本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀的制备方法。
背景技术：
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，结构式如（ⅰ）所示：
阿戈美拉汀是世界上第一个褪黑素受体激动剂的抗抑郁药，其独特的作用靶点，使患者在治疗抑郁症的同时又提高了睡眠质量。阿戈美拉汀具有双重作用，不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂，还有拮抗5ht2c受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。
鉴于该化合物的药用价值，能用可容易地转移至工业规模并且能以良好的收率和极佳的纯度提供阿戈美拉汀的有效工业合成方法来制备这种化合物是很重要的。
现有的阿戈美拉汀的制备方法主要有以下几类路线：
路线一：先将7-甲氧基四氢萘-1-酮与溴乙酸乙酯发生reformatsky反应，硫脱氢芳构化反应，再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原和乙酰化制得阿戈美拉汀。反应长达8步，步骤繁多，反应条件苛刻，总体收率较低，造成最终产品生产成本太高，因此不利于工业化大生产。
路线二：在现有文献报道的合成路线中，2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺是制备阿戈美拉汀所需的关键中间体之一，其大多是由(7-甲氧基-1-萘基)乙腈经还原反应得到。该路线利用高压氢化法在雷尼镍催化剂的作用下将(7-甲氧基-1-萘基)乙腈还原为(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，此工艺需使用大量的氢气，对生产设备要求较高，具有一定的危险性，不利于工业化的大生产。
技术实现要素：
本发明的目的是为了解决上述现有技术上存在的不足，提供一种阿戈美拉汀的制备方法。该方法能够实现工业化生产，该方法以1-甲基-7-甲氧基萘为起始原料，经过n-溴代丁二酰亚胺溴代反应、硝基甲烷取代反应、硝基还原反应和乙酰化反应得到成品阿戈美拉汀。
为实现上述目的，本发明采用技术方案分为如下四步：
第一步，按照1-甲基-7-甲氧基萘、n-溴代丁二酰亚胺摩尔比1:1.1～1.3量取1-甲基-7-甲氧基萘、n-溴代丁二酰亚胺，向反应瓶中加入三氯甲烷，并将量取好的1-甲基-7-甲氧基萘加入至反应瓶的三氯甲烷中搅拌均匀，将反应液降温至0～10℃，将量取好的n-溴代丁二酰亚胺平均分成5～10平均份，搅拌下将每平均份的n-溴代丁二酰亚胺间隔5～20min加入至反应瓶中，待全部加入完毕搅拌1～5h，升温至50～62℃，保温反应1～5h，保温完毕降温至5～15℃，将反应液过滤除去不溶物、水洗并分液干燥，再将反应液浓缩至尽，得到1-溴甲基-7-甲氧基萘。
第二步，按照1-溴甲基-7-甲氧基萘、缚酸剂与硝基甲烷摩尔比为1:1.2～2:2～5量取1-溴甲基-7-甲氧基萘、缚酸剂与硝基甲烷，向反应瓶中加入甲苯，将量取好的1-溴甲基-7-甲氧基萘溶于反应瓶的甲苯中搅拌均匀，加入量取好的缚酸剂和硝基甲烷搅拌升温至80～100℃，保温反应6～10h，反应完毕，将反应液过滤除去不溶物、水洗并分液干燥，再将反应液浓缩至尽，得到1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘。
第三步，按照1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘、水合肼的摩尔比1:2～2.5量取1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘、水合肼，向反应瓶中加入甲醇，将量取好的1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘溶于甲醇中搅拌均匀，搅拌下加入三氯化铁和活性炭，将反应液加热至55～65℃，滴加量取好的水合肼，保温反应1.5～3h，降温至15～25℃，过滤除去不溶物，再将反应液浓缩至尽，得到2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺。
第四步，按照2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺、醋酸酐摩尔比为1:1.15～1.3量取2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺、醋酸酐，向反应瓶中加入四氢呋喃，将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺溶于四氢呋喃中搅拌均匀，缓慢滴加醋酸酐，0～5℃保温反应1～5h，然后升温至20～25℃保温反应1～5h，再将反应液水洗并分液干燥，最后将反应液浓缩至尽，最终得到阿戈美拉汀成品。
本发明中上述第二步中的缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾或三乙胺中的一种。
本发明中上述第一步中的1-甲基-7-甲氧基萘和n-溴代丁二酰亚胺摩尔比为1:1.15～1.2。
本发明的合成路线如下：
由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
本发明以1-甲基-7-甲氧基萘为起始原料，依次经过n-溴代丁二酰亚胺溴代反应、硝基甲烷取代反应、硝基还原反应和乙酰化反应等四步反应得到成品阿戈美拉汀，反应步骤少，能耗低，减少了中间物料中转损耗，操作更加简便，需要工作人员少，产品质量稳定且收率高，特别适合大规模工业化稳定生产。本发明中水合肼还原反应无污染、收率高且反应条件温和，三氯化铁/活性炭的催化剂组合的催化效果很好且成本较低，其中活性碳有助于n2h4的分解和对硝基化合物起到活化作用，另外，原料成本低廉易得，反应过程中未使用钯碳和雷尼镍等高风险且价格昂贵的加氢催化剂，反应更加安全可靠。
具体实施方式
参考下面的实施例，可以更详细地解释本发明，但是应当指出的是本发明并不局限于下述实施例。
实施例1
向反应瓶中加入500g三氯甲烷和172.2g（1.0mol）1-甲基-7-甲氧基萘搅拌溶解，搅拌下反应液降温至10℃，将214.0g（1.2mol）n-溴代丁二酰亚胺（nbs）分10平均份，每平均份间隔10min投入反应瓶，待n-溴代丁二酰亚胺加入完毕搅拌1h，升温至回流状态，保温反应1h，得到1-溴甲基-7-甲氧基萘的反应液，然后将反应液降温至10℃并过滤滤去不溶物，滤液进行水洗并分液干燥，再将反应液浓缩至尽，得到231.1g（0.92mol）1-溴甲基-7-甲氧基萘，摩尔收率92.0%。
将231.1g（0.92mol）1-溴甲基-7-甲氧基萘溶于500g甲苯中，加入碳酸钠195.0g（1.84mol）和硝基甲烷280.6g（4.6mol）搅拌均匀并升温至100℃，保温反应6h，反应完毕后，得到1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘的反应液，然后将反应液过滤除去不溶物、水洗并分液干燥，再将反应液浓缩至尽，得202.2g（0.87mol）1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘，摩尔收率95.0%。
将202.2g（0.87mol）1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘加至1000g甲醇中，加入20.0g三氯化铁和20.0g活性炭，加热至65℃，滴加218.0g质量分数为40%水合肼（1.74mol），滴加完毕后，保温回流2h，降温至25℃，得到的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺反应液，然后过滤并将滤液蒸干至尽，得169.6g（0.85mol）2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，摩尔收率96.9%。
将169.6g（0.85mol）2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺加至500g四氢呋喃中，搅拌降温至5℃，缓慢滴加105.0g（1.0mol）醋酸酐，滴加完毕后保温反应1h，升温至25℃保温反应1h，将得到的阿戈美拉汀反应液进行水洗并分液干燥，然后浓缩至尽，得阿戈美拉汀白色粉末199.5g（0.82mol），摩尔收率96.5%。
实施例2
向反应瓶中加入500g三氯甲烷和172.2g（1.0mol）1-甲基-7-甲氧基萘搅拌溶解，搅拌下反应液降温至5℃，将231.4g（1.3mol）n-溴代丁二酰亚胺（nbs）分8平均份加入反应瓶中，每平均份间隔10min，待加入完毕搅拌2h，升温至55℃，保温反应2h，然后将反应液降温至10℃并过滤滤去不溶物，滤液进行水洗并分液干燥，再将反应液浓缩至尽，得到228.9g（0.91mol）1-溴甲基-7-甲氧基萘，摩尔收率91.0%。
将228.9g（0.91mol）1-溴甲基-7-甲氧基萘溶于500g甲苯中，加入碳酸钾152.0g（1.1mol）和硝基甲烷111.1g（1.82mol）搅拌均匀并升温至90℃，保温反应8h，反应完毕后，得到1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘的反应液，然后将反应液过滤除去不溶物、水洗并分液干燥，再将反应液浓缩至尽，得198.2g（0.86mol）1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘，摩尔收率94.5%。
将186g（0.86mol）1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘加至1000g甲醇中，加入20.0g三氯化铁和20.0g活性炭，加热至60℃，滴加247.5g质量分数为40%的水合肼（1.98mol），滴加完毕后，保温反应1.5h，降温至25℃，将得到的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺反应液过滤，然后滤液蒸干至尽，得165.7g（0.82mol）2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，摩尔收率95.4%。
将165.7g（0.82mol）2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺加至500g四氢呋喃中，搅拌降温至0℃，缓慢滴加105.0g（1.0mol）醋酸酐，滴加完毕后保温反应3h，升温至20℃保温反应3h，将得到的阿戈美拉汀反应液进行水洗并分液干燥，然后浓缩至尽，得阿戈美拉汀白色粉末195.4g（0.80mol），摩尔收率97.5%。
实施例3
向反应瓶中加入500g三氯甲烷和172.2g（1.0mol）1-甲基-7-甲氧基萘搅拌溶解，搅拌下反应液降温至10℃，将195.8g（1.1mol）n-溴代丁二酰亚胺（nbs）分5平均份加入反应瓶中，每平均份间隔20min，待加入完毕搅拌5h，升温至50℃，保温反应5h，然后降温至5℃，得到1-溴甲基-7-甲氧基萘的反应液，然后过滤滤去不溶物、水洗并分液干燥，再将反应液浓缩至尽，得到226.5g（0.90mol）1-溴甲基-7-甲氧基萘，摩尔收率90.2%。
将226.5g（0.90mol）1-溴甲基-7-甲氧基萘溶于500g甲苯中，加入三乙胺141.7g（1.4mol）和硝基甲烷189.2g（3.1mol）搅拌均匀并升温至80℃，保温反应10h，反应完毕后，过滤除去不溶物，然后将滤液进行水洗并分液干燥，得到1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘的反应液，将1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘的反应液浓缩至尽，得187.1g（0.81mol）1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘，摩尔收率90.2%。
将187.1g（0.81mol）1-（2-硝基）乙基-7-甲氧基萘加至1000g甲醇中，加入15g三氯化铁和15g活性炭，加热至55℃，滴加253.1g质量分数为40%水合肼（2.03mol），滴加完毕后，保温反应3h，降温至15℃，将得到的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺反应液过滤，然后滤液蒸干至尽，得152.7g（0.76mol）2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，摩尔收率93.8%。
将152.7g（0.76mol）2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺加至500g四氢呋喃中，搅拌降温至3℃，缓慢滴加105.0g（1.0mol）醋酸酐，滴加完毕后保温反应5h，升温至23℃保温反应5h，将得到的阿戈美拉汀反应液进行水洗并分液干燥，然后浓缩至尽，得阿戈美拉汀白色粉末179.4g（0.74mol），摩尔收率97.0%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。