本发明属于抗菌药物技术领域，尤其涉及一种n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍类抗菌活性化合物及其制备方法。
背景技术：
细菌耐药性问题已经在全球范围内出现，全球监测得到细菌的耐药性增长水平表明细菌对抗生素耐药性已经非常严重，有很多的病原菌已经对β-内酰胺类抗生素完全免疫，多药耐药的淋病菌株也已经出现。据统计欧洲每年有2万多人死于耐药菌感染，美国每年有超过6万人死于医院内的耐药菌感染。在中国,细菌耐药问题同样严重。细菌耐药的不断增加，需要临床提供新的抗菌药物来进行治疗，尤其是能够杀灭耐药菌的新型抗耐药菌药物。但遗憾的是，新型抗生素的研发并没有伴随着耐药性细菌的增加而增加。尤其是用于治疗耐药菌的新药更是少之又少。因此，研发具有新的抗菌药物尤其是抗耐药菌药物刻不容缓。
综上所述，现有技术存在的问题是：新型抗生素的研发并没有伴随着耐药性细菌的增加而增加，用于治疗耐药菌的新药更是少之又少，耐药菌抗生素缺乏，需要提供具有广谱抗菌活性和抗耐药菌活性的新型化合物。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍类抗菌活性化合物及其制备方法。
本发明是这样实现的，一种n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍类抗菌活性化合物的制备方法，所述n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍类抗菌活性化合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一，以n-苯磺酰基吲哚-3-甲醛为例介绍化合物ii的合成，在50ml圆底烧瓶中依次加入吲哚-3-甲醛1mmol，苯磺酰氯1.2mmol，甲醇钠2mmol和5ml四氢呋喃，在室温下搅拌反应；在反应期间用薄层色谱法检测反应进展。待反应物吲哚-3-甲醛消失后，用旋转蒸发仪在30度下减压蒸除溶剂，加入10ml水，减压抽滤得白色固体；
步骤二，将n-苯磺酰基吲哚-3-甲醛2mmol和氨基胍碳酸氢盐2mmol加入含5ml甲醇的圆底烧瓶中，加入10滴浓盐酸，90度下回流搅拌4小时；待tlc检测反应结束后，将反应液倒入20ml冰水中，静置析出后抽滤，5ml甲醇分两次冲洗滤饼，，每次2.5ml，干燥后得到(e)-2-((1-(苯磺酰基)-1h-吲哚-3-基)亚甲基)肼-1-甲脒。
进一步，所述n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍类抗菌化合物的制备方法的化学反应方程式为：
本发明的另一目的在于提供一种由所述n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍类抗菌活性化合物的制备方法制备的抗菌药物。
本发明的另一目的在于提供一种由所述n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍类抗菌活性化合物的制备方法制备的抑菌用品。
本发明的优点及积极效果为：以取代吲哚-3-甲醛为起始原料，通过两步反应直接得到n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍盐酸盐(i)。在化合物ii制备中，对现有方法进行了改进：采用甲醇钠代替传统方法中的naoh和苄基三乙基氯化铵；用四氢呋喃代替ch2cl2，不需要加热，室温下就可以反应完全，产率高达95％，后处理也简单，蒸除溶剂后加水抽滤即得产物。在化合物i制备中，采用加入适量盐酸，既可以催化反应，又可以直接和产物成盐一步得到通式i所示的盐酸盐化合物。通过体外抗菌实验获得了化合物i的体外抗菌活性数据。化合物id对部分阳性菌和阴性菌的活性均达到1μg/ml，对大部分已测定的耐药菌的抑菌mic值达到0.5μg/ml，该活性与诺氟沙星相当，优于苯唑西林和盘尼西林。广谱的抗菌活性，尤其是对耐药菌的抑制活性使其具备了用于抗菌药物制备的价值。本发明化合物具有广谱的抗菌特性，尤其是对耐药菌较好的抑制活性，从而使得它们可用作抗菌药物。化合物详细的抗菌实验结果见表1-表3。
附图说明
图1是本发明实施例提供的n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍类抗菌活性化合物的制备方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍类抗菌活性化合物的制备方法及其抗菌实验。
下面结合附图对本发明的应用原理作详细的描述。
本发明实施例提供的n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍类抗菌活性化合物由通式i表示：
其中r选自：氢、4-氯、4-溴、4-氟、4-甲基；r’选自：氢、氟、氯、溴。
如图1所示，本发明实施例提供的n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍类抗菌活性化合物的制备方法包括以下步骤：
s101：以n-苯磺酰基吲哚-3-甲醛为例介绍化合物ii的合成，在50ml圆底烧瓶中依次加入吲哚-3-甲醛(1mmol)，苯磺酰氯(1.2mmol)，甲醇钠(2mmol)和5ml四氢呋喃，在室温(25度)下搅拌反应。在反应期间用薄层色谱法(tlc)检测反应进展。待反应物吲哚-3-甲醛消失后，用旋转蒸发仪在30度下减压蒸除溶剂，加入10ml水，减压抽滤得白色固体，熔点158-161℃；
s102：以(e)-2-((1-(苯磺酰基)-1h-吲哚-3-基)亚甲基)肼-1-甲脒(ia)为例介绍化合物i的合成，将n-苯磺酰基吲哚-3-甲醛(2mmol)和氨基胍碳酸氢盐(2mmol)加入含5ml甲醇的圆底烧瓶中，加入10滴浓盐酸，90度下回流搅拌4小时。待tlc检测反应结束后，将反应液倒入20ml冰水中，静置析出后抽滤，5ml甲醇分两次冲洗滤饼，每次2.5ml，干燥后得到(e)-2-((1-(苯磺酰基)-1h-吲哚-3-基)亚甲基)肼-1-甲脒(白色固体)，产率84％，熔点247℃。
本发明实施例提供的(e)-2-((1-(苯磺酰基)-1h-吲哚-3-基)亚甲基)肼-1-甲脒(ia)的结构由波谱数据确证：1h-nmr(dmso-d6,300mhz):δ7.35(t,1h,j＝7.5hz,ph-h),7.45(t,1h,j＝7.7hz,ph-h),7.60-7.75(m,7h,ph-h,guanidyl-h),7.97(d,1h,j＝8.2hz,ph-h),8.03(d,2h,j＝7.7hz,ph-h),8.36(d,1h,j＝7.9hz,ph-h),8.39(s,1h,n-ch),8.48(s,1h,ch＝n),12.08(s,1h,hcl).13c-nmr(dmso-d6,75mhz):δ155.59,142.77,137.03,135.50,135.13,131.59,130.51,127.30,126.87,126.43,124.89,124.02,117.59,113.43.hrms(esi):m/z[m+h]+calcd.for[c16h16n5o2s]+:342.1019,found:342.1018。
本发明实施例提供的n-苯磺酰基吲哚缩氨基胍类化合物的制备方法路线如下：
下面结合实验对本发明的应用效果作详细的描述。
实验：体外抗菌活性评价
本实验选取的细菌包括金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药大肠杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌；以上菌株购买自中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心和美国菌种保藏中心atcc(中间商购买)。测试用细菌先于相应培养基培养至对数期，将培养好的细菌用培养基稀释成105cfu/ml浓度，接种于96孔细胞培养板中(最终体积为200μl)。样品溶解于dmso中，dmso的最终浓度不得高于0.5％。采用双倍稀释法获得一系列样品浓度为64～0.5μg/ml。在37℃下，在培养箱中培养24h。阳性对照选取诺氟沙星、苯唑西林和盘尼西林。用酶标仪在630nm处测定吸光度，并根据吸光度的变化计算得到最低抑菌浓度即mic值。所有实验平行进行3次。实验结束后进行高压灭菌处理。
化合物ia-id与对照药的体外抗革兰氏阳性菌活性见表1，体外抗革兰氏阴性菌活性见表2，体外抗耐药菌活性见表3。实验证实这些化合物具有广谱的抗菌活性，对各种阳性菌、阴性菌和耐药菌都有不同程度的抗菌效果。尤其是化合物id对大部分已测定的耐药菌的抑菌mic值达到0.5μg/ml，该活性与诺氟沙星相当，优于苯唑西林和盘尼西林。
表1化合物ia～id对革兰氏阳性菌的抑制活性(mic,μg/ml)
所有实验平行进行三次，mic值取平均值，astaphylococcusaureuscmcc26003；bstaphylococcusaureuscmcc25923；cstreptococcuspyogenescmcc32067；dstreptococcuspneumoniacmcc31968；eenterococcusfaecaliscmcc29212；fbacillussubtiliscmcc63501。
表2化合物ia～id对革兰氏阴性菌的抑制活性(mic,μg/ml)
所有实验平行进行3次,mic值取平均值,gescherichiacolicmcc25922；hescherichiacolicmcc44568；ipseudomonasaeruginosacmcc27853；jpseudomonasaeruginosacmcc10104。
表3化合物ia～id对耐药菌的抑制活性(mic,μg/ml)
astaphylococcusaureusatcc43300；bstaphylococcusaureusatcc33591；cmulti-drugresistantescherichiacoliatccbaa-196；dmulti-drugresistantpseudomonasaeruginosaatccbaa-2111。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。