本发明属于化学领域，涉及了一种吡唑的制备方法，具体涉及一种1-烷基-3-烷基吡唑-5-甲酸酯的制备方法。
背景技术：
1-烷基-3-烷基吡唑-5-甲酸酯属于吡唑类化合物，是一种非常有用的中间体，可用于合成多种农药、医药和高性能材料等。
对于吡唑类化合物的制备，本领域中有多种方法，如currentorganicchemistry,2011,15,1423所公开的，其中常用的方法是如j.comb.chem.,2004,6,350所公开的，由烯酮和烷基肼合成，并且最重要的方法是以酰基酮酸酯为原料制备。当以酰基酮酸酯为原料制备吡唑类化合物时，有两种合成路线，一种是酰基酮酸酯直接和烷基吡唑反应生成目标产物，另一种是酰基酮酸酯先与水合肼反应得到1-h吡唑中间体、再进行烷基化得到目标产物。
对于制备1-烷基-3-烷基吡唑-5-甲酸酯类化合物而言，一般采用在多个反应器中的多步合成方法，例如：第一步先由酮和草酸二酯制备酰基酮酸酯，反应完毕后经过酸中和至酸性，再加入溶剂萃取浓缩；第二步由酰基酮酸酯加入水合肼盐溶液反应制备1-h吡唑中间体，反应完毕后需要浓缩除去溶剂，再加入水析出1-h吡唑中间体，并进行过滤和烘干操作；第三步再进行1-h吡唑中间体的烷基化反应。此多步合成方法存在反应条件苛刻、操作过程复杂、成本高、收率低、污染重的缺点，不利于工业化生产。
此外，由于吡唑环的特殊性，在制备1-烷基-3-烷基吡唑-5-甲酸酯类化合物时会同时得到另一种异构体，即：1-烷基-3-烷基吡唑-5-甲酸酯。尤其是在制备过程中使用缚酸剂时，得到的产物中异构体的比例会很高，造成产品收率过低。
因此，有必要对1-烷基-3-烷基吡唑-5-甲酸酯类化合物的制备方法做进一步改进。
技术实现要素：
本发明提供一种制备式(i)所示化合物的方法，所述方法包括：
在有机溶剂中，在烷基化试剂作用下，式(v)所示化合物经烷基化反应得到式(i)所示化合物，
所述式(i)所示化合物如下：
其中：
r1选自c1-c5烷基、c1-c5卤代烷基、c1-c5烷氧烷基或c1-c7环烷基，
r2选自c1-c5烷基；
所述烷基化试剂选自以下结构式所示的芳基磺酸酯、烷基磺酸酯和硫酸烷基酯中的至少一种，
其中：
r独立地选自氢、卤素、c1-c5烷基或c1-c5烷氧基，
n选自0～4的整数，
r3独立地选自c1-c7烷基、c1-c7卤代烷基、c1-c7烷氧烷基或c1-c7环烷基；
r5选自c1-c5烷基。
本发明提供的式(i)所示化合物的制备方法中，使用的烷基化试剂选自以上结构式所示的芳基磺酸酯、烷基磺酸酯和硫酸烷基酯中的至少一种。
从更有利于反应进行角度考虑，所述烷基化试剂优选为选自烷基磺酸酯和硫酸烷基酯中的至少一种。
本发明提供的式(i)所示化合物的制备方法中，使用的有机溶剂可以是本领域常用的有机溶剂。
从更有利于反应进行角度考虑，所述有机溶剂优选为选自烷烃、氯代烷烃、被卤素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳烃。
作为进一步优选的方式，所述有机溶剂选自被卤素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳烃。
本发明提供的式(i)所示化合物的制备方法中，烷基化试剂和式(v)所示化合物的用量满足使反应顺利进行即可。
作为一种优选的方式，所述烷基化试剂与式(v)所示化合物的摩尔配比为1:0.5～2.0。
作为进一步优选的方式，所述烷基化试剂与式(v)所示化合物的摩尔配比为1:0.7～1.5。
本发明提供的式(i)所示化合物的制备方法中，反应温度满足使反应顺利进行即可。
作为一种优选的方式，反应温度为30℃～200℃。
作为进一步优选的方式，反应温度为50℃～150℃。
本发明提供的式(i)所示化合物的制备方法，适合用于制备式(i)所示化合物，且所述式(i)所示化合物中各取代基为：
r1选自c1-c5烷基、c1-c5卤代烷基、c1-c5烷氧烷基或c1-c7环烷基；
r2选自c1-c5烷基；
r3选自c1-c5烷基、c1-c5卤代烷基、c1-c5烷氧烷基或c1-c7环烷基。
作为一种优选的方式，所述式(i)所示化合物中各取代基为：
所述r1选自甲基、乙基、环丙基或二氟甲基；
所述r2选自甲基、乙基或丙基；
所述r3选自甲基、乙基、丙基或氯乙基。
本发明还提供中间体式(v)所示化合物，其制备方法包括：
式(iv)所示化合物与肼盐经缩合成环反应得到式(v)所示化合物，
所述取代基r1和r2的定义及优选如上述式(i)所示化合物。
本发明提供的式(v)所示化合物的制备方法中，使用的肼盐可以是本领域常用的能够用于缩合成环反应的肼盐。
从更有利于反应进行角度考虑，优选的是，所述肼盐选自盐酸单肼盐，二盐酸肼盐、氢溴酸一肼盐、二氢溴酸肼盐、硫酸单肼盐和硫酸二肼盐和硫酸二肼盐水溶液中的至少一种。
作为进一步优选的方式，所述肼盐选自硫酸单肼盐、硫酸二肼盐和硫酸二肼盐水溶液中的至少一种。
当使用的肼盐为硫酸二肼盐水溶液时，原则上任何浓度的硫酸二肼盐水溶液均可用于本发明。
优选的是，所述硫酸二肼盐的浓度为5％～80％。
进一步优选的是，所述硫酸二肼盐的浓度为20％～60％。
本发明提供的式(v)所示化合物的制备方法中，反应温度满足使反应顺利进行即可。
作为一种优选的方式，反应温度为-30℃～80℃。
作为进一步优选的方式，所述反应温度为-10℃～30℃。
本发明还提供式(iv)所示化合物，其制备方法包括：
在碱存在下，式(iii)所示化合物与式(ii)所示化合物经缩合反应得到式(iv)所示化合物，
所述取代基r1和r2的定义及优选如上述式(i)所示化合物。
本发明提供的式(iv)所示化合物的制备方法中，使用的碱可以是无机碱或有机碱。
优选的是，所述有机碱选自c1-c7的醇钠、c1-c7的醇钾、c1-c7的醇钠的醇溶液和c1-c7的醇钾的醇溶液中的至少一种。
进一步优选的是，所述有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、甲醇钠的甲醇溶液和乙醇钠的乙醇溶液中的至少一种。
当使用的有机碱选自甲醇钠的甲醇溶液和乙醇钠的乙醇溶液中的至少一种时，所述甲醇钠在甲醇钠的甲醇溶液中的浓度或乙醇钠在乙醇钠的乙醇溶液中的浓度，满足使反应顺利进行即可。
作为一种优选的方式，所述甲醇钠在甲醇钠的甲醇溶液中的浓度为5～40％。
作为一种优选的方式，所述乙醇钠在乙醇钠的乙醇溶液中的浓度为5～40％。
本发明提供的式(iv)所示化合物的制备方法中，式(ii)所示化合物与(iii)所示化合物的用量满足使反应顺利进行即可。
作为一种优选的方式，所述式(ii)所示化合物与(iii)所示化合物的摩尔配比为1:0.5～2.0。
作为一种进一步优选的方式，所述式(ii)所示化合物与(iii)所示化合物的摩尔配比为1:0.7～1.5。
本发明提供的式(iv)所示化合物的制备方法中，反应温度满足使反应顺利进行即可。
作为一种优选的方式，所述反应温度为-30℃～70℃。
作为一种进一步优选的方式，所述反应温度为-30℃～50℃。
本发明还提供一种一锅法制备式(i)所示化合物的方法，包括上述缩合、缩合成环和烷基化三步反应，反应方程式如下：
所述取代基r1、r2和r3的定义及优选如上述式(i)所示化合物。
本发明提供的一锅法制备式(i)所示化合物的方法，即三步反应均只需在同一个反应器重进行，无需更换反应器，也无需在各步反应结束后进行类似现有技术中复杂的分离和回收等步骤。
本发明提供的一锅法制备式(i)所示化合物的方法，可以按照以下步骤制备：
(1)在反应器中，控制反应温度为-30℃～70℃，在碱存在下，式(iii)所示化合物与式(ii)所示化合物经反应得到式(iv)所示化合物；
(2)往反应器中加入肼盐，控制反应温度为-30℃～80℃，式(iv)所示化合物与肼盐经缩合成环反应得到式(v)所示化合物；
(3)过滤反应器中的反应液，去除滤饼，得到滤液，再往反应器中加入有机溶剂，并对反应器中的反应液进行脱水处理；
(4)往反应液中加入烷基化试剂，控制反应温度为30℃～200℃，式(v)所示化合物经烷基化反应得到式(i)所示化合物；
(5)烷基化反应完成后，对反应器中的反应液进行中和处理，然后分离得到有机相，再对有机相进行减压蒸馏得到产品式(i)所示化合物。
上述制备步骤中，所述步骤(1)中，优选的是，所述碱选自甲醇钠的甲醇溶液和乙醇钠的乙醇溶液中的至少一种。
上述制备步骤中，所述步骤(2)中，优选的是，所述肼盐选自硫酸单肼盐、硫酸二肼盐和硫酸二肼盐水溶液中的至少一种。
上述制备步骤中，所述步骤(3)中，优选的是，所述有机溶剂选自被卤素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳烃。
上述制备步骤中，所述步骤(4)中，优选的是，所述烷基化试剂选自烷基磺酸酯和硫酸烷基酯中的至少一种。
上述制备步骤中，当使用的步骤(1)中的碱选自甲醇钠的甲醇溶液和乙醇钠的乙醇溶液中的至少一种时，作为一种优选的方式，所述步骤(3)中，过滤后得到的滤液，经减压蒸馏操作去除甲醇和/或乙醇。
本发明提供的制备方法相比现有技术具有如下优势：
(1)合成路线新颖，以酮为原料经过缩合、肼盐缩合、硫酸酯烷基化一锅法合成1-烷基-3-烷基吡唑-5-甲酸酯；
(2)反应收率高、选择性高；
(3)操作步骤简单、能耗降低、污染减少。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1、1-乙基-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在3000ml三口烧瓶中加入892g28％的乙醇钠的乙醇溶液，低温下滴加197g丙酮和484g草酸二乙酯的混合液，反应温度在-5℃到5℃之间，gc跟踪监测至反应完毕，保温1-2小时后，滴加1087g30％的硫酸二肼盐溶液至反应液中，gc监测至反应完毕。过滤，蒸干溶剂，加入5000ml的甲苯和650g硫酸二乙酯，逐渐升温至140℃左右，gc跟踪监测至反应完毕。冷却，向反应液中加入520g碳酸钠，测得ph为弱碱性，过滤，滤液水洗，干燥，减压精馏得到432g无色液体。
经检测，得到的无色液体为1-乙基-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯，1hnmr(cdcl3)δ:1.37(t,3h),1.41(t,3h),2.26(s,3h),4.31(q,2h),4.53(q,2h),6.59(s,1h)。
本反应的收率为：71.6％(以草酸二乙酯计)。
实施例2、1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在3000ml三口烧瓶中加入892g28％的乙醇钠的乙醇溶液，低温下滴加197g丙酮和484g草酸二乙酯的混合液，反应温度在-5℃到5℃之间，gc跟踪监测至反应完毕，保温1-2小时后，滴加1087g30％的硫酸二肼盐溶液至反应液中，gc监测至反应完毕。过滤，蒸干溶剂，加入5000ml的甲苯和530g硫酸二甲酯，逐渐升温至140℃左右，gc跟踪监测至反应完毕。冷却，向反应液中加入520g碳酸钠，测得ph为弱碱性，过滤，滤液水洗，干燥，减压精馏得到402g无色液体。
经检测，得到的无色液体为1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯，1hnmr(cdcl3)δ:1.29(t,3h),2.21(s,3h),3.76(s,3h),4.29(q,2h),6.47(s,1h)。
本反应的收率为：72.1％(以草酸二乙酯计)。
实施例3、1,3-二甲基吡唑-5-甲酸甲酯的合成
在3000ml三口烧瓶中加入662g30％的甲醇钠的醇溶液，低温下滴加197g丙酮和392g草酸二甲酯的混合液，反应温度在-5℃到5℃之间，gc跟踪监测至反应完毕，保温1-2小时后，滴加1087g30％的硫酸二肼盐溶液至反应液中，gc监测至反应完毕。过滤，蒸干溶剂，加入5000ml的甲苯和530g硫酸二甲酯，逐渐升温至130℃左右，gc跟踪监测至反应完毕。冷却，向反应液中加入520g碳酸钠，测得ph为弱碱性，过滤，滤液水洗，干燥，减压精馏得到366g无色液体。
经检测，得到的无色液体为1,3-二甲基吡唑-5-甲酸甲酯。本反应的收率为：71.8％(以草酸二甲酯计)。
实施例4、1,3-二甲基吡唑-5-甲酸异丙酯的合成
在3000ml三口烧瓶中加入892g28％的乙醇钠的醇溶液，低温下滴加197g丙酮和579g草酸二异丙酯的混合液，反应温度在-5℃到5℃之间，gc跟踪监测至反应完毕，保温1-2小时后，滴加1087g30％的硫酸二肼盐溶液至反应液中，gc监测至反应完毕。过滤，蒸干溶剂，加入5000ml的甲苯和530g硫酸二甲酯，逐渐升温至140℃左右，gc跟踪监测至反应完毕。冷却，向反应液中加入520g碳酸钠，测得ph为弱碱性，过滤，滤液水洗，干燥，减压精馏得到425g无色液体。
经检测，得到的无色液体为1,3-二甲基吡唑-5-甲酸异丙酯。本反应的收率为：70.8％(以草酸二异丙酯计)。
实施例5、1-乙基-3-甲基吡唑-5-甲酸异丙酯的合成
在3000ml三口烧瓶中加入892g28％的乙醇钠的醇溶液，低温下滴加197g丙酮和579g草酸二异丙酯的混合液，反应温度在-5℃到5℃之间，gc跟踪监测至反应完毕，保温1-2小时后，滴加1087g30％的硫酸二肼盐溶液至反应液中，gc监测至反应完毕。过滤，蒸干溶剂，加入5000ml的甲苯和650g硫酸二乙酯，逐渐升温至140℃左右，gc跟踪监测至反应完毕。冷却，向反应液中加入520g碳酸钠，测得ph为弱碱性，过滤，滤液水洗，干燥，减压精馏得到470g无色液体。
经检测，得到的无色液体为1-乙基-3-甲基吡唑-5-甲酸异丙酯。本反应的收率为：72.3％(以草酸二异丙酯计)。
实施例6、1-乙基-3-甲基吡唑-5-甲酸甲酯的合成
在3000ml三口烧瓶中加入662g30％的甲醇钠的醇溶液，低温下滴加197g丙酮和392g草酸二甲酯的混合液，反应温度在-5℃到5℃之间，gc跟踪监测至反应完毕，保温1-2小时后，滴加1087g30％的硫酸二肼盐溶液至反应液中，gc监测至反应完毕。过滤，蒸干溶剂，加入5000ml的甲苯和650g硫酸二乙酯，逐渐升温至130℃左右，gc跟踪监测至反应完毕。冷却，向反应液中加入520g碳酸钠，测得ph为弱碱性，过滤，滤液水洗，干燥，减压精馏得到407g无色液体。
经检测，得到的无色液体为1-乙基-3-甲基吡唑-5-甲酸甲酯。本反应的收率为：73.2％(以草酸二甲酯计)。