95％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.29(s,1h),8.54(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),4.90–4.82(m,1h),3.85(dd,j＝11.1,7.2hz,1h),3.17(dd,j＝11.1,3.3hz,1h),1.67(d,j＝6.2hz,3h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((s)-4-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-5)

以中间体i-7-5(100mg，0.336mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.104ml，0.839mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.179ml，1.007mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体115mg，收率87％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.39(s,1h),4.88–4.80(m,1h),4.29–4.21(m,2h),3.83(dd,j＝11.0,7.2hz,1h),3.43(d,j＝11.8hz,2h),3.16(dd,j＝11.0,3.5hz,1h),3.05(dd,j＝12.0,5.9hz,2h),1.65(d,j＝6.2hz,3h),1.34(d,j＝6.4hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((s)-4-甲基-2-氧代噻唑琳-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物5)

以中间体i-8-5(97mg，0.248mmol)和巴比妥酸(35mg，0.271mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体80mg，收率64％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.83(s,1h),11.52(s,1h),7.33(s,1h),4.76–4.66(m,1h),4.10(d,j＝13.0hz,1h),3.94(d,j＝8.8hz,1h),3.86(dd,j＝11.1,7.2hz,1h),3.82–3.74(m,1h),3.71–3.59(m,2h),3.25(dd,j＝11.2,3.9hz,1h),3.16–3.06(m,1h),2.91(d,j＝14.4hz,1h),1.46(d,j＝6.2hz,3h),1.15(d,j＝6.3hz,3h),0.89(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.44,171.38,168.19,153.79(d,j＝12.8hz),153.34,149.93,135.25,133.75(d,j＝239.3hz),123.09,118.11,108.07,72.59,72.15,64.84,57.53,56.74(d,j＝9.8hz),53.33,38.95,34.21,18.64,18.60,18.40；ms(ei)m/z:[m⁺,503]。

实施例6、(2r,4s,4as)-11-氟-8-((r)-5-(氟甲基)-2-氧代噻唑琳-3-基)-2,4二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物6)

(a)(s)-3-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)-1,2-丙二醇(i-3-6)

以中间体a(2.500g，10.119mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(1.620g，12.143mmol)、(s)-3-氨基-1,2-丙二醇(2.030g，22.263mmol)和碳酸铯(16.000g，50.600mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体2.460g，收率77％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.04(d,j＝5.7hz,1h),7.30(t,j＝5.7hz,1h),6.09(s,1h),4.86(d,j＝5.1hz,1h),4.61(t,j＝5.8hz,1h),4.12–4.00(m,4h),3.81–3.72(m,1h),3.44–3.35(m,3h),3.17–3.09(m,1h)。

(b)(s)-1-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)异丙醇(i-4-6)

室温下，将i-3-6(2.65g，8.379mmol)加入到20mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌使其溶解，冰浴条件下，依次缓慢加入叔丁基二甲基硅氯(1.515g，10.055mmol)和咪唑(2.28g，33.516mmol)，升至室温搅拌2h，tlc监测反应完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯2:1]，得无色油状物3.41g，收率95％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝5.1hz,1h),6.12(s,1h),4.87(s,1h),4.22–4.08(m,4h),4.02(s,1h),3.80(dd,j＝10.0,3.9hz,1h),3.70–3.58(m,2h),3.45–3.37(m,1h),2.75(s,1h),0.95(s,9h),0.13(s,6h)。

(c)(r)-s-(1-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)异丙基)乙酰硫基(i-5-6)

以中间体i-4-6(3.14g，7.294mmol)、三苯基膦(6.696g，25.529mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(5.162ml，25.529mmol)和硫代乙酸(1.82ml，25.529mmol)为原料，按照s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)的合成方法，制得淡黄色固体3.30g，收率92％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝5.3hz,1h),6.11(s,1h),5.17(t,j＝5.1hz,1h),4.22–4.07(m,4h),4.05–3.94(m,2h),3.89–3.77(m,2h),3.74–3.67(m,1h),2.38(s,3h),0.95(s,9h),0.13(d,j＝2.1hz,6h)。

(d)(r)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)噻唑-2-酮(i-7-6)

以中间体i-5-6(3.30g，6.754mmol)、氢氧化钠(405mg，10.131mmol)、二硫苏糖醇(1.042g，6.754mmol)、n,n-羰基二咪唑(2.188g，13.508mmol)、4-二甲氨基吡啶(825mg，6.754mmol)为原料，按照3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)的合成方法，制得无色油状物2.00g，收率63％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝5.9hz,1h),6.15(s,1h),4.37(dd,j＝11.2,7.2hz,1h),4.27(dd,j＝11.2,3.8hz,1h),4.23–4.06(m,5h),4.04–3.95(m,1h),3.88(d,j＝7.2hz,2h),0.90(s,9h),0.09(s,6h)。

(e)(r)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-(羟甲基)噻唑-2-酮(i-8-6)

室温下，将i-7-6(1.90g，4.020mmol)加入到15ml四氢呋喃中，搅拌使其溶解，冰浴条件下，缓慢滴加1m的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(4.42ml，4.423mmol)，反应10min，tlc监测反应完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯3:2]，得无色油状物1.123g，收率78％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(dd,j＝5.9,1.8hz,1h),6.15(s,1h),4.42(dd,j＝11.3,7.3hz,1h),4.29(dd,j＝11.3,3.9hz,1h),4.22–4.05(m,5h),3.95(t,j＝5.6hz,2h),2.09(t,j＝5.7hz,1h)。

(f)(r)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-(氟甲基)噻唑-2-酮(i-9-6)

室温下，将i-8-6(250mg，0.698mmol)加入到10ml四氢呋喃中，搅拌使其溶解，冰浴条件下，缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(0.41ml，2.793mmol)，升至35℃反应1h，tlc监测反应完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯3:1]，得无色油状物185mg，收率74％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(dd,j＝5.9,1.8hz,1h),6.15(s,1h),4.71–4.68(m,1h),4.60–4.56(m,1h),4.46(dd,j＝11.5,7.2hz,1h),4.34(dd,j＝11.5,3.1hz,1h),4.22–4.07(m,5h)。

(g)(r)-6,7-二氟-3-(5-(氟甲基)-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-10-6)

以中间体i-9-6(180mg，0.500mmol)和6m盐酸(15ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得无色油状物150mg，收率95％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.31(s,1h),8.61(dd,j＝5.8,1.6hz,1h),4.75–4.66(m,1h),4.63–4.55(m,1h),4.47(dd,j＝11.6,7.2hz,1h),4.36(dd,j＝11.6,3.2hz,1h),4.27–4.15(m,1h)。

(h)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((r)-5-(氟甲基)-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-11-6)

以中间体i-10-6(160mg，0.506mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.134ml，1.013mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.173ml，1.007mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体122mg，收率59％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.47(s,1h),4.70(dd,j＝6.7,3.6hz,1h),4.58(dd,j＝6.8,4.1hz,1h),4.45(dd,j＝11.6,7.1hz,1h),4.34(dd,j＝11.5,2.8hz,1h),4.29–4.23(m,2h),4.21–4.13(m,1h),3.44(d,j＝11.8hz,2h),3.05(dd,j＝11.8,5.7hz,2h),1.34(d,j＝6.4hz,6h)。

(i)(2r,4s,4as)-11-氟-8-((r)-5-(氟甲基)-2-氧代噻唑琳-3-基)-2,4二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物6)

以中间体i-11-6(110mg，0.268mmol)和巴比妥酸(41mg，0.321mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体90mg，收率65％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.83(s,1h),11.49(s,1h),7.46(s,1h),4.78(d,j＝5.6hz,1h),4.66(d,j＝4.0hz,1h),4.43–4.35(m,2h),4.16–4.08(m,2h),3.94(d,j＝8.8hz,1h),3.83–3.75(m,1h),3.70–3.62(m,2h),3.15–3.07(m,1h),2.91(d,j＝13.9hz,1h),1.15(d,j＝6.2hz,3h),0.89(d,j＝6.4hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.39,170.44,168.15,154.08(d,j＝12.7hz),153.80,149.96,135.28,133.69(d,j＝239.0hz),122.91,118.77,107.17,84.17(d,j＝171.1hz),72.58,72.13,64.85,56.73(d,j＝10.0hz),53.33,50.77(d,j＝5.9hz),41.86(d,j＝20.6hz),38.97,18.64,18.61；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,520.0]。

实施例7、(2r,4s,4as)-11-氟-8-((r)-5-(羟甲基)-2-氧代噻唑琳-3-基)-2,4二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物7)

(a)(r)-6,7-二氟-3-(5-(羟甲基)-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-3-7)

以中间体(r)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)噻唑-2-酮(i-7-6)(350mg，0.740mmol)和6m盐酸(10ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得白色固体173mg，收率74％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),8.63(d,j＝5.5hz,1h),4.42(dd,j＝11.4,7.6hz,1h),4.31(dd,j＝11.3,3.8hz,1h),4.13–4.05(m,1h),3.99–3.93(s,2h),2.24(br,1h)。

(b)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((r)-5-(羟甲基)-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-4-7)

以中间体i-3-7(317mg，1.009mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.372ml，3.026mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.500ml，3.026mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体227mg，收率55％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.31(s,1h),8.36(s,1h),5.42(br,1h),4.35(dd,j＝11.9,8.7hz,1h),4.18–4.09(m,4h),3.76–3.64(m,2h),3.39(d,j＝7.7hz,2h),3.01(dd,j＝11.7,5.4hz,2h),1.22(d,j＝6.4hz,6h)。

(c)(2r,4s,4as)-11-氟-8-((r)-5-(羟甲基)-2-氧代噻唑琳-3-基)-2,4二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物7)

室温下，将中间体i-4-7(104mg，0.254mmol)和巴比妥酸(36mg，0.279mmol)加入到3ml乙醇和1ml6m盐酸的混合溶剂中，搅拌使其溶解，升至100℃反应4h，tlc监测反应完全，降至室温，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩反相柱制备[乙腈：水＝50:50]，得白色固体95mg，收率72％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.83(s,1h),11.49(s,1h),7.44(s,1h),5.43(t,j＝5.4hz,1h),4.28(dd,j＝9.5,6.2hz,1h),4.16–4.05(m,3h),3.93(d,j＝8.8hz,1h),3.83–3.74(m,1h),3.73–3.58(m,4h),3.16–3.06(m,1h),2.91(d,j＝14.3hz,1h),1.14(d,j＝6.1hz,3h),0.89(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.39,171.27,168.15,154.07,153.95,149.97,135.24,133.74(d,j＝238.9hz),122.83,118.75,107.30,72.57,72.13,64.84,63.45,56.73(d,j＝8.9hz),53.36,51.40,45.07,38.99,18.64,18.61；ms(ei)m/z:[m⁺,519]。

实施例8、(2r,4s,4as)-11-氟-8-((r)-5-(甲氧基甲基)-2-氧代噻唑琳-3-基)-2,4二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物8)

(a)(r)-6,7-二氟-3-(5-(甲氧基甲基)-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-3-8)

室温下，将中间体(r)-6,7-二氟-3-(5-(羟甲基)-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-3-7)(100mg，0.318mmol)加入到10ml二氯甲烷中，依次加入2,6-二叔丁基吡啶(0.536ml，2.387mmol)和三甲基氧鎓四氟硼酸(235mg，1.591mmol)，搅拌4h，tlc监测反应完全，加水加二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯]得白色固体103mg，收率95％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),8.63(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),4.39(dd,j＝11.3,7.4hz,1h),4.25(dd,j＝11.3,4.4hz,1h),4.12(tdd,j＝7.4,6.1,4.4hz,1h),3.69(ddd,j＝15.8,9.7,6.8hz,2h),3.44(s,3h)。

(b)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((r)-5-(甲氧基甲基)-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-4-8)

以中间体i-3-8(98mg，0.299mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.092ml，0.746mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.148ml，0.896mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体65mg，收率52％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.50(d,j＝1.1hz,1h),4.37(dd,j＝11.2,7.3hz,1h),4.29–4.21(m,3h),4.12–4.06(m,1h),3.68(ddd,j＝15.8,9.7,6.9hz,2h),3.47–3.41(m,5h),3.04(dd,j＝12.0,5.7hz,2h),1.34(d,j＝6.5hz,6h)。

(c)(2r,4s,4as)-11-氟-8-((r)-5-(甲氧基甲基)-2-氧代噻唑琳-3-基)-2,4二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物8)

以中间体i-4-8(63mg，0.149mmol)和巴比妥酸(23mg，0.179mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体61mg，收率71％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.81(s,1h),11.49(s,1h),7.44(s,1h),4.34–4.26(m,2h),4.10(d,j＝12.6hz,1h),4.07–3.99(m,1h),3.94(d,j＝8.8hz,1h),3.83–3.74(m,1h),3.74–3.56(m,4h),3.13(s,3h),3.15–3.06(m,1h),2.91(d,j＝14.0hz,1h),1.14(d,j＝6.2hz,3h),0.89(d,j＝6.4hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.40,170.99,168.15,154.04(d,j＝12.9hz),153.89,149.99,135.27,133.74(d,j＝239.0hz),122.87,118.72,107.24,73.87,72.57,72.13,64.84,58.90,56.73(d,j＝9.0hz),53.36,51.45,42.26,38.98,18.64,18.61；ms(ei)m/z:[m⁺,533]。

实施例9、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((r)-2-氧代-5-((三氟甲氧基)甲基)噻唑-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物9)

(a)(r)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-((三氟甲氧基)甲基)噻唑-2-酮(i-3-9)

室温下，将中间体(r)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-(羟甲基)噻唑-2-酮(i-8-6)(449mg，1.253mmol)、三氟甲烷磺酸银(644mg，2.506mmol)、选择性氟试剂(666mg，1.886mmol)、和氟化钾(218mg，3.759mmol)依次加入到反应瓶中，氩气保护下，加入10ml乙酸乙酯、2-氟吡啶(243mg，2.506mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(356mg，2.506mmol)，室温搅拌12h，tlc监测反应完全，过滤，减压浓缩柱层析，得无色油状物60mg，收率12％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),6.15(s,1h),4.48(dd,j＝11.7,7.0hz,1h),4.33–4.07(m,8h)。

(b)(r)-6,7-二氟-3-(2-氧代-5-((三氟甲氧基)甲基)噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-4-9)

以中间体i-3-9(60mg，0.140mmol)和6m盐酸(3ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得无色油状物49mg，收率99％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.32(s,1h),8.60(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),4.48(dd,j＝11.7,6.6hz,1h),4.32(dd,j＝11.6,2.9hz,1h),4.28–4.16(m,3h)。

(c)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((r)-2-氧代-5-((三氟甲氧基)甲基)噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-5-9)

以中间体i-4-9(56mg，0.146mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.054ml，0.439mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.073ml，0.439mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体64mg，收率91％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.46(s,1h),4.46(dd,j＝11.7,6.8hz,1h),4.33–4.14(m,6h),3.45(d,j＝11.6hz,2h),3.06(dd,j＝12.0,5.4hz,2h),1.34(d,j＝6.4hz,6h)。

(d)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((r)-2-氧代-5-((三氟甲氧基)甲基)噻唑-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物9)

以中间体i-5-9(62mg，0.130mmol)和巴比妥酸(19mg，0.144mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体38mg，收率50％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.83(s,1h),11.49(s,1h),7.46(s,1h),4.54–4.47(m,1h),4.46–4.37(m,3h),4.16–4.07(m,2h),3.94(d,j＝8.7hz,1h),3.83–3.75(m,1h),3.71–3.61(m,2h),3.17–3.05(m,1h),2.91(d,j＝14.2hz,1h),1.15(d,j＝6.1hz,3h),0.89(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(151mhz,dmso)δ171.40,170.22,168.16,154.07(d,j＝12.8hz),153.78,149.98,135.29,133.69(d,j＝239.0hz),122.91,121.58(q,j＝254.5hz),118.80,107.14,72.58,72.14,69.42,64.85,56.73(d,j＝9.3hz),53.33,50.96,40.94,38.93,18.65,18.62；ms(ei)m/z:[m⁺,587]。

实施例10、(2r,4s,4as)-8-((r)-5-(叠氮甲基)-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物10)

(a)((r)-3-(6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-5-甲酰基苯并[d]异恶唑-3-基)-2-氧代噻唑-5-基)甲基甲磺酸酯(i-3-10)

冰浴条件下，将中间体6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((r)-5-(羟甲基)-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-4-7)(124mg，0.303mmol)溶于8ml二氯甲烷中，加入n,n-二异丙基乙基胺(98mg，0.757mmol)，氩气保护下，缓慢滴加甲磺酰氯(0.035ml，0.454mmol)，10min后，tlc监测反应完全，加水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[二氯甲烷：乙酸乙酯＝6:1]，得黄色固体128mg，收率88％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.44(d,j＝1.1hz,1h),4.53–4.42(m,3h),4.33(dd,j＝11.7,2.9hz,1h),4.30–4.20(m,3h),3.48–3.40(m,2h),3.12(s,3h),3.06(dd,j＝12.0,4.5hz,2h),1.34(d,j＝6.5hz,6h)。

(b)3-((r)-5-(叠氮甲基)-2-氧代噻唑-3-基)-6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-4-10)

室温下，将中间体i-3-10(195mg，0.400mmol)加入到15mln,n-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(29mg，0.440mmol)，升至70℃反应10h，tlc监测反应完全，降至室温，加水加乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝4:1]，得白色固体156mg，收率90％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.47(d,j＝1.1hz,1h),4.42(dd,j＝11.5,7.3hz,1h),4.30–4.18(m,3h),4.08–4.01(m,1h),3.82–3.71(m,2h),3.44(d,j＝12.0hz,2h),3.05(dd,j＝12.1,4.8hz,2h),1.34(d,j＝6.5hz,6h)。

(c)(2r,4s,4as)-8-((r)-5-(叠氮甲基)-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物10)

以中间体i-4-10(65mg，0.138mmol)和巴比妥酸(20mg，0.152mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体50mg，收率66％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.83(s,1h),11.49(s,1h),7.46(s,1h),4.36(dd,j＝10.9,7.5hz,1h),4.28(dt,j＝13.6,5.1hz,1h),4.14–4.05(m,2h),3.94(d,j＝8.8hz,1h),3.89–3.77(m,3h),3.69–3.62(m,2h),3.16–3.06(m,1h),2.91(d,j＝13.9hz,1h),1.15(d,j＝6.2hz,3h),0.89(d,j＝6.4hz,3h)；¹³cnmr(151mhz,dmso)δ170.94,170.04,167.71,153.61(d,j＝12.9hz),153.37,149.53,134.82,133.25(d,j＝239.0hz),122.43,118.32,106.74,72.13,71.69,64.33(d,j＝16.7hz),56.27(d,j＝9.3hz),53.72,52.89,51.68,42.04,38.50,18.20,18.16；ms(ei)m/z:[m⁺,544]。

实施例11、(2r,4s,4as)-8-((s)-4-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物11)

(b)(s)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)丁醇(i-3-11)

以中间体a(700mg，2.833mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(454mg，3.400mmol)、(s)-2-氨基-1-丁醇(0.800ml，8.499mmol)和碳酸铯(3.692g，11.332mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体650mg，收率73％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝5.2hz,1h),6.11(s,1h),4.55(d,j＝7.1hz,1h),4.21–4.07(m,4h),3.92(dd,j＝12.7,5.2hz,1h),3.82–3.72(m,2h),2.18(s,1h),1.80–1.71(m,2h),1.04(t,j＝7.4hz,3h)。

(c)(s)-s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)丁基)乙酰硫基(i-4-11)

以中间体i-3-11(530mg，1.687mmol)、三苯基膦(1.33g，5.064mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.000ml，5.064mmol)和硫代乙酸(0.360ml，5.064mmol)为原料，按照s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)的合成方法，制得淡黄色固体550mg，收率88％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝5.2hz,1h),6.11(s,1h),4.67(d,j＝7.7hz,1h),4.23–4.08(m,4h),3.87(dd,j＝13.3,6.7hz,1h),3.25(d,j＝5.4hz,2h),2.35(s,3h),1.77(dq,j＝9.4,7.0hz,2h),1.03(t,j＝7.4hz,3h)。

(d)(s)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-4-乙基噻唑-2-酮(i-6-11)

以中间体i-4-11(550mg，1.478mmol)、氢氧化钠(89mg，2.217mmol)、二硫苏糖醇(228mg，1.478mmol)、n,n-羰基二咪唑(478mg，2.956mmol)、4-二甲氨基吡啶(180mg，1.478mmol)为原料，按照3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)的合成方法，制得白色固体256mg，收率49％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝5.6hz,1h),6.15(s,1h),4.70–4.63(m,1h),4.22–4.06(m,4h),3.76(dd,j＝11.2,7.6hz,1h),3.28(dd,j＝11.2,3.7hz,1h),2.12–1.97(m,2h),1.03(t,j＝7.4hz,3h)。

(e)(s)-3-(4-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-11)

以中间体i-6-11(256mg，0.719mmol)和6m盐酸(8ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得白色固体206mg，收率92％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),8.54(d,j＝5.7hz,1h),4.71–4.63(m,1h),3.78(dd,j＝11.2,7.5hz,1h),3.31(dd,j＝11.3,3.3hz,1h),2.17–1.96(m,2h),1.05(t,j＝7.5hz,3h)。

(f)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-3-((s)-4-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-7-氟苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-11)

以中间体i-7-11(220mg，0.705mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.190ml，1.410mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.360ml，2.115mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体230mg，收率80％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.41(s,1h),8.40(s,1h),4.69–4.63(m,1h),4.29–4.22(m,2h),3.76(dd,j＝10.9,7.5hz,1h),3.43(d,j＝11.8hz,2h),3.29(dd,j＝11.2,3.7hz,1h),3.05(dd,j＝11.8,5.6hz,2h),2.12–1.95(m,2h),1.34(d,j＝6.4hz,6h),1.04(t,j＝7.5hz,3h)。

(g)(2r,4s,4as)-8-((s)-4-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物11)

以中间体i-8-11(170mg，0.418mmol)和巴比妥酸(59mg，0.459mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体135mg，收率62％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.84(s,1h),11.51(s,1h),7.33(s,1h),4.56(ddd,j＝11.6,7.6,3.7hz,1h),4.10(d,j＝12.6hz,1h),3.94(d,j＝8.8hz,1h),3.87–3.74(m,2h),3.70–3.59(m,2h),3.38(dd,j＝11.4,3.9hz,1h),3.15–3.06(m,1h),2.91(d,j＝13.9hz,1h),1.91–1.76(m,2h),1.15(d,j＝6.2hz,3h),0.96–0.84(m,6h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.62,171.39,168.18,153.82(d,j＝12.9hz),153.43,149.90,135.28,133.76(d,j＝239.5hz),123.19,117.98,108.10,72.59,72.16,64.84,62.17,56.79,53.33,38.91,31.07,24.51,18.64,18.60,9.41；ms(esi)m/z:[(m+h)⁺,518.2]。

实施例12、(2r,4s,4as)-8-((r)-4-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物12)

(a)(r)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)丁醇(i-3-12)

以中间体a(500mg，2.024mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(324mg，2.429mmol)、(r)-2-氨基-1-丁醇(0.620ml，6.612mmol)和碳酸铯(2.640g，8.096mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体514mg，收率88％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝5.2hz,1h),6.11(s,1h),4.55(d,j＝7.1hz,1h),4.21–4.07(m,4h),3.92(dd,j＝12.7,5.2hz,1h),3.82–3.72(m,2h),2.18(s,1h),1.80–1.71(m,2h),1.04(t,j＝7.4hz,3h)。

(b)(r)-s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)丁基)乙酰硫基(i-4-12)

以中间体i-3-12(491mg，1.563mmol)、三苯基膦(1.230g，4.680mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.900ml，4.680mmol)和硫代乙酸(0.330ml，4.680mmol)为原料，按照s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)的合成方法，制得淡黄色固体480mg，收率83％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝5.2hz,1h),6.11(s,1h),4.67(d,j＝7.7hz,1h),4.23–4.08(m,4h),3.87(dd,j＝13.3,6.7hz,1h),3.25(d,j＝5.4hz,2h),2.35(s,3h),1.77(dq,j＝9.4,7.0hz,2h),1.03(t,j＝7.4hz,3h)。

(c)(r)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-4-乙基噻唑-2-酮(i-6-12)

以中间体i-4-12(500mg，1.344mmol)、氢氧化钠(81mg，2.016mmol)、二硫苏糖醇(208mg，1.344mmol)、n,n-羰基二咪唑(435mg，2.688mmol)、4-二甲氨基吡啶(164mg，1.344mmol)为原料，按照3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)的合成方法，制得白色固体300mg，收率63％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝5.6hz,1h),6.15(s,1h),4.70–4.63(m,1h),4.22–4.06(m,4h),3.76(dd,j＝11.2,7.6hz,1h),3.28(dd,j＝11.2,3.7hz,1h),2.12–1.97(m,2h),1.03(t,j＝7.4hz,3h)。

(d)(r)-3-(4-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-12)

以中间体i-6-12(270mg，0.758mmol)和6m盐酸(6ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得白色固体210mg，收率89％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),8.54(d,j＝5.7hz,1h),4.71–4.63(m,1h),3.78(dd,j＝11.2,7.5hz,1h),3.31(dd,j＝11.3,3.3hz,1h),2.17–1.96(m,2h),1.05(t,j＝7.5hz,3h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-3-((r)-4-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-7-氟苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-12)

以中间体i-7-12(220mg，0.705mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.190ml，1.410mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.360ml，2.115mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体190mg，收率66％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.39(s,1h),4.70–4.62(m,1h),4.31–4.19(m,2h),3.76(dd,j＝11.1,7.5hz,1h),3.43(d,j＝11.9hz,2h),3.29(dd,j＝11.2,3.5hz,1h),3.04(dd,j＝11.7,5.6hz,2h),2.10–1.97(m,2h),1.34(d,j＝6.4hz,6h),1.03(t,j＝7.4hz,3h)。

(f)(2r,4s,4as)-8-((r)-4-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物11)

以中间体i-8-12(140mg，0.342mmol)和巴比妥酸(52mg，0.409mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体105mg，收率59％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.83(s,1h),11.48(s,1h),7.31(s,1h),4.53(ddd,j＝11.2,7.7,3.2hz,1h),4.09(d,j＝12.6hz,1h),3.94(d,j＝8.8hz,1h),3.87–3.75(m,2h),3.71–3.62(m,2h),3.37(dd,j＝10.9,2.6hz,1h),3.14–3.05(m,1h),2.91(d,j＝14.0hz,1h),1.95–1.79(m,2h),1.14(d,j＝6.2hz,3h),0.93(t,j＝7.5hz,3h),0.89(d,j＝6.4hz,3h)；¹³cnmr(151mhz,dmso)δ171.02,170.93,167.68,153.32(d,j＝12.8hz),153.03,149.51,134.85,133.36(d,j＝239.4hz),122.70,117.57,107.61,72.13,71.70,64.36,62.20,56.29(d,j＝9.3hz),52.88,38.46,30.71,23.85,18.20,18.15,9.11；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,516.1]。

实施例13、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((s)-2-氧代-5-苯基噻唑-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物13)

(a)(r)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)-1-苯基乙醇(i-3-13)

以中间体a(500mg，2.024mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(324mg，2.429mmol)、(r)-2-氨基-1-苯乙醇(833mg，6.072mmol)和碳酸铯(2.64g，8.096mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体505mg，收率69％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.04(d,j＝5.6hz,1h),7.55(t,j＝5.6hz,1h),7.41(d,j＝7.1hz,2h),7.36(t,j＝7.4hz,2h),7.27(t,j＝7.1hz,1h),6.09(s,1h),5.59(d,j＝4.5hz,1h),4.95–4.88(m,1h),4.12–4.01(m,4h),3.44–3.33(m,2h)。

(b)(s)-s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)-1-苯乙基)乙酰硫基(i-4-13)

以中间体i-3-13(382mg，1.055mmol)、三苯基膦(829mg，3.165mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.622ml，3.165mmol)和硫代乙酸(0.255ml，3.165mmol)为原料，按照s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)的合成方法，制得淡黄色固体350mg，收率79％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43–7.31(m,6h),6.10(s,1h),5.00–4.96(m,1h),4.71(t,j＝6.1hz,1h),4.21–4.07(m,4h),3.97–3.91(m,2h),2.38(s,3h)。

(c)(s)-3-(5-(1,3-而氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-苯基噻唑-2-酮(i-6-13)

以中间体i-4-13(350mg，0.833mmol)、氢氧化钠(50mg，1.250mmol)、二硫苏糖醇(64mg，0.416mmol)、n,n-羰基二咪唑(269mg，1.666mmol)、4-二甲氨基吡啶(102mg，0.833mmol)为原料，按照3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)的合成方法，制得白色固体167mg，收率50％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(d,j＝5.8hz,1h),7.52(d,j＝6.8hz,2h),7.47–7.38(m,3h),6.17(s,1h),5.20(t,j＝7.9hz,1h),4.61(dd,j＝11.2,7.4hz,1h),4.43–4.36(m,1h),4.24–4.09(m,4h)。

(d)(s)-6,7-二氟-3-(2-氧代-5-苯基噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-13)

以中间体i-6-13(160mg，0.396mmol)和6m盐酸(5ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得白色固体129mg，收率90％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.33(s,1h),8.67(d,j＝5.8hz,1h),7.53(d,j＝7.2hz,2h),7.48–7.41(m,3h),5.22(t,j＝7.8hz,1h),4.63(dd,j＝11.1,7.3hz,1h),4.38(dd,j＝11.1,8.5hz,1h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((s)-2-氧代-5-苯基噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-13)

以中间体i-7-13(120mg，0.333mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.090ml，0.666mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.170ml，0.999mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体102mg，收率67％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.42(s,1h),8.53(s,1h),7.52(d,j＝7.7hz,2h),7.47–7.40(m,3h),5.20(t,j＝7.8hz,1h),4.61(dd,j＝11.1,7.4hz,1h),4.36(dd,j＝11.2,8.3hz,1h),4.29–4.23(m,2h),3.44(d,j＝12.0hz,2h),3.06(dd,j＝11.7,5.5hz,2h),1.34(d,j＝6.5hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((s)-2-氧代-5-苯基噻唑-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物13)

以中间体i-8-13(100mg，0.220mmol)和巴比妥酸(34mg，0.264mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体80mg，收率64％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.85(s,1h),11.48(s,1h),7.59–7.55(m,2h),7.47(s,1h),7.45–7.35(m,3h),5.45(t,j＝7.7hz,1h),4.59(dd,j＝10.8,7.4hz,1h),4.34(dd,j＝10.8,8.1hz,1h),4.10(d,j＝12.6hz,1h),3.95(d,j＝8.8hz,1h),3.84–3.75(m,1h),3.72–3.63(m,2h),3.16–3.08(m,1h),2.93(d,j＝14.0hz,1h),1.15(d,j＝6.2hz,3h),0.90(d,j＝6.4hz,3h)；¹³cnmr(151mhz,dmso)δ170.94,170.37,167.69,153.59(d,j＝12.8hz),153.35,149.54,137.93,134.92,133.36(d,j＝239.1hz),129.03(2),128.53,127.70(2),122.56,118.10,106.89,72.12,71.70,64.39,56.28(d,j＝8.9hz),55.93,52.96,46.22,38.52,18.20,18.17；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,564.1]。

实施例14、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((s)-2-氧代-4-苯基噻唑-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物14)

(a)(s)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)-2-苯乙醇(i-3-14)

以中间体a(500mg，2.024mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(324mg，2.429mmol)、(r)-2-氨基-苯乙醇(833mg，6.072mmol)和碳酸铯(2.64g，8.096mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体531mg，收率71％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝5.1hz,1h),7.44–7.31(m,5h),6.12(s,1h),5.25(d,j＝6.0hz,1h),4.94(dd,j＝10.2,5.8hz,1h),4.20–4.07(m,5h),3.97(dd,j＝11.3,5.8hz,1h)。

(b)(s)-s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)-2-苯乙基)乙酰硫基(i-4-14)

以中间体i-3-14(300mg，0.828mmol)、三苯基膦(651mg，2.485mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.490ml，2.485mmol)和硫代乙酸(0.180ml，2.485mmol)为原料，按照s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)的合成方法，制得淡黄色固体300mg，收率86％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(dd,j＝12.8,6.3hz,3h),7.38(t,j＝7.3hz,2h),7.32(d,j＝7.1hz,1h),6.12(s,1h),5.51(d,j＝6.1hz,1h),4.97–4.92(m,1h),4.24–4.08(m,4h),3.55(dd,j＝14.5,9.6hz,1h),3.27(dd,j＝14.4,4.1hz,1h),2.40(s,3h)。

(c)(s)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-4-苯基噻唑-2-酮(i-6-14)

以中间体i-4-14(300mg，0.714mmol)、氢氧化钠(57mg，1.428mmol)、二硫苏糖醇(110mg，0.714mmol)、n,n-羰基二咪唑(231mg，4.428mmol)、4-二甲氨基吡啶(88mg，0.714mmol)为原料，按照3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)的合成方法，制得白色固体193mg，收率67％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝5.4hz,1h),7.43–7.33(m,5h),6.15(s,1h),5.83–5.77(m,1h),4.24–4.11(m,4h),4.02(dd,j＝11.1,8.0hz,1h),3.45(dd,j＝11.2,5.4hz,1h)。

(d)(s)-6,7-二氟-3-(2-氧代-4-苯基噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-14)

以中间体i-6-14(170mg，0.421mmol)和6m盐酸(5ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得白色固体132mg，收率87％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.32(s,1h),8.55(d,j＝5.8hz,1h),7.43–7.34(m,5h),5.79(dd,j＝7.8,5.3hz,1h),4.05(dd,j＝11.2,8.0hz,1h),3.47(dd,j＝11.3,5.3hz,1h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((s)-2-氧代-4-苯基噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-14)

以中间体i-7-14(130mg，0.361mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.096ml，0.722mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.185ml，1.083mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体115mg，收率70％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.42(s,1h),8.42(s,1h),7.44–7.34(m,5h),5.81–5.77(m,1h),4.27–4.20(m,2h),4.02(dd,j＝10.5,7.5hz,1h),3.45(dd,j＝11.1,5.4hz,1h),3.39(d,j＝11.8hz,2h),3.02(dd,j＝11.5,6.2hz,2h),1.32(d,j＝6.3hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((s)-2-氧代-4-苯基噻唑-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物14)

以中间体i-8-14(100mg，0.220mmol)和巴比妥酸(34mg，0.264mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体84mg，收率67％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.86(s,1h),11.55(s,1h),7.44(s,1h),7.40–7.29(m,5h),5.80(dd,j＝7.7,4.3hz,1h),4.16(dd,j＝11.3,7.7hz,1h),4.07(d,j＝12.6hz,1h),3.93(d,j＝8.8hz,1h),3.80–3.70(m,1h),3.69–3.61(m,2h),3.39(dd,j＝11.4,4.4hz,1h),3.13–3.05(m,1h),2.93(d,j＝14.0hz,1h),1.12(d,j＝6.2hz,3h),0.89(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(151mhz,dmso)δ172.21,171.37,168.11,153.68(d,j＝13.7hz),153.25,149.90,139.36,135.19,133.61(d,j＝239.4hz),129.15(2),128.61,126.39,123.12,118.05,107.86,72.54,72.10,64.81,63.71,56.68(d,j＝8.7hz),53.28,38.90,35.94,18.59,18.53；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,564.1]。

实施例15、(2r,4s,4as)-8-((s)-4-苄基-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物15)

(a)(s)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)-3-苯丙醇(i-3-15)

以中间体a(500mg，2.024mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(324mg，2.429mmol)、l-苯丙氨醇(765mg，5.060mmol)和碳酸铯(2.64g，8.096mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体544mg，收率71％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝5.2hz,1h),7.36–7.24(m,5h),6.11(s,1h),4.67(d,j＝7.7hz,1h),4.21–4.06(m,5h),3.90(dd,j＝11.1,3.6hz,1h),3.74(dd,j＝11.1,4.6hz,1h),3.16(dd,j＝13.7,6.0hz,1h),3.02(dd,j＝13.8,7.7hz,1h)。

(b)(s)-s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)-3-苯丙基)乙酰硫基(i-4-15)

以中间体i-3-15(520mg，1.383mmol)、三苯基膦(906mg，3.456mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.680ml，3.456mmol)和硫代乙酸(0.300ml，4.149mmol)为原料，按照s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)的合成方法，制得淡黄色固体500mg，收率83％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝5.3hz,1h),7.36–7.30(m,2h),7.27(t,j＝6.1hz,3h),6.11(s,1h),4.92(d,j＝7.1hz,1h),4.22–4.10(m,5h),3.28(dd,j＝13.9,5.4hz,1h),3.19(d,j＝6.0hz,2h),2.93(dd,j＝13.9,7.5hz,1h),2.37(s,3h)。

(c)(s)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-4-苄基噻唑-2-酮(i-6-15)

以中间体i-4-15(500mg，1.152mmol)、氢氧化钠(92mg，2.304mmol)、二硫苏糖醇(89mg，0.575mmol)、n,n-羰基二咪唑(373mg，2.304mmol)、4-二甲氨基吡啶(141mg，1.152mmol)为原料，按照3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)的合成方法，制得白色固体450mg，收率93％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝5.9hz,1h),7.40–7.30(m,5h),6.16(s,1h),4.92(t,j＝8.2hz,1h),4.23–4.08(m,4h),3.64–3.55(m,2h),3.23(d,j＝11.2hz,1h),3.14–3.07(m,1h)。

(d)(s)-3-(4-苄基-2-氧代噻唑-3-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-15)

以中间体i-6-15(300mg，0.718mmol)和6m盐酸(8ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得白色固体250mg，收率93％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.31(s,1h),8.63(d,j＝5.8hz,1h),7.40–7.30(m,5h),4.95–4.90(m,1h),3.65–3.55(m,2h),3.25(d,j＝11.4hz,1h),3.11(dd,j＝13.3,10.3hz,1h)。

(e)3-((s)-4-苄基-2-氧代噻唑-3-基)-6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-15)

以中间体i-7-15(200mg，0.535mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.178ml，1.337mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.285ml，1.605mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得淡黄色固体177mg，收率71％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.41(s,1h),8.50(s,1h),7.40–7.30(m,5h),4.91(t,j＝8.8hz,1h),4.26(s,2h),3.64–3.54(m,2h),3.45(d,j＝11.5hz,2h),3.23(d,j＝11.5hz,1h),3.13–3.03(m,3h),1.35(d,j＝6.4hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-8-((s)-4-苄基-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物15)

以中间体i-8-15(166mg，0.354mmol)和巴比妥酸(54mg，0.425mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体121mg，收率59％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.85(s,1h),11.54(s,1h),7.39(s,1h),7.35–7.30(m,2h),7.29–7.23(m,3h),4.89–4.81(m,1h),4.11(d,j＝12.5hz,1h),3.95(d,j＝8.8hz,1h),3.84–3.77(m,1h),3.75–3.62(m,3h),3.29–3.22(m,2h),3.14–3.03(m,2h),2.91(d,j＝14.0hz,1h),1.15(d,j＝6.2hz,3h),0.91(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(151mhz,dmso)δ171.36(2),168.12,153.89(dd,j＝13.0,5.0hz),153.39,149.93,136.72,135.19,133.69(d,j＝239.3hz),129.84(2),129.05(2),127.32,122.97,118.38,107.83,72.56,72.11,64.82,62.04,56.71(d,j＝9.2hz),53.31,38.94,36.95,31.04,18.60,18.56；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,578.1]。

实施例16、(2r,4s,4as)-8-((r)-5-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物16)

(a)(s)-1-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)仲丁醇(i-3-16)

以中间体a(600mg，2.429mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(389mg，2.914mmol)、(s)-1-氨基-2-丁醇(476mg，5.344mmol)和碳酸铯(3.957g，12.145mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体403mg，收率53％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(dd,j＝5.4,1.3hz,1h),6.11(s,1h),4.84(s,1h),4.20–4.08(m,4h),3.95–3.87(m,1h),3.61(ddd,j＝13.4,7.0,3.1hz,1h),3.29(ddd,j＝13.2,8.3,4.6hz,1h),1.65–1.56(m,2h),1.04(t,j＝7.5hz,3h)。

(b)(r)-s-(1-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)2-丁基)乙酰硫基(i-4-16)

以中间体i-3-16(385mg，1.226mmol)、三苯基膦(964mg，3.677mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.722ml，3.677mmol)和硫代乙酸(0.262ml，3.677mmol)为原料，按照中间体i-4-1的合成方法，制得白色固体400mg，收率88％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝5.2hz,1h),6.11(s,1h),4.86(t,j＝5.4hz,1h),4.21–4.11(m,4h),3.78–3.69(m,2h),3.59–3.51(m,1h),2.40(s,3h),1.88–1.80(m,1h),1.75–1.66(m,1h),1.07(t,j＝7.4hz,3h)。

(c)(r)-3-(5-(二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-乙基噻唑-2-酮(i-6-16)

以中间体i-4-16(400mg，1.075mmol)、氢氧化钠(86mg，2.150mmol)、二硫苏糖醇(166mg，1.075mmol)、n,n-羰基二咪唑(349mg，2.150mmol)、4-二甲氨基吡啶(131mg，1.075mmol)为原料，按照中间体i-6-1的合成方法，制得白色固体214mg，收率56％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝5.7hz,1h),6.15(s,1h),4.41(dd,j＝10.8,7.1hz,1h),4.23–4.08(m,4h),4.04(dd,j＝10.9,6.5hz,1h),3.97–3.89(m,1h),2.02–1.88(m,2h),1.12(t,j＝7.4hz,3h)。

(d)(r)-3-(5-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-16)

以中间体i-6-16(200mg，0.562mmol)和6m盐酸(5ml)为原料，按照中间体i-7-1的合成方法，制得白色固体170mg，收率97％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),8.64(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),4.41(dd,j＝10.9,7.0hz,1h),4.04(dd,j＝10.9,6.5hz,1h),4.00–3.92(m,1h),2.02–1.91(m,2h),1.13(t,j＝7.4hz,3h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-3-((r)-5-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-7-氟苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-16)

以中间体i-7-16(170mg，0.545mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.182ml，1.362mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.280ml，1.635mmol)为原料，按照中间体i-8-1的合成方法，制得黄白色固体154mg，收率69％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.50(d,j＝1.1hz,1h),4.40(dd,j＝10.9,7.0hz,1h),4.29–4.21(m,2h),4.02(dd,j＝10.9,6.5hz,1h),3.98–3.90(m,1h),3.43(d,j＝11.9hz,2h),3.05(dd,j＝11.9,4.7hz,2h),2.00–1.88(m,2h),1.34(d,j＝6.5hz,6h),1.12(t,j＝7.4hz,3h)。

(f)(2r,4s,4as)-8-((r)-5-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物16)

以中间体i-8-16(150mg，0.368mmol)和巴比妥酸(57mg，0.442mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体130mg，收率68％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.73(s,2h),7.41(s,1h),4.35(dd,j＝10.4,6.7hz,1h),4.08(d,j＝12.7hz,1h),4.04–3.99(m,1h),3.98–3.90(m,2h),3.86–3.73(m,1h),3.70–3.61(m,2h),3.15–3.00(m,1h),2.89(d,j＝14.3hz,1h),1.89–1.84(m,1h),1.82–1.71(m,1h),1.13(d,j＝6.2hz,3h),0.97(t,j＝7.3hz,3h),0.88(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.39,171.21,168.15,154.05,153.95,149.94,135.25,133.75(d,j＝239.0hz),122.81,118.59,107.33,72.60,72.13,64.82,56.75(d,j＝9.2hz),54.64,53.31,45.30,38.98,28.49,18.64,18.60,11.82；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,516.1]。

实施例17、n-(((s)-3-((2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4a,4',6'-八氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基)-2-氧代噻唑-5-基)甲基)乙酰胺(化合物17)

(a)(2r,4s,4as)-8-((s)-5-(氨甲基)-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(i-3-17)

室温下，将(2r,4s,4as)-8-((r)-5-(叠氮甲基)-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物10)(50mg，0.092)加入到5ml四氢呋喃和1ml水的混合溶剂中，加入三苯基膦(29mg，0.110mmol)，室温搅拌12h，tlc监测反应完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[二氯甲烷：甲醇＝10:1]，得白色固体35mg，收率74％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ7.43(s,1h),4.29(dd,j＝10.4,7.0hz,1h),4.15–4.02(m,3h),3.94(d,j＝8.8hz,1h),3.83–3.74(s,1h),3.71–3.59(m,2h),3.15–3.07(m,1h),3.01(dd,j＝13.0,6.3hz,1h),2.95–2.84(m,2h),1.14(d,j＝6.2hz,3h),0.89(d,j＝6.4hz,3h)。

(b)n-(((s)-3-((2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4a,4',6'-八氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-基)-2-氧代噻唑-5-基)甲基)乙酰胺(化合物17)

室温下，将中间体i-3-17(35mg，0.067mmol)加入到5ml四氢呋喃中，搅拌使其溶解，依次加入n,n-二异丙基乙基胺(0.018ml，0.101mmol)和乙酸酐(0.007ml，0.074mmol)，1h后，tlc监测反应完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[二氯甲烷：甲醇＝10:1]，得黄色固体30mg，收率80％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.82(s,1h),11.50(s,1h),8.30(t,j＝5.8hz,1h),7.43(s,1h),4.30(dd,j＝10.7,7.1hz,1h),4.16–4.03(m,3h),3.94(d,j＝8.8hz,1h),3.83–3.75(m,1h),3.71–3.59(m,2h),3.44(t,j＝6.5hz,2h),3.15–3.05(m,1h),2.91(d,j＝14.2hz,1h),1.82(s,3h),1.15(d,j＝6.2hz,3h),0.89(d,j＝6.4hz,3h)；¹³cnmr(151mhz,dmso)δ171.40,171.00,170.34,168.16,153.99(d,j＝13.0hz),153.92,149.98,135.24,133.72(d,j＝239.1hz),122.86,118.70,107.32,72.59,72.14,64.84,56.73(d,j＝8.9hz),53.34,52.57,43.06,42.42,38.97,22.94,18.65,18.62；ms(ei)m/z:[m⁺,560]。

实施例18、(2r,4s,4as)-2,4-二甲基-8-((s)-5-甲基-2-氧代噻唑-3-基)-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4a,4',6'-八氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-11-腈(化合物18)

(a)2,6-二氟-3-氰基苯甲醛(i-1-18)

室温下，将2m二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(14ml，28.04mmol)加入到20ml干燥的四氢呋喃中，氩气保护下，降温至-80℃，缓慢滴加2,6-二氟苯腈(3.00g，21.57mmol)的四氢呋喃溶液，5min后，缓慢滴加n,n-二甲基甲酰胺(5.00ml，64.71mmol)，5min后，tlc监测反应完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，升至室温，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝2:1]，得无色油状物1.72g，收率48％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.32(d,j＝0.6hz,1h),8.20(ddd,j＝8.9,7.8,6.2hz,1h),7.27–7.22(m,1h)。

(b)3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2,6-二氟苯腈(i-2-18)

室温下，将中间体i-1-18(2.00g，11.97mmol)加入到15ml甲苯中，搅拌溶解，加入乙二醇(2.00ml，35.92mmol)和对甲苯磺酸一水合物(227mg，1.197mmol)，搭载分水器，升至110℃反应3h，tlc监测反应完全，降至室温，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝4:1]，得无色油状物1.92g，收率76％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85–7.79(m,1h),7.12–7.06(m,1h),6.04(s,1h),4.18–4.07(m,4h)。

(c)3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2,6-二氟-5-甲酰基苯腈(i-3-18)

室温下，将2m二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(7.7ml，15.41mmol)加入到15ml干燥的四氢呋喃中，氩气保护下，降温至-80℃，缓慢滴加中间体i-2-18(2.71g，12.84mmol)的四氢呋喃溶液，30min后，缓慢滴加n,n-二甲基甲酰胺(2.97ml，38.52mmol)，30min后，tlc监测反应完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，升至室温，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]，得无色油状物1.95g，收率64％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.31(s,1h),8.36(t,j＝7.7hz,1h),6.07(s,1h),4.21–4.06(m,4h)。

(d)3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2,6-二氟-5-((肟基)甲基)苯腈(i-4-18)

冰浴条件下，将中间体i-3-18(700mg，2.929mmol)加入到20ml甲醇中，搅拌使其溶解，依次加入盐酸羟胺(224mg，3.222mmol)和吡啶(0.31ml，3.808mmol)，升至室温搅拌1h，tlc监测反应完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝2:1]，得白色固体720mg，收率96％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),8.23(t,j＝7.8hz,1h),7.79(s,1h),6.02(s,1h),4.17–4.05(m,4h)。

(e)(r)-3-氰基-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2,4-二氟-n'-羟基-n-(2-羟丙基)苯甲脒(i-9-18)

室温下，将中间体i-4-18(800mg，3.149mmol)加入到20mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌使其溶解，加入n-氯代丁二酰亚胺(463mg，3.464mmol)，升至40℃反应30min，tlc监测反应完全，将反应液降至0℃，缓慢滴加(r)-(-)-1-氨基-2-丙醇(0.545ml，6.928mmol)，10min后，tlc监测反应完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝1:3]，得淡黄色粉末456mg，收率44％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(t,j＝7.7hz,1h),6.05(s,1h),5.77(s,1h),4.18–4.05(m,4h),3.82–3.75(m,1h),2.97(d,j＝13.1hz,1h),2.87–2.80(m,1h),1.11(d,j＝6.3hz,3h)。

(f)(r)-6-氟-5-甲酰基-3-((2-羟丙基)氨基)苯并[d]异恶唑-7-腈(i-11-18)

室温下，将中间体i-9-18(443mg，1.354mmol)加入到30ml1,4-二氧六环中，加6m盐酸(8ml)，升至35℃搅拌2h，tlc监测反应完全，将反应液降至0℃，加饱和碳酸氢钠水溶液调ph值至9，搅拌30min，tlc监测反应完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝1:3]，得淡黄色粉末150mg，收率42％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.17(s,1h),8.90(d,j＝6.7hz,1h),7.71(t,j＝5.7hz,1h),4.86(d,j＝4.8hz,1h),3.97–3.87(m,1h),3.17(td,j＝6.0,2.2hz,2h),1.13(d,j＝6.2hz,3h)。

(g)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-5-甲酰基-3-(((r)-2-羟丙基)氨基)苯并[d]异恶唑-7-腈(i-12-18)

室温下，将中间体i-11-18(150mg，0.570mmol)加入到20ml乙腈中，加入2r,6r-二甲基吗啉(0.090ml，0.684mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(0.200ml，1.140mmol)，升至40℃搅拌2h，tlc监测反应完全，降至室温，直接拌样柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝2:3]，得淡黄色固体162mg，收率79％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.18(s,1h),8.22(s,1h),5.28–5.24(m,1h),4.36–4.28(m,2h),4.24–4.16(m,1h),3.75(dd,j＝12.3,3.0hz,2h),3.60–3.54(m,1h),3.32–3.22(m,3h),1.33(d,j＝6.4hz,9h)。

(h)s-((s)-1-((7-氰基-6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-5-甲酰基苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)丙-2-基)乙酰硫基(i-13-18)

以中间体i-12-18(368mg，1.027mmol)、三苯基膦(808mg，3.082mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.610ml，3.082mmol)和硫代乙酸(0.220ml，3.082mmol)为原料，按照s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)的合成方法，制得淡黄色固体150mg，收率35％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.19(s,1h),8.15(s,1h),5.14(t,j＝5.3hz,1h),4.36–4.28(m,2h),3.95–3.86(m,1h),3.75(dd,j＝12.2,2.7hz,2h),3.72–3.65(m,1h),3.55–3.45(m,1h),3.25(dd,j＝12.4,5.8hz,2h),2.38(s,3h),1.43(d,j＝7.2hz,3h),1.33(d,j＝6.4hz,6h)。

(i)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-5-甲酰基-3-((s)-5-甲基-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-7-腈(i-15-18)

以中间体i-13-18(150mg，0.360mmol)、氢氧化钠(29mg，0.720mmol)、二硫苏糖醇(28mg，0.180mmol)、n,n-羰基二咪唑(117mg，0.720mmol)、4-二甲氨基吡啶(44mg，0.360mmol)为原料，按照3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)的合成方法，制得白色固体52mg，收率62％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.06(s,1h),8.86(s,1h),4.42(dd,j＝10.9,6.9hz,1h),4.38–4.32(m,2h),4.15–4.09(m,1h),3.96(dd,j＝10.8,6.5hz,1h),3.79(dd,j＝12.9,3.0hz,2h),3.22(dd,j＝12.6,5.8hz,2h),1.65(d,j＝6.6hz,3h),1.32(d,j＝6.4hz,6h)。

(j)(2r,4s,4as)-2,4-二甲基-8-((s)-5-甲基-2-氧代噻唑-3-基)-2',4',6'-三氧代-1,1',2,3',4,4a,4',6'-八氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-11-腈(化合物18)

以中间体i-15-18(66mg，0.165mmol)和巴比妥酸(25mg，0.198mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得淡黄色固体52mg，收率62％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.82(s,1h),11.62(s,1h),7.77(s,1h),4.56(d,j＝13.0hz,1h),4.35(dd,j＝10.6,7.0hz,1h),4.20(dt,j＝13.5,6.7hz,1h),4.05(d,j＝8.8hz,1h),3.94–3.80(m,2h),3.77–3.71(m,1h),3.66(dq,j＝12.6,6.2hz,1h),3.27(dd,j＝14.6,10.3hz,1h),2.86(d,j＝13.4hz,1h),1.50(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.5hz,3h),0.93(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(151mhz,dmso)δ171.28,170.54,167.69,166.16,153.64,150.99,149.47,127.39,121.17,115.08,104.49,75.88,72.40,72.23,65.45,56.01,55.96,52.20,38.52,37.76,20.18,18.09,17.71；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,509.2]。

实施例19、(2r,4s,4as)-8-((s)-5-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物19)

(a)(r)-1-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)仲丁醇(i-3-19)

以中间体a(500mg，2.024mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(324mg，2.429mmol)、(r)-1-氨基-2-丁醇(540mg，6.072mmol)和碳酸铯(2.64g，8.096mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体292mg，收率46％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(dd,j＝5.4,1.3hz,1h),6.11(s,1h),4.85(s,1h),4.20–4.08(m,4h),3.95–3.87(m,1h),3.61(ddd,j＝13.4,7.0,3.1hz,1h),3.29(ddd,j＝13.2,8.3,4.6hz,1h),1.65–1.56(m,2h),1.04(t,j＝7.5hz,3h)。

(b)(s)-s-(1-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)2-丁基)乙酰硫基(i-4-19)

以中间体i-3-19(280mg，0.891mmol)、三苯基膦(701mg，2.674mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.530ml，2.674mmol)和硫代乙酸(0.190ml，2.674mmol)为原料，按照s-(2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)乙基)乙酰硫基(i-4-1)的合成方法，制得白色固体282mg，收率85％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(d,j＝4.2hz,1h),6.07(s,1h),5.02(t,j＝5.2hz,1h),4.18–4.06(m,4h),3.75–3.63(m,2h),3.54–3.46(m,1h),2.36(s,3h),1.82–1.76(m,1h),1.70–1.61(m,1h),1.02(t,j＝7.4hz,3h)。

(c)(s)-3-(5-(二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-乙基噻唑-2-酮(i-6-19)

以中间体i-4-19(330mg，0.891mmol)、氢氧化钠(71mg，1.782mmol)、二硫苏糖醇(137mg，0.891mmol)、n,n-羰基二咪唑(289mg，1.782mmol)、4-二甲氨基吡啶(109mg，0.891mmol)为原料，按照3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)四氢噻唑-2-酮(i-6-1)的合成方法，制得白色固体180mg，收率57％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(dd,j＝5.9,1.8hz,1h),6.15(s,1h),4.40(dd,j＝10.9,7.1hz,1h),4.22–4.08(m,4h),4.04(dd,j＝10.9,6.5hz,1h),3.93(dt,j＝13.4,6.5hz,1h),2.02–1.89(m,2h),1.12(t,j＝7.4hz,3h)。

(d)(s)-3-(5-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-19)

以中间体i-6-19(125mg，0.351mmol)和6m盐酸(3ml)为原料，按照6,7-二氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-1)的合成方法，制得白色固体100mg，收率91％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),8.63(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),4.41(dd,j＝10.9,7.0hz,1h),4.04(dd,j＝10.9,6.5hz,1h),3.96(dt,j＝13.3,6.5hz,1h),2.03–1.89(m,2h),1.13(t,j＝7.4hz,3h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-3-((s)-5-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-7-氟苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-19)

以中间体i-7-19(100mg，0.320mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.110ml，0.800mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.164ml，0.960mmol)为原料，按照6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(2-氧代噻唑啉-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-1)的合成方法，制得黄白色固体80mg，收率61％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.50(d,j＝1.1hz,1h),4.40(dd,j＝10.8,7.0hz,1h),4.29–4.21(m,2h),4.02(dd,j＝10.8,6.6hz,1h),3.94(dt,j＝13.4,6.5hz,1h),3.44(dt,j＝5.3,2.4hz,2h),3.05(dd,j＝11.4,5.0hz,2h),2.02–1.90(m,2h),1.34(d,j＝6.5hz,6h),1.12(t,j＝7.4hz,3h)。

(f)(2r,4s,4as)-8-((s)-5-乙基-2-氧代噻唑-3-基)-11-氟-2,4-二甲基-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物19)

以中间体i-8-19(75mg，0.184mmol)和巴比妥酸(28mg，0.221mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得淡黄色固体63mg，收率66％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.69(s,2h),7.41(s,1h),4.34(dd,j＝10.6,7.0hz,1h),4.11–4.03(m,2h),3.95(dd,j＝11.3,7.6hz,2h),3.82–3.74(m,1h),3.70–3.59(m,2h),3.15–3.06(m,1h),2.90(d,j＝14.1hz,1h),1.88(dd,j＝7.4,6.1hz,1h),1.83–1.72(m,1h),1.14(d,j＝6.2hz,3h),0.97(t,j＝7.3hz,3h),0.89(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.40,171.17,168.13,154.00(d,j＝13.0hz),153.90,149.98,135.25,133.76(d,j＝239.1hz),122.85,118.62,107.33,72.57,72.13,64.83,56.73(d,j＝9.3hz),54.80,53.37,45.52,38.98,28.05,18.63,18.59,11.93；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,516.1]。

实施例20、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((r)-5-((甲磺酰基)甲基)-2-氧代噻唑-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物20)

(a)(r)-(3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-2-氧代噻唑-5-基)甲磺酸甲酯(i-1-20)

以中间体i-8-6(462mg，1.290mmol)、甲磺酰氯(0.150ml，1.94mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(0.427ml，2.580mmol)为原料，按照中间体i-3-10的合成方法，制得无色油状物540mg，收率96％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(dd,j＝5.9,1.6hz,1h),6.15(s,1h),4.53–4.41(m,3h),4.34(dd,j＝11.7,3.0hz,1h),4.26–4.22(m,1h),4.22–4.09(m,4h),3.12(s,3h)。

(b)(r)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-((甲硫基)甲基)噻唑-2-酮(i-2-20)

室温下，将中间体i-1-20(355mg，0.813mmol)溶于5mln,n-二甲基甲酰胺中，冰浴条件下，滴加20％的甲硫醇钠水溶液(0.570ml)，室温搅拌1h，tlc监测反应完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝3:1]，得无色油状物139mg，收率43％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(dd,j＝5.8,1.7hz,1h),6.15(s,1h),4.45(dd,j＝11.3,7.0hz,1h),4.27(dd,j＝11.3,4.9hz,1h),4.23–4.07(m,5h),3.04–2.92(m,2h),2.23(s,3h)。

(c)(r)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-((甲磺酰基)甲基)噻唑-2-酮(i-3-20)

室温下，将中间体i-2-20(139mg，0.358mmol)溶于4ml甲醇和1ml水的混合溶液，冰浴条件下，依次加入钨酸钠水合物(12mg，0.036mmol)和双氧水(3ml)，搅拌30min，tlc监测反应完全，加过量硫代硫酸钠淬灭反应，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝3:1]，得无色油状物62mg，收率41％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(dd,j＝5.8,1.7hz,1h),6.13(s,1h),4.59–4.50(m,2h),4.39(dd,j＝10.8,4.3hz,1h),4.20–4.06(m,4h),3.63(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),3.53(dd,j＝13.9,6.0hz,1h),3.06(s,3h)。

(d)(r)-6,7-二氟-3-(5-((甲磺酰基)甲基)-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-4-20)

以中间体i-3-20(60mg，0.143mmol)和盐酸(2ml)为原料，按照中间体i-7-1的合成方法，制得白色固体53mg，收率98％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.32(s,1h),8.56(d,j＝4.9hz,1h),4.63–4.54(m,2h),4.44(dd,j＝9.6,2.9hz,1h),3.66(dd,j＝14.2,7.9hz,1h),3.57(dd,j＝13.8,5.1hz,1h),3.09(s,3h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((r)-5-((甲磺酰基)甲基)-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-5-20)

以中间体i-5-20(50mg，0.133mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.036ml，0.266mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.066ml，0.399mmol)为原料，按照中间体i-8-1的合成方法，制得白色固体42mg，收率67％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.41(s,1h),8.43(s,1h),4.62–4.52(m,2h),4.42(dd,j＝10.5,3.5hz,1h),4.30–4.22(m,2h),3.66(dd,j＝13.8,7.6hz,1h),3.57(dd,j＝14.2,5.8hz,1h),3.45(d,j＝12.4hz,2h),3.11–3.03(m,5h),1.35(d,j＝6.5hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((r)-5-((甲磺酰基)甲基)-2-氧代噻唑-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物20)

以中间体i-5-20(40mg，0.085mmol)和巴比妥酸(12mg，0.093mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得淡黄色固体30mg，收率60％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.84(s,1h),11.47(s,1h),7.43(s,1h),4.67–4.58(m,1h),4.43(dd,j＝11.0,7.3hz,1h),4.21(dd,j＝10.9,7.1hz,1h),4.11(d,j＝12.9hz,1h),4.00–3.92(m,2h),3.77(dd,j＝14.2,7.6hz,2h),3.71–3.63(m,2h),3.16–3.06(m,4h),2.92(d,j＝14.2hz,1h),1.15(d,j＝6.2hz,3h),0.89(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.38,170.67,168.12,154.04(d,j＝12.9hz),153.78,149.95,135.31,133.75(d,j＝239.1hz),122.90,118.72,107.23,72.57,72.13,64.87,57.14,56.74(d,j＝9.4hz),53.82,53.39,41.43,38.95,36.97,18.63,18.60；ms(ei)m/z:[m⁺,581]。

实施例21、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((3as,6ar)-2-氧代四氢-2h-环戊烷[d]噻唑-3(3ah)-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物21)

(a)(1s,2s)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基))环戊醇(i-3-21)

以中间体a(700mg，2.833mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(454mg，3.400mmol)、(1s，2s)-2-氨基环戊醇盐酸盐(585mg，4.250mmol)、三乙胺(1.181ml，8.499mmol)和碳酸铯(3.692g，11.332mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体692mg，收率75％，¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.97(d,j＝5.7hz,1h),7.17(d,j＝6.4hz,1h),6.07(s,1h),4.80(d,j＝4.2hz,1h),4.10–4.00(m,5h),3.68–3.61(m,1h),2.16–2.05(m,1h),1.90–1.81(m,1h),1.74–1.65(m,2h),1.59–1.46(m,2h)。

(b)s-((1r,2s)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)环戊基)乙酰硫基(i-4-21)

以中间体i-3-21(400mg，1.227mmol)、三苯基膦(965mg，3.680mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.720ml，3.680mmol)和硫代乙酸(0.260ml，3.680mmol)为原料，按照中间体i-4-1合成方法，制得白色固体470mg，收率99％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(dd,j＝5.3,1.4hz,1h),6.11(s,1h),4.63(d,j＝6.9hz,1h),4.37–4.29(m,1h),4.23–4.10(m,5h),2.35(s,3h),2.32–2.23(m,2h),1.93–1.83(m,2h),1.82–1.73(m,2h)。

(c)(3as,6ar)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)六氢-2h-环戊烷[d]噻唑-2-酮(i-6-21)

以中间体i-4-21(470mg，1.224mmol)、氢氧化钠(98mg，2.448mmol)、二硫苏糖醇(188mg，1.224mmol)、n,n-羰基二咪唑(397mg，2.448mmol)、4-二甲氨基吡啶(150mg，1.224mmol)为原料，按照中间体i-6-1的合成方法，制得白色固体363mg，收率81％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(dd,j＝5.9,1.7hz,1h),6.15(s,1h),5.28–5.23(m,1h),5.02–4.97(m,1h),4.21–4.08(m,4h),2.31–2.22(m,2h),1.92–1.80(m,4h)。

(d)6,7-二氟-3-((3as,6ar)-2-氧代四氢-2h-环戊烷[d]噻唑-3(3ah)-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-21)

以中间体i-6-21(320mg，0.869mmol)和6m盐酸(6ml)为原料，按照中间体i-7-1的合成方法，制得白色固体280mg，收率98％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.29(s,1h),8.62(dd,j＝5.8,1.7hz,1h),5.07–5.00(m,1h),4.38–4.32(m,1h),2.33–2.18(m,2h),2.11–1.98(m,3h),1.87–1.78(m,1h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((3as,6ar)-2-氧代四氢-2h-环戊烷[d]噻唑-3(3ah)-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-21)

以中间体i-7-21(280mg，0.864mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.230ml，1.728mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.440ml，2.592mmol)为原料，按照中间体i-8-1的合成方法，制得淡黄色固体161mg，收率45％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.47(d,j＝1.1hz,1h),5.06–5.00(m,1h),4.35–4.30(m,1h),4.29–4.22(m,2h),3.43(d,j＝11.6hz,2h),3.05(dd,j＝11.4,5.0hz,2h),2.28–2.20(m,2h),2.11–2.00(m,3h),1.86–1.77(m,1h),1.34(d,j＝6.5hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((3as,6ar)-2-氧代四氢-2h-环戊烷[d]噻唑-3(3ah)-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物21)

以中间体i-8-21(143mg，0.341mmol)和巴比妥酸(53mg，0.409mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体120mg，收率66％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.71(s,2h),7.37(s,1h),4.97–4.92(m,1h),4.40–4.34(m,1h),4.08(d,j＝12.9hz,1h),3.92(d,j＝8.8hz,1h),3.83–3.73(m,1h),3.71–3.57(m,2h),3.14–3.02(m,1h),2.89(d,j＝14.2hz,1h),2.16–2.02(m,2h),1.89–1.75(m,3h),1.73–1.62(m,1h),1.13(d,j＝6.1hz,3h),0.88(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.38,171.26,168.15,153.94(d,j＝12.9hz),153.66,149.90,135.19,133.75(d,j＝239.4hz),122.85,118.42,107.85,72.60,72.15,65.59,64.82,56.74(d,j＝9.3hz),53.31,44.79,38.97,35.07,33.12,23.54,18.62,18.56；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,528.2]。

实施例22、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((3ar,6as)-2-氧代四氢-2h-环戊烷[d]噻唑-3(3ah)-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物22)

(a)(1r,2r)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基))环戊醇(i-3-22)

以中间体a(1.2g，4.840mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(778mg，5.830mmol)、(1r，2r)-2-氨基环戊醇盐酸盐(1g，7.270mmol)、三乙胺(1.681ml，12.100mmol)和碳酸铯(7.884g，24.200mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体848mg，收率55％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ7.98(d,j＝5.5hz,1h),7.18(d,j＝6.4hz,1h),6.08(s,1h),4.81(d,j＝4.2hz,1h),4.11–4.00(m,5h),3.69–3.62(m,1h),2.16–2.06(m,1h),1.92–1.81(m,1h),1.77–1.64(m,2h),1.60–1.47(m,2h)。

(b)s-((1s,2r)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)环戊基)乙酰硫基(i-4-22)

以中间体i-3-22(625mg，1.940mmol)、三苯基膦(1.119g，4.270mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.840ml，4.270mmol)和硫代乙酸(0.303ml，4.270mmol)为原料，按照中间体i-4-1合成方法，制得淡黄色固体650mg，收率87％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(dd,j＝5.3,1.4hz,1h),6.11(s,1h),4.63(d,j＝6.9hz,1h),4.37–4.29(m,1h),4.23–4.10(m,5h),2.35(s,3h),2.32–2.23(m,2h),1.93–1.83(m,2h),1.82–1.73(m,2h)。

(c)(3ar,6as)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)六氢-2h-环戊烷[d]噻唑-2-酮(i-6-22)

以中间体i-4-22(650mg，1.690mmol)、氢氧化钠(135mg，3.380mmol)、二硫苏糖醇(260mg，1.690mmol)、n,n-羰基二咪唑(547mg，3.380mmol)、4-二甲氨基吡啶(206mg，1.690mmol)为原料，按照中间体i-6-1的合成方法，制得白色固体510mg，收率82％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(d,j＝5.9hz,1h),6.14(s,1h),5.04(td,j＝7.9,3.6hz,1h),4.32(td,j＝7.9,2.8hz,1h),4.24–4.05(m,4h),2.31–2.16(m,2h),2.12–1.94(m,3h),1.86–1.75(m,1h)。

(d)6,7-二氟-3-((3ar,6as)-2-氧代四氢-2h-环戊烷[d]噻唑-3(3ah)-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-22)

以中间体i-6-22(500mg，1.360mmol)和6m盐酸(8ml)为原料，按照中间体i-7-1的合成方法，制得白色固体380mg，收率86％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.29(s,1h),8.62(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),5.03(td,j＝7.8,3.7hz,1h),4.38–4.32(m,1h),2.34–2.18(m,2h),2.14–1.96(m,4h),1.87–1.78(m,1h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((3ar,6as)-2-氧代四氢-2h-环戊烷[d]噻唑-3(3ah)-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-22)

以中间体i-7-22(210mg，0.648mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.130ml，0.971mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.320ml，1.941mmol)为原料，按照中间体i-8-1的合成方法，制得淡黄色固体192mg，收率71％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.47(s,1h),5.06–5.00(m,1h),4.36–4.30(m,1h),4.29–4.21(m,2h),3.44(d,j＝11.8hz,2h),3.04(dd,j＝11.3,5.5hz,2h),2.30–2.17(m,2h),2.12–1.94(m,3h),1.81(d,j＝4.1hz,1h),1.34(d,j＝6.4hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((3ar,6as)-2-氧代四氢-2h-环戊烷[d]噻唑-3(3ah)-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物22)

以中间体i-8-22(180mg，0.429mmol)和巴比妥酸(60mg，0.472mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体120mg，收率53％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.84(s,1h),11.52(s,1h),7.37(s,1h),4.96–4.89(m,1h),4.47–4.39(m,1h),4.10(d,j＝14.0hz,1h),3.93(d,j＝8.6hz,1h),3.83–3.73(m,1h),3.71–3.61(m,2h),3.16–3.06(m,1h),2.90(d,j＝14.4hz,1h),2.18–2.04(m,2h),1.96–1.78(m,3h),1.74–1.63(m,1h),1.14(d,j＝6.1hz,3h),0.89(d,j＝6.2hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.38,171.15,168.13,153.90(d,j＝12.8hz),153.75,149.94,135.25,133.76(d,j＝239.1hz),123.05,118.33,107.97,72.58,72.14,65.93,64.85,56.74(d,j＝9.2hz),53.35,45.21,38.97,34.60,33.17,23.47,18.64,18.61；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,528.2]。

实施例23、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((3as,6ar)-2-氧代六氢苯并[d]噻唑-3(2h)-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物23)

(a)(1s,2s)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基))环己醇(i-3-23)

以中间体a(500mg，2.024mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(324mg，2.429mmol)、(1s，2s)-2-氨基环己醇盐酸盐(399mg，2.631mmol)、三乙胺(0.840ml，6.072mmol)和碳酸铯(3.297g，10.120mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体377mg，收率55％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.01(dd,j＝5.6,1.1hz,1h),7.11(d,j＝7.5hz,1h),6.09(s,1h),4.71(d,j＝5.1hz,1h),4.12–4.00(m,4h),3.48–3.41(m,1h),3.30–3.20(m,1h),2.15–2.06(m,1h),1.97–1.88(m,1h),1.71–1.59(m,2h),1.34–1.16(m,4h)。

(b)s-((1r,2s)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)环己基)乙酰硫基(i-4-23)

以中间体i-3-23(350mg，1.029mmol)、三苯基膦(810mg，3.087mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.610ml，3.087mmol)和硫代乙酸(0.220ml，3.087mmol)为原料，按照中间体i-4-1合成方法，制得白色固体200mg，收率49％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(dd,j＝5.4,1.0hz,1h),6.10(s,1h),4.74(d,j＝6.6hz,1h),4.31–4.27(m,1h),4.20–4.09(m,4h),4.04–3.98(m,1h),2.38(s,3h),2.12–1.93(m,4h),1.80–1.61(m,4h)。

(c)(3as,6ar)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)六氢苯并[d]噻唑-2(3h)-酮(i-6-23)

以中间体i-4-23(200mg，0.502mmol)、氢氧化钠(40mg，1.004mmol)、二硫苏糖醇(77mg，0.502mmol)、n,n-羰基二咪唑(163mg，1.004mmol)、4-二甲氨基吡啶(61mg，0.502mmol)为原料，按照中间体i-6-1的合成方法，制得无色油状物50mg，收率26％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(d,j＝5.8hz,1h),6.15(s,1h),4.57–4.51(m,1h),4.40–4.36(m,1h),4.22–4.07(m,4h),2.49–2.41(m,1h),2.14–2.08(m,1h),2.04–1.94(m,2h),1.82–1.62(m,4h)。

(d)6,7-二氟-3-((3as,6ar)-2-氧代六氢苯并d]噻唑-3(2h)-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-23)

以中间体i-6-23(50mg，0.131mmol)和6m盐酸(3ml)为原料，按照中间体i-7-1的合成方法，制得白色固体40mg，收率90％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),8.55(dd,j＝6.0,1.5hz,1h),4.59–4.51(m,1h),4.42–4.38(m,1h),2.52–2.44(m,1h),2.16–2.09(m,1h),2.06–1.94(m,2h),1.84–1.66(m,4h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((3as,6ar)-2-六氢苯并[d]噻唑-3(2h)-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-23)

以中间体i-7-23(60mg，0.177mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.060ml，0.444mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.090ml，0.531mmol)为原料，按照中间体i-8-1的合成方法，制得白色固体43mg，收率56％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.41(d,j＝1.1hz,1h),4.56–4.50(m,1h),4.40–4.35(m,1h),4.29–4.22(m,2h),3.43(d,j＝12.0hz,2h),3.04(dd,j＝11.3,5.3hz,2h),2.46–2.41(m,1h),2.13–1.96(m,4h),1.77–1.65(m,3h),1.34(d,j＝6.5hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((3as,6ar)-2-氧代六氢苯并[d]噻唑-3(2h)-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物23)

以中间体i-8-23(40mg，0.091mmol)和巴比妥酸(14mg，0.111mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体32mg，收率64％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.65(s,2h),7.32(s,1h),4.53–4.46(m,1h),4.40(dd,j＝9.7,4.7hz,1h),4.09(d,j＝12.8hz,1h),3.92(d,j＝8.8hz,1h),3.83–3.74(m,1h),3.69–3.60(m,2h),3.13–3.05(m,1h),2.88(d,j＝14.3hz,1h),2.19–2.10(m,1h),1.99–1.92(m,2h),1.88–1.77(m,1h),1.57–1.47(m,3h),1.36–1.26(m,1h),1.13(d,j＝6.1hz,3h),0.88(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.53,171.47,168.24,153.77(d,j＝13.0hz),153.40,150.03,135.28,133.73(d,j＝239.3hz),123.21,117.90,108.07,72.61,72.14,64.88,61.83,56.76(d,j＝9.3hz),53.27,45.39,38.95,27.53,26.06,21.75,20.97,18.64,18.60；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,542.2]。

实施例24、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((3ar,6as)-2-氧代六氢苯并[d]噻唑-3(2h)-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物24)

(a)(1r,2r)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基))环己醇(i-3-24)

以中间体a(1.100g，4.450mmol)、n-氯代丁二酰亚胺(713mg，5.340mmol)、(1r，2r)-2-氨基环己醇盐酸盐(1.000g，6.550mmol)、三乙胺(1.547ml，11.130mmol)和碳酸铯(7.260g，22.26mmol)为原料，按照中间体i-3-1的合成方法，制得白色固体1.000g，收率66％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.01(d,j＝4.6hz,1h),7.11(d,j＝7.5hz,1h),6.09(s,1h),4.71(d,j＝5.1hz,1h),4.12–4.00(m,4h),3.44(td,j＝9.2,4.9hz,1h),3.30–3.20(m,1h),2.15–2.06(m,1h),1.97–1.88(m,1h),1.71–1.59(m,2h),1.34–1.16(m,4h)。

(b)s-((1s,2r)-2-((5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)氨基)环己基)乙酰硫基(i-4-24)

以中间体i-3-24(1.000g，2.940mmol)、三苯基膦(1.696g，6.460mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.273ml，6.460mmol)和硫代乙酸(0.460ml，6.460mmol)为原料，按照中间体i-4-1合成方法，制得白色固体195mg，收率17％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(dd,j＝5.4,1.0hz,1h),6.10(s,1h),4.74(d,j＝6.6hz,1h),4.31–4.27(m,1h),4.20–4.09(m,4h),4.04–3.98(m,1h),2.38(s,3h),2.12–1.93(m,4h),1.80–1.61(m,4h)。

(c)(3ar,6as)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)六氢苯并[d]噻唑-2(3h)-酮(i-6-24)

以中间体i-4-24(93mg，0.233mmol)、氢氧化钠(18mg，0.466mmol)、二硫苏糖醇(36mg，0.233mmol)、n,n-羰基二咪唑(75mg，0.466mmol)、4-二甲氨基吡啶(28mg，0.233mmol)为原料，按照中间体i-6-1的合成方法，制得无色油状物55mg，收率62％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(dd,j＝5.9,1.7hz,1h),6.15(s,1h),4.57–4.50(m,1h),4.38(dd,j＝8.9,4.5hz,1h),4.23–4.06(m,4h),2.45(d,j＝13.0hz,1h),2.14–1.91(m,4h),1.83–1.61(m,4h),1.38–1.32(m,2h)。

(d)6,7-二氟-3-((3ar,6as)-2-氧代六氢苯并d]噻唑-3(2h)-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-7-24)

以中间体i-6-24(50mg，0.131mmol)和6m盐酸(3ml)为原料，按照中间体i-7-1的合成方法，制得白色固体44mg，收率99％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),8.55(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),4.58–4.52(m,1h),4.40(dd,j＝8.7,4.9hz,1h),2.51–2.43(m,1h),2.16–2.08(m,1h),2.07–1.92(m,2h),1.84–1.76(m,1h),1.76–1.63(m,2h),1.39–1.32(m,2h)。

(e)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-((3ar,6as)-2-六氢苯并[d]噻唑-3(2h)-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-8-24)

以中间体i-7-24(65mg，0.192mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.039ml，0.288mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.095ml，0.576mmol)为原料，按照中间体i-8-1的合成方法，制得白色固体44mg，收率53％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.41(s,1h),8.42(d,j＝1.1hz,1h),4.56–4.50(m,1h),4.39–4.34(m,1h),4.29–4.20(m,2h),3.43(d,j＝11.9hz,2h),3.05(dd,j＝12.7,5.0hz,2h),2.46–2.38(m,1h),2.15–1.92(m,3h),1.81–1.63(m,3h),1.40–1.36(m,1h),1.34(d,j＝6.4hz,6h)。

(f)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-((3ar,6as)-2-氧代六氢苯并[d]噻唑-3(2h)-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物24)

以中间体i-8-24(40mg，0.091mmol)和巴比妥酸(14mg，0.111mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体30mg，收率60％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.85(s,1h),11.48(s,1h),7.30(s,1h),4.52–4.43(m,2h),4.10(d,j＝13.2hz,1h),3.94(d,j＝8.9hz,1h),3.84–3.74(m,1h),3.71–3.61(m,2h),3.16–3.06(m,1h),2.92(d,j＝13.8hz,1h),2.29–2.19(m,1h),1.99–1.88(m,2h),1.87–1.74(m,1h),1.64–1.45(m,3h),1.36–1.27(m,1h),1.14(d,j＝6.1hz,3h),0.89(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.37,171.35,168.11,153.72(d,j＝12.9hz),153.51,149.93,135.36,133.88(d,j＝239.4hz),123.17,117.91,108.08,72.57,72.16,64.83,62.13,56.77(d,j＝9.6hz),53.39,45.57,38.93,27.12,26.09,21.97,20.68,18.64,18.60；ms(esi)m/z:[(m-1)^-,542.2]。

实施例25、(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-(5-亚甲基-2-氧代噻唑烷-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物25)

(a)(r)-3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-(碘甲基)噻唑-2-酮(i-1-25)

室温下，将中间体i-1-20(100mg，0.229mmol)加入到3mln,n-二甲基甲酰胺中，氩气保护下，加入碘化钠(343mg，2.291mmol)，升至60℃反应8h，tlc监测反应完全，加水加乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]，得无色油状物105mg，收率98％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(dd,j＝5.9,1.5hz,1h),6.13(s,1h),4.45(dd,j＝11.5,7.0hz,1h),4.25(dd,j＝11.5,4.0hz,1h),4.22–4.04(m,5h),3.60–3.48(m,2h)。

(b)3-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-6,7-二氟苯并[d]异恶唑-3-基)-5-亚甲基噻唑-2-酮(i-2-25)

室温下，将中间体i-1-25(105mg，0.229mmol)溶于thf，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.171ml，1.146mmol)，氩气保护下，超声反应5min，tlc监测反应完全，直接减压浓缩柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]，得白色固体65mg，收率83％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(dd,j＝6.0,1.8hz,1h),6.16(s,1h),5.48(q,j＝2.2hz,1h),5.34(q,j＝2.4hz,1h),4.96(t,j＝2.3hz,2h),4.24–4.06(m,4h)。

(c)6,7-氟-3-(5-亚甲基-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-3-25)

以中间体i-2-25(110mg，0.323mmol)和6m盐酸(3ml)为原料，按照中间体i-7-1的合成方法，制得白色固体77mg，收率80％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.31(s,1h),8.75(dd,j＝5.8,1.8hz,1h),5.51(dd,j＝4.4,2.2hz,1h),5.37(dd,j＝4.7,2.3hz,1h),4.97(t,j＝2.3hz,2h)。

(d)6-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉)-7-氟-3-(5-亚甲基-2-氧代噻唑-3-基)苯并[d]异恶唑-5-甲醛(i-4-25)

以中间体i-3-25(72mg，0.243mmol)、2r,6r-二甲基吗啉(0.045ml，0.362mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.120ml，0.729mmol)为原料，按照中间体i-8-1的合成方法，制得白色固体73mg，收率77％，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.39(s,1h),8.59(d,j＝0.8hz,1h),5.49(q,j＝2.1hz,1h),5.35(dd,j＝4.7,2.4hz,1h),4.95(t,j＝2.3hz,2h),4.30–4.21(m,2h),3.44(d,j＝12.0hz,2h),3.06(dd,j＝11.4,5.2hz,2h),1.34(d,j＝6.4hz,6h)。

(e)(2r,4s,4as)-11-氟-2,4-二甲基-8-(5-亚甲基-2-氧代噻唑烷-3-基)-1,2,4,4a-四氢-2'h,6h-螺[异恶唑[4,5-g][1,4]恶嗪[4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6'(1'h,3'h)-三酮(化合物25)

以中间体i-4-25(69mg，0.176mmol)和巴比妥酸(25mg，0.194mmol)为原料，按照化合物1的合成方法，制得白色固体10mg，收率11％，¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.84(s,1h),11.48(s,1h),7.52(s,1h),5.55(d,j＝1.7hz,1h),5.42(d,j＝1.8hz,1h),5.02–4.91(m,2h),4.11(d,j＝12.8hz,1h),3.94(d,j＝8.8hz,1h),3.84–3.75(m,1h),3.72–3.62(m,2h),3.16–3.06(m,1h),2.92(d,j＝14.0hz,1h),1.15(d,j＝6.1hz,3h),0.89(d,j＝6.3hz,3h)；¹³cnmr(126mhz,dmso)δ171.37,168.66,168.12,154.17(d,j＝13.0hz),153.09,149.94,135.32,133.91,133.72(d,j＝239.1hz),122.92,118.72,109.39,106.96,72.59,72.13,64.85,56.73(d,j＝9.5hz),55.08,53.33,39.00,18.63,18.60；ms(ei)m/z:[m⁺,501]。

实施例26

体外抗菌活性测定

1.实验菌株

体外抗菌活性筛选选用临床分离的5株甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌mrsa，5株甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌mssa，5株甲氧西林耐药表皮葡萄球菌mrse，5株甲氧西林敏感表皮葡萄球菌msse，3株青霉素耐药肺炎链球菌prsp，3株化脓性链球菌。

以上菌株均为2015年12月在四川地区、北京地区收集的临床分离致病菌。在收集单位经vitek-60自动微生物鉴定仪鉴定再经本室用常规方法重新鉴定。每株细菌在实验前经琼脂平板划单菌落分纯，37℃隔夜新鲜培养的菌体适当稀释用于实验。质控菌株：金黄色葡萄球菌atcc25923。购自中华人民共和国卫生部临床检测中心。

2.培养基及培养条件

培养基：mh(mueller-hinton，水解酪蛋白)肉汤培养基(oxoid)；

培养条件：35-37℃孵育16-18h。

3.试验方法

采用美国临床和实验室标准协会(clinicalandlaboratorystandardsinstitute,clsi)抗菌药物敏感性试验操作规程【(performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting；twenty-thirdinformationalsupplement)m02-a11、m07-a9和m11-a8，2013】推荐的微量肉汤稀释法测定各受试样品对所试菌株的mic值。

用mh肉汤培养基分别将各受试样品倍比稀释至不同浓度后，分别吸取100μl各不同浓度的受试样品溶液于灭菌的96孔聚苯乙烯板中。第1至第12孔加药液，各孔中药物终浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03mg/l。另设不加药和菌，作为空白对照。加菌不加药作为细菌生长对照。

用生理盐水将试验菌液调至相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬液，经mh肉汤1∶100稀释后，加入药液中，使菌液最终浓度约为10⁴cfu/ml；再分别吸取100μl菌液加入上述孔中(每孔中总体积为200μl)，密封后置于35-37℃培养箱内培养18-20h，判断结果。用酶标仪测定od600值，以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为其最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration，mic)。测试肺炎链球菌时，需用哥伦比亚肉汤培养基中加入终浓度为5％的无菌脱纤维羊血，5％co2，35-37℃培养箱内培养18-20h。

体外抗菌活性结果如表1所示。

表1本发明部分化合物的体外抗菌活性实验结果

^amethicillinresistants.aureus.^bmethicillinsensitives.aureus.^cmethicillinresistants.epidermidis.^dmethicillinsensitives.epidermidis.^epenicillinresistants.pneumoniae.^fs.pyogenes.

由表1可知，本发明代表性化合物具有很好的体外抗菌活性，大大优于现有阳性对照药物azd0914，克服了azd0914抗菌活性不强的缺点。

尤其是化合物1、化合物2、化合物3、化合物16、化合物19和化合物25对mrsa、mssa、mrse、msse、prsp和spy的体外抗菌活性大大优于对照药azd0914，是azd0914的8倍左右，化合物6、化合物8、化合物10和化合物21的体外抗菌活性是azd0914的2-4倍左右。

本发明代表性化合物对左旋氧氟沙星耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌依然保持很强抗菌活性，说明本发明化合物与氟喹诺酮类化合物没有交叉耐药性。

实施例27

小鼠体内药代动力学试验

健康雌性cd-1小鼠，随机分成五组，每组3只，口服给予被试化合物，具体安排见下表2：

表2、小鼠体内药代动力学实验给药方案：

每只动物每次通过眼眶取0.030ml血液，edtak2抗凝，采集时间点为：po组：给予受试物后15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h和24h。血液样本采集后置于冰上，并于30分钟之内离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟，10分钟，室温)。分析前存放于–80℃。实验结果见表3。

表3、小鼠口服药代动力学数据：

优良的代谢性质是化合物成药性的关键指标，药代实验证明，本发明化合物具有理想的代谢特征，药物暴露量阳性对照药物azd0914相比大幅提高，综合代谢特性远远优于阳性对照药物azd0914。

本发明化合物最大血药浓度cmax是阳性对照药物azd0914的8-14倍，而药物暴露量auc0→t是阳性对照药物azd0914的10-32倍。

实施例28

本发明化合物大鼠体内药代动力学试验

sd大鼠9只，随机分成三组，每组3只，具体安排见表4。

每只动物每次通过眼眶取0.100ml血液，edtak2抗凝，采集时间点为：(1)po组(10.0mg/kg)：给予受试物后15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h；po组(100mg/kg)：15min,30min,1h,2h,4h,6h,8h,10h,24h,36h,48h；(2)iv组：给予受试物后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。血液样本采集后置于冰上，并于30分钟之内离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟，10分钟，4℃)。分析前存放于–80℃。实验结果见表5。

表4、给药方案

表5、sd大鼠口服给药(po)或静脉注射(iv)化合物2后的主要药动学参数

由表5可知，本发明化合物分别以10mg/kg和100mg/kg剂量口服给药，药物暴露量与剂量呈现很好的线性相关性，说明本发明化合物吸收很好。

实施例29

本发明化合物对mrsa的体内抗菌活性

1.试验菌株

根据体外试验结果选取临床分离耐甲氧西林金黄色葡萄球菌mrsa15-3(见下表6)作为体内保护实验的备用受试菌株。

表6本发明化合物及对照药对金黄色葡萄球菌mrsa15-3的体外抗菌活性-mic(mg/l)

2.试验动物

健康4周龄左右昆明种小鼠，体重为18-22g，雌雄各半，spf级。

预计小鼠使用数量：200只

3.体内保护试验方法

3.1菌液配备

将试验用菌于感染前一天，挑取2-3个单菌落接种于2mlmh肉汤，37℃培养6h，取此菌液0.1ml转种于10mlmh肉汤中，37℃培养18h，该菌液即为原菌液。将该菌液用5％干酵母液进行倍比稀释备用(当日新鲜配制)。

3.2最小致死菌量(mld)试验

取健康昆明种小白鼠，体重18～22克，随机分组，每组5-10只小鼠，雌雄各半，吸取上述不同稀释浓度菌液，分别腹腔注射入小鼠体内，每20g鼠重注射0.5ml，感染后观察7-14天，并记录小鼠死亡数，以引起小鼠100％死亡的最低菌量作为最小致死菌量(mld)，用该菌量作为体内保护试验的感染菌量。

3.3药液配备及给药途径：

药液配备：试验用药用0.5％羧甲基纤维素钠配制并稀释到所需浓度溶液备用。

给药途径：灌胃给药

给药容量：0.5ml/20gbw(bw，bodyweight，体重)

3.4组别设计

参考有关文献资料拟设供试品剂量范围为20-2.5mg/kg，精确称取药物，按效价将其换算到有效药物重量，用药均用0.5％羧甲基纤维素钠配制成所需浓度溶液，剂量组间矩为1：0.5。

组别设计：azd0914(20、10、5、2.5g·kg^-1)组、化合物2(20、10、5、2.5g·kg^-1)组、感染对照组、空白对照组、1-氨基苯并三唑(abt)毒性对照。

3.5体内保护实验方法及结果统计

将小鼠于试验前18小时停食供水，按体重随机分组，每组8只小鼠，雌雄各半，分别腹腔注射感染试验菌液，每20g鼠重注射0.5ml，感染后0.5h,4h按设计剂量灌胃给药，每20g鼠重灌胃0.5ml；观察并记录小鼠死亡数，连续观察7-14天，根据小鼠死亡数，用孙瑞元等主编das1.0软件按bliss法计算半数有效剂量ed50及95％可信限。

由于对照药azd0914小鼠代谢清除率太高，代谢性质不理想，因此，对照药azd0914组在感染前两小时，必须口服细胞色素p450抑制剂1-氨基苯并三唑(abt)50mg/kg，12小时后再口服一次50mg/kgabt。本发明化合物不需要口服abt。

感染对照组：只感染细菌不给药，感染细菌后即灌胃等体积的生理盐水；空白对照组：不感染细菌，腹腔注射等体积的生理盐水，灌胃等体积的生理盐水。

4.试验结果

全身系统感染模型的体内抗菌活性实验结果见表7。

表7本发明化合物对金黄色葡萄球菌mrsa15-3感染小鼠的体内保护作用(ed50)

由表7可知，本发明化合物2口服给药对感染金黄色葡萄球菌mrsa15-3小鼠的体内保护作用比阳性对照药azd0914强4倍，远远优于azd0914。

综上所述，本发明化合物比现有的阳性对照药azd0914具有更好的成药性，有望成为更好的抗菌药物。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。