本发明涉及一种茚达特罗中间体的制备方法，具体涉及一种茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法。
背景技术：
茚达特罗（indacaterol），商品名马来酸茚达特罗吸入粉雾剂，是一种化学品，化学名称（r）-5-[2-（5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基）-1-羟乙基]-8-羟基-1h-喹啉-2-酮，分子式为c24h28n2o3，分子量为392.49100，茚达特罗为平喘药（支气管扩张剂），临床上主要适用于成人慢性阻塞性肺疾病（copd）患者的维持治疗，茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特点。本品由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，商品名昂润®（onbrez®），是国内首个获批用于治疗copd的laba类单一制剂，头对头临床研究数据显示，与沙美特罗（laba类早期药物）相比，茚达特罗可显著改善中、重度copd患者的主要临床评价指标，同时其安全性和耐受性良好；与噻托溴胺（lama类药物）相比，茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当，在缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。
马来酸茚达特罗的制备需要关键中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮，目前报道的方法如下：
现有技术中专利号us2003/0153597a1、us2004/0242622a1和us2003/0229058a1以8-羟基喹啉氮氧化物为原料，和醋酐反应，然后在三氯化铝中重排，酚羟基苄基保护得到5-乙酰基-8-苄氧基-2（1h)-喹啉酮；
us2012/0046467a1以8-羟基喹啉为原料，用mcpba为氧化剂制备8-羟基喹啉氮氧化物，和醋酐反应，然后在三氯化铝中重排，酚羟基苄基保护得到5-乙酰基-8-苄氧基-2（1h)-喹啉酮；
wo2004/087668和wo2005/123684以8-羟基喹啉酮为原料，和醋酐反应并在三氯化铝中重排，酚羟基保护，然后用三甲基苄基二氯碘酸铵作为氯化剂进行氯代反应，得到5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮；
但是，以上制备5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的方法多少存在反应复杂，收率低，三废多，安全性差等缺陷，研发一种能克服以上缺陷的5-乙酰基-8-苄氧基-2（1h)-喹啉酮制备方法，成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术的缺点，提供一种茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法，以邻甲氧基苯胺，肉桂酰氯，三氯化铝，三氟甲磺酸，氯乙酰氯，溴苄为原料，经过酰胺化反应，关环反应，傅克反应，羟基化反应四步反应，本发明的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、易操作、安全、适宜工业化的制备方法。
为了解决以上技术问题，本发明提供一种茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入肉桂酰氯，再加入溶剂搅拌5min，再加入dmap，然后再滴加溶剂和邻甲氧基苯胺在0-30℃下搅拌，进行中控反应，反应结束后，用5%的hcl洗涤，分液，有机相用5%的naoh溶液洗涤三次，然后分液，干燥有机相，浓缩过滤得中间体1；
（2）在反应瓶中加入步骤（1）中得到的中间体1，向反应瓶中加入溶剂，再加入alcl3，搅拌30min，升温至110-150℃，进行中控反应，反应完毕后，依次经减压浓缩，降温，过滤，得中间体2；
按体积比计中间体1：溶剂=1：5-10；
（3）在三口瓶中加入步骤（2）中得到的中间体2，向三口瓶中加入催化剂和溶剂，加热至50-60℃，缓慢向三口瓶中加入氯乙酰氯，控制温度为40-100℃，氯乙酰氯均匀分批加入，搅拌中控反应，反应结束后，加入水稀释，过滤，得中间体3；
（4）将碱加入到溶剂中，再加入步骤（3）得到的中间体3，然后滴加卤化苄，中控分析，反应完毕后，浓缩乙腈，将反应液加入到水中，经过滤、烘干，即可得到5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮。
本发明进一步限定的技术方案是：
进一步的，前述茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法中，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入肉桂酰氯，再加入ch2cl2搅拌5min，再加入dmap，然后再滴加ch2cl2和邻甲氧基苯胺在0-30℃下搅拌，进行中控反应，反应结束后，用5%的hcl洗涤，分液，有机相用5%的naoh溶液洗涤三次，然后分液，干燥有机相，浓缩过滤得中间体1；
（2）在反应瓶中加入步骤（1）中得到的中间体1，向反应瓶中加入氯苯，再加入alcl3，搅拌30min，升温至120℃，进行中控反应，反应完毕后，依次经减压浓缩，降温，过滤，得中间体2；
按体积比计中间体1：溶剂=1：5-10；
（3）在三口瓶中加入步骤（2）中得到的中间体2，向三口瓶中加入tfoh，加热至50-60℃，缓慢向三口瓶中加入氯乙酰氯，控制温度为40-100℃，氯乙酰氯均匀分批加入，搅拌中控反应，反应结束后，加入水稀释，过滤，得中间体3；
（4）将碳酸钾加入到乙腈中，再加入步骤（3）得到的中间体3，然后滴加溴化苄，中控分析，反应完毕后，浓缩乙腈，将反应液加入到水中，经过滤、烘干，即可得到5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮。
前述茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法中，步骤（1）中溶剂为二氯乙烷、三氯甲烷或四氯化碳中的一种。
前述茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法中，步骤（2）中溶剂为溴苯或二氯苯。
前述茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法中，步骤（3）中催化剂为alcl3、zncl2、h3po4、h2so4或fecl3中的一种；步骤（3）中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、二氯苯或溴苯中的一种。
前述茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法中，步骤（4）碱为n,n-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、n-甲基吗啉或nmp中的一种；步骤（4）中溶剂为甲醇、乙醇、dmf、dmso、二氧六环或thf中的一种；卤化苄为氯化苄。
本发明的有益效果是：
（1）本发明的路线新颖，该相似合成路线未有报道。
（2）反应步骤少，原路线反应步骤5步，该路线反应步骤为4步反应。
（3）原料易得，便于工业化，原路线氯化试剂用到三甲基苄基二氯碘酸铵，该试剂价格昂贵，且不易得，新路线原料价格便宜，市场供应充足，降低成本，保证的工序有序进行。
（4）收率高，原路线总收率35%，新路线总收率60%，收率提高了25%。
（5）三废少，新路线总收率较高，相对原路线三废量大幅减少。
（6）安全，原路线用到mcpba或ch3coooh氧化，反应不易操作，存在很大安全隐患，新路线反应温和，操作安全，后处理简单。
该茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法，以邻甲氧基苯胺，肉桂酰氯，三氯化铝，三氟甲磺酸，氯乙酰氯，溴苄为原料，经过酰胺化反应，关环反应，傅克反应，羟基化反应四步反应，是一种高收率、低成本、三废少、易操作、安全、适宜工业化的制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法反应流程图。
具体实施方式
本实施例中dmap中文名4-二甲氨基吡啶，tfoh的中文名三氟甲烷磺酸。
实施例1
本实施例提供的一种茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法，如图1所示，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入肉桂酰氯，再加入溶剂搅拌5min，再加入dmap，然后再滴加溶剂和邻甲氧基苯胺在0-30℃下搅拌，进行中控反应，反应结束后，用5%的hcl洗涤，分液，有机相用5%的naoh溶液洗涤三次，然后分液，干燥有机相，浓缩过滤得中间体1；
（2）在反应瓶中加入步骤（1）中得到的中间体1，向反应瓶中加入溶剂，再加入alcl3，搅拌30min，升温至110-150℃，进行中控反应，反应完毕后，依次经减压浓缩，降温，过滤，得中间体2；
按体积比计中间体1：溶剂=1：5-10；
（3）在三口瓶中加入步骤（2）中得到的中间体2，向三口瓶中加入催化剂和溶剂，加热至50-60℃，缓慢向三口瓶中加入氯乙酰氯，控制温度为40-100℃，氯乙酰氯均匀分批加入，搅拌中控反应，反应结束后，加入水稀释，过滤，得中间体3；
（4）将碱加入到溶剂中，再加入步骤（3）得到的中间体3，然后滴加卤化苄，中控分析，反应完毕后，浓缩乙腈，将反应液加入到水中，经过滤、烘干，即可得到5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮。
在本实施例中，步骤（1）中溶剂为ch2cl2、二氯乙烷、三氯甲烷或四氯化碳中的一种；步骤（2）中溶剂为氯苯、溴苯或二氯苯中的一种；步骤（3）中催化剂为tfoh、alcl3、zncl2、h3po4、h2so4或fecl3中的一种；步骤（3）中溶剂为tfoh、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、二氯苯或溴苯中的一种，tfoh既作催化剂，也做溶剂；步骤（4）碱为碳酸钾、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、n-甲基吗啉或nmp中的一种；步骤（4）中溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、dmf、dmso、二氧六环或thf中的一种；卤化苄为溴化苄或氯化苄。
实施例2
本实施例提供的一种茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法，如图1所示，具体包括以下步骤：
（1）在250ml反应瓶中加入10g肉桂酰氯，再加入100mlch2cl2搅拌5min，再加入dmap0.73g，然后滴加20mlch2cl2和8.8g邻甲氧基苯胺rt搅拌中控反应，反应结束后，用30ml*3的5%的hcl洗涤，分液，有机相再用30ml*3的5%的naoh溶液洗涤三次，分液，干燥有机相，浓缩过滤最后得到14.6g中间体1，收率91.8%；
（2）在250ml反应瓶中加入10g中间体1，再加入氯苯100ml，再加入alcl320.2g，搅拌30min，升温至120℃，中控反应，反应完毕后，减压浓缩，降温，过滤，得5.2g中间体2，收率81%；
（3）在50ml三口瓶中加入5克中间体2，再加入10mltfoh，加热至50-60℃，开始缓慢加入氯乙酰氯，搅拌中控反应，反应结束后，降温，加入100ml水稀释，过滤，得7.36克中间体3.收率89%；
（4）将4.5克碳酸钾加入到20ml乙腈中，加入5克中间体3，滴加3克溴化苄，中控分析。反应完毕后，浓缩乙腈，将反应液加入到水中，过滤，烘干，得6.3克5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮，收率91%。
实施例3
本实施例提供的一种茚达特罗中间体5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在250ml反应瓶中加入10g肉桂酰氯，再加入100mlch2cl2搅拌5min，再加入dmap0.73g，然后滴加20mlch2cl2和9g邻甲氧基苯胺rt搅拌中控反应，反应结束后，用30ml*3的5%的hcl洗涤，分液，有机相再用30ml*3的5%的naoh溶液洗涤三次，分液，干燥有机相，浓缩过滤最后得到15g中间体1，收率94.3%；
（2）在250ml反应瓶中加入10g中间体1，再加入氯苯100ml，再加入alcl320.2g，搅拌30min，升温至110℃，中控反应，反应完毕后，减压浓缩，降温，过滤，得5.5g中间体2,收率85%；
（3）在50ml三口瓶中加入5克中间体2，再加入10mltfoh，加热至40℃，开始缓慢加入氯乙酰氯，搅拌中控反应，反应结束后，降温，加入100ml水稀释，过滤，得7.52克中间体3.收率91%；
（4）将4.5克碳酸钾加入到20ml乙腈中，加入5克中间体3，滴加3克溴化苄，中控分析。反应完毕后，浓缩乙腈，将反应液加入到水中，过滤，烘干，得6.3克5-氯乙酰基-8-苄氧基-2(1h)-喹啉酮，收率91%。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。