一种微波促进的7‑乙基色醇连续合成方法与流程

(一)技术领域

本发明涉及一种通过费希尔吲哚合成法制备7-乙基色醇的方法，具体涉及一种利用微波加热管式连续流反应器合成7-乙基色醇的方法。

(二)

背景技术：

7-乙基色醇是一类合成非甾体抗炎药(如依托度酸)的关键中间体，除此以外，也是吲哚类化合物合成的重要原料。目前7-乙基色醇合成多采用费歇尔吲哚合成技术。该技术需要大量的昂贵溶剂如乙腈、dmf，而且提纯过程繁琐，所得的粗产品纯度低。

微波促进的连续流反应技术是近年新兴的化工生产设备。由于微波的加热速率快，能效高，而且物料定向流动，短时间内即可充分混合，避免了由于混合不均匀而造成的低产率。适合吸热的复杂反应。

本发明设计了一种适合7-乙基色醇的合成设备。该设备采用微波加热并管式连续流技术。采用廉价易得的水、乙二醇为溶剂，高温快速反应合成7-乙基色醇。由于微波加热速率快，能效高，利于吲哚环的生成，短时间抑制了副产物的生成从而使得该反应产率和选择性双高。

(三)

技术实现要素：

本发明提供了一种微波促进的7-乙基色醇连续合成方法，本发明通过设计一种微波加热的管式连续流设备，采用微波加热的管式连续流反应技术，实现了7-乙基色醇的连续合成反应，并且后处理简便、收率高、成本低廉。

本发明的技术方案如下：

一种微波促进的7-乙基色醇连续合成方法，所述合成方法采用管式连续流反应器；

所述管式连续流反应器由依次连接的反应盘管(材质为聚四氟乙烯)、冷却管、收集装置组成；所述反应盘管设于微波反应仪的多模微波谐振腔内，所述多模微波谐振腔通过波导管与微波功率源(包括高压变压器、磁控管)连接；

所述的合成方法为：

(1)将苯肼盐酸盐(i)溶于水/乙二醇体积比1：4～6的混合溶剂中，得到苯肼溶液；将4-羟基丁醛(ii)溶于水/乙二醇体积比1：4～6的混合溶剂中中，得到醛溶液；

所述苯肼溶液中，苯肼盐酸盐(i)的浓度为0.05～5mmol/ml，优选0.1～1.0mmol/ml；

所述醛溶液中，4-羟基丁醛(ii)的浓度为0.05～5mmol/ml，优选0.1～1.0mmol/ml；

(2)将步骤(1)配制的苯肼溶液、醛溶液以等浓度各自通过第一、第二计量泵混合打入反应盘管中，混合液在反应盘管中的停留时间为1～20min(优选1～4min)，反应温度120～200℃，之后流出反应盘管经0～20℃冷却管进入收集装置进行后处理，得到产物7-乙基色醇(iii)；

所述第一、第二计量泵的流量分别调节至50～200ml/min，并且第一、第二计量泵的流量值相同；

所述后处理的方法为：反应液经冷却管进入装有甲基叔丁基醚/水体积比1：1～6混合液的收集装置中，静置分层；取上层有机相，蒸除溶剂即得产物7-乙基色醇(iii)。

本发明的有益效果在于：

1、采用费希尔吲哚合成法来合成7-乙基色醇，原料易得便宜。

2、以廉价易得的水和乙二醇为溶剂，通过增加加压阀的方式升高反应温度。

3、微波反应器通过精心设计，使腔内微波辐射均匀使得反应加速快、加热均匀。高温快速的反应提高了反应的选择性，避免了副反应的发生。

4、本发明解决了7-乙基色醇后处理复杂，后处理三废排量多的问题。

综上，与现有方法比较，本发明反应速度快，副反应少，传热传质效率高，反应选择性高，纯度高，收率高且后处理方便。

(四)附图说明

图1：本发明用于费希尔反应合成7-乙基色醇的管道连续式微波反应仪；

图2：本发明反应工艺流程图。

(五)具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1

(1)量取250ml的乙二醇与水混合液(v乙二醇：v水＝5:1)倒入到500ml的烧杯a中。再称取5.7g(33mmol)的2-乙基苯肼盐酸盐投入烧杯a中。

(2)量取250ml的乙二醇与水混合液(v乙二醇：v水＝5:1)倒入到500ml的烧杯b中，再称取2.3g(33mmol)的4-羟基丁醛投入烧杯b中。

(3)开启微波反应器，调节功率为1000w，预热1h。

(4)分别将烧杯a和b连接计量泵p1和p2，调节流量(50ml/min)，同时启动泵p1和p2，将两种溶液打入盘管。

(5)反应液流经盘管需要4min后，流出经冷却管最后进入装有甲基叔丁基醚(120ml)和水(120ml)的混合液的收集装置中，静置分层。

(6)收集上层有机相，旋蒸除去甲基叔丁基醚即得粗产品，经高效液相测定收率为35％，纯度53％。

实施例2

(1)量取250ml的乙二醇与水混合液(v乙二醇：v水＝5:1)倒入到500ml的烧杯a中。再称取5.7g(33mmol)的2-乙基苯肼盐酸盐投入烧杯a中。

(2)量取250ml的乙二醇与水混合液(v乙二醇：v水＝5:1)倒入到500ml的烧杯b中，再称取2.3g(33mmol)的4-羟基丁醛投入烧杯b中。

(3)开启微波反应器，调节功率为1000w，预热1h。

(4)分别将烧杯a和b连接计量泵p1和p2，调节流量(100ml/min)，同时启动泵p1和p2，将两种溶液打入盘管。

(5)反应液流经盘管需要2min后，流出经冷却管最后进入装有甲基叔丁基醚(120ml)和水(120ml)的混合液的收集装置中，静置分层。

(6)收集上层有机相，旋蒸除去甲基叔丁基醚即得粗产品，经高效液相测定收率为40％，纯度55％。

实施例3

(1)量取250ml的乙二醇与水混合液(v乙二醇：v水＝5:1)倒入到500ml的烧杯a中。再称取5.7g(33mmol)的2-乙基苯肼盐酸盐投入烧杯a中。

(2)量取250ml的乙二醇与水混合液(v乙二醇：v水＝5:1)倒入到500ml的烧杯b中，再称取2.3g(33mmol)的4-羟基丁醛投入烧杯b中。

(3)开启微波反应器，调节功率为1000w，预热1h。

(4)分别将烧杯a和b连接计量泵p1和p2，调节流量(200ml/min)，同时启动泵p1和p2，将两种溶液打入盘管。

(5)反应液流经盘管需要1min后，流出经冷却管最后进入装有甲基叔丁基醚(120ml)和水(120ml)的混合液的收集装置中，静置分层。

(6)收集上层有机相，旋蒸除去甲基叔丁基醚即得粗产品，经高效液相测定收率为78％，纯度75％。

对比例

50ml烧瓶中加入10ml水，0.05ml浓盐酸，将2,3-二氢呋喃3.9ml(0.052mol)缓慢加入反应瓶，室温下搅拌60min得溶液a。配制含1.92(0.050mol)克氢氧化钠的10ml水溶液；将25ml乙醇，45ml水加入250ml三口烧瓶中，再加入9g(0.052mol)邻-乙基苯肼盐酸盐，抽真空，通氮气保护，再滴加入上述配制的氢氧化钠溶液，约3min滴完；升温至60℃，往上述反应液滴加溶液a，60℃下反应60min得溶液b。将溶液b，30ml水先后加入250ml的三口烧瓶中；取1.8ml浓硫酸(0.034mol)，溶于27ml的水中，加入恒压滴液漏斗；加入甲苯，抽真空，通氮气保护，升温至78℃，开始滴加硫酸溶液，约10min滴完，维持78℃反应120min后，加3.0克氢氧化钠(配成5ml水溶液)，分离甲苯层；水相用75ml甲苯萃取，合并甲苯溶液，用15ml的稀盐酸溶液洗涤，再用15ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，旋蒸回收甲苯，得到粗产品。经高效液相测定收率为33％，纯度47％。

通过对比表明，本发明在费希尔反应合成7-乙基吲哚过程中，所需时间更短，效率更高，后处理更为简单易行，所得产品收率和纯度双增长。