羟烷基烷基纤维素、其生产方法和固体制剂与流程

本发明涉及一种羟烷基烷基纤维素、一种用于生产羟烷基烷基纤维素的方法和包含该羟烷基烷基纤维素的固体制剂。

背景技术：

缓释制剂使得能够将溶解在血液中的活性成分的浓度控制在一定水平以下或者减少给药次数，因此是有用的。缓释制剂大致分为单一单元类型和多单元类型。单一单元类型制剂逐渐释放活性成分以展现缓释特性，同时在胃肠道中保持其剂型。单一单元类型制剂的实例包括基质类型制剂，它是通过将含有水溶性聚合物或蜡的混合物压片而生产的。多单元类型制剂是在给药时立即崩解以排出颗粒的片剂或胶囊，其中颗粒是通过用聚合物膜包衣药物而生产出的并展现缓释特性。

基质类型缓释制剂是通过简单的方法生产的，其溶出度容易被控制。因此，基质类型缓释制剂是最常用的缓释制剂之一。当基质类型缓释制剂为例如凝胶基质类型时，使用羟丙基甲基纤维素(以下也称为“hpmc”)，其为水溶性聚合物。

生产包含hpmc的基质类型缓释制剂的方法的实例包括将药物和hpmc的混合物直接压片的干式直接压片法，以及将药物、hpmc和添加剂的混合物与合适的溶剂一起制粒，将所得颗粒干燥，然后进行压片的湿式制粒压片法。干式直接压片法的实例可以包括当药物或hpmc不具有足够的流动性时，将经辊压缩(干式制粒)后的混合物粉碎，然后进行压片的干式制粒压片法。湿式制粒压片法的实例包括使用搅拌制粒机的湿式制粒压片法和使用流化床制粒机的湿式制粒压片法。

干式直接压片法是一种简单的生产方法，因此常用作生产含有hpmc的基质类型制剂的方法。然而，干式直接压片法在制备中需要高含量的hpmc。因此，当使用具有低压缩性的hpmc时，所得到的片剂的强度不足，并且可能破碎或破裂，或者在压片过程中可能发生诸如顶裂(capping)的压片故障。

具有高压缩性的添加剂的实例包括结晶纤维素(jp06-316535a)和低取代羟丙基纤维素(jp2010-254756a)。缓释制剂含有的羟烷基烷基纤维素的例子是平均粒径为150～800μm的纤维素衍生物(jp2010-523688，其是wo2008/127794a的日本国家阶段公报)和具有特别粒形的多糖衍生物(jp2014-510137a)。

技术实现要素：

然而，jp06-316535a中公开的结晶纤维素和jp2010-254756a中公开的低取代羟丙基纤维素是非水溶性聚合物，因此由于其表面不溶出而不能形成凝胶基质。因此，它们都不能用作用于生产缓释制剂的添加剂。已知这些添加剂具有高压缩性，但也已知具有崩解性，因此它们不适用于缓释制剂所含的粘合剂。

jp2010-523688t中公开的纤维素衍生物具有优异的流动性，但是其为粒径为150～800μm的粗颗粒形式，因此压缩性不足。另一方面，在jp2014-510137a中，由于球形颗粒的量大，所以流动性优良，但是由于纤维颗粒的量少，所以压缩性差。

本发明的目的是提供一种展现良好流动性和高压缩性的羟烷基烷基纤维素。

作为用于实现该目的的深入研究的结果，本发明人已经发现一种羟烷基烷基纤维素，通过干式激光衍射确定其基于体积的平均粒径大于100μm且不大于150μm，纤维颗粒的体积分数大于40％且不大于50％，纤维颗粒是长纤维颗粒和短纤维颗粒的总和，并且细颗粒的体积分数小于2.0％，展现出良好的压缩性和高流动性，并且完成了本发明。

在本发明的一个方面，提供一种羟烷基烷基纤维素，通过干式激光衍射确定其基于体积的平均粒径为大于100μm且不大于150μm；基于动态图像分析将其所有颗粒分成细颗粒、球形颗粒和纤维颗粒，所述纤维颗粒相对于所有颗粒的体积分数大于40％且不大于50％，并且所述细颗粒相对于所有颗粒的体积分数小于2.0％；

其中，

所述细颗粒的纤维长度小于40μm，并且

所述纤维颗粒具有40μm以上的纤维长度，并且是除了由第一和第二球形颗粒组成的所述球形颗粒以外的颗粒，其中第一球形颗粒的伸长率为0.5以上，伸长率是纤维直径与纤维长度之比，第二球形颗粒的伸长率小于0.5，长宽比为0.5以上，长宽比是最大feret直径与最小feret直径之比，并且圆度为0.7以上，圆度是面积与投影面积相同的圆的周长(peqpc)与实际颗粒的周长(preal)之比。

在本发明的另一方面，提供一种包含所述羟烷基烷基纤维素的固体制剂。

在本发明的另一方面，提供一种用于生产所述羟烷基烷基纤维素的方法，包括以下步骤：使纤维素浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触，得到碱性纤维素；使所述碱性纤维素与醚化剂反应，得到羟烷基烷基纤维素产物；洗涤并排干所述羟烷基烷基纤维素产物，得到第一湿羟烷基烷基纤维素；将第一湿羟烷基烷基纤维素制粒，得到粒状羟烷基烷基纤维素；干燥所述粒状羟烷基烷基纤维素，得到干燥后羟烷基烷基纤维素，通过筛分分析确定其平均粒径为2～10mm，含水量为5重量％以下；将所述干燥后羟烷基烷基纤维素与水混合，得到第二湿羟烷基烷基纤维素；和干燥并粉碎第二湿羟烷基烷基纤维素，得到所述羟烷基烷基纤维素。

在本发明的另一方面，提供一种用于生产片剂的方法，包括：用于生产所述羟烷基烷基纤维素的所述方法的每个步骤；和通过干式直接压片法或干式制粒压片法将所生产的羟烷基烷基纤维素压片的步骤。

根据本发明，所述羟烷基烷基纤维素表现出良好的流动性和高压缩性，使得含有所述羟烷基烷基纤维素的固体制剂可以提供高硬度。因此，例如，甚至含有压缩性差的主要药物的片剂也能够被产生出具有足够的强度。此外，可以以低压片压力生产片剂，从而可以抑制诸如顶裂(capping)的压片故障。

附图说明

图1是将羟烷基烷基纤维素的“全部颗粒”分成“细颗粒”、“长纤维颗粒(lf1和lf2)”、“短纤维颗粒(sf1和sf2)”和“球形颗粒(s1和s2)”四种颗粒的流程图。

图2示出对乙酰氨基酚从实施例7～12和比较例5～8的缓释制剂的溶出曲线。

具体实施方式

在本说明书中，将羟烷基烷基纤维素分为“长纤维颗粒”、“短纤维颗粒”、“球形颗粒”和“细颗粒”四种类型的颗粒。图1是概述将羟烷基烷基纤维素的“全部颗粒”分为“细颗粒”、“长纤维颗粒(lf1和lf2)”、“短纤维颗粒(sf1和sf2)”和“球形颗粒(s1，s2)”四种类型的颗粒的流程图。

羟烷基烷基纤维素的各种类型的颗粒的各自体积分数可以通过动态图像分析来测量包括纤维长度(lefi)、纤维直径(difi)、伸长率、长宽比和圆度的形状参数来确定。动态图像分析是对分散在诸如气体和溶剂的流体中的颗粒的图像进行持续记录，二值化并分析以获得粒径或颗粒形状的方法。该分析可以通过使用例如动态图像分析型粒径分布分析仪qicpic/r16(sympatecgmbh制造)来进行。

所有颗粒a被分为纤维长度(lefi)为40μm以上的颗粒c和纤维长度小于40μm的细颗粒b。lefi被定义为在颗粒的轮廓内将颗粒的端相连的最长直接路径的长度。装配有m7镜头的qicpic/r16的检测极限为4.7μm，因此无法检测到lefi小于4.7μm的颗粒。然而，相对于羟烷基烷基纤维素的所有颗粒的体积，lefi小于4.7μm的颗粒的体积是非常小的，因此对于本发明的目的而言，其可忽略。

将lefi为40μm以上的颗粒c分为伸长率为0.5以上的第一球形颗粒(s1)和伸长率小于0.5的颗粒d，其中，伸长率是颗粒的纤维直径(difi)与lefi之比(difi/lefi)。difi被定义为颗粒的小直径，并且通过将颗粒的投影面积除以颗粒的纤维分支的所有长度的总和来计算。

lefi为40μm以上并且伸长率小于0.5的颗粒d被分为长宽比小于0.5的颗粒e和长宽比为0.5以上的颗粒f，其中长宽比为最小feret直径(fmin)与最大feret直径(fmax)之比(fmin/fmax)。每个颗粒具有大于0且不大于1的长宽比。feret直径是将颗粒置于其间的两个平行切线之间的距离。最大feret直径(fmax)是考虑到通过将方向从0°改变到180°的所有可能的取向的颗粒的成对切线之间的最大距离，并且最小feret直径(fmin)是考虑到通过将方向从0°改变到180°的所有可能取向的颗粒的成对切线之间的最小距离。

lefi为40μm以上、伸长率小于0.5且长宽比小于0.5的纤维颗粒e被分为lefi为200μm以上的第一长纤维颗粒(lf1)和lefi小于200μm的第一短纤维颗粒(sf1)。

lefi为40μm以上、伸长率小于0.5且长宽比为0.5以上的颗粒f被分为圆度为0.7以上的第二球形颗粒(s2)和圆度小于0.7的纤维颗粒g。圆度是面积与颗粒的投影面积(ap)相同的圆的周长(peqpc)与实际颗粒的周长(preal)之比，并且由下式定义。每个颗粒具有大于0且不大于1的圆度。圆度较小的颗粒具有更不规则的形状。eqpc是相同投影面积的圆的直径，并且被定义为具有与颗粒的投影面积相同的面积的圆的直径，并且也被称为heywood直径。

lefi为40μm以上、伸长率小于0.5、长宽比为0.5以上且圆度小于0.7的纤维颗粒g被分为lefi为200μm以上的第二长纤维颗粒(lf2)和lefi小于200μm的第二短纤维颗粒(sf2)。

羟烷基烷基纤维素的细颗粒的体积(vm)可以通过下式计算，其中每个细颗粒被认为是直径为eqpc的球。

vm＝(π/6)×(eqpc)³×nm,

其中，nm是样品中细颗粒的数量，eqpc是细颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值eqpc。

在本说明书中，将所有颗粒中除了lefi小于40μm的细颗粒以外的颗粒，即lefi为40μm以上的颗粒，基于上述的颗粒形状参数，如lefi、伸长率、长宽比和圆度，分为将彼此区分开来的“长纤维颗粒”、“短纤维颗粒”和“球形颗粒”。

<长纤维颗粒>

满足以下lf1或lf2的定义的颗粒组成“长纤维颗粒”。

lf1：伸长率小于0.5、长宽比小于0.5且lefi(纤维长度)为200μm以上的颗粒，以及

lf2：伸长率小于0.5、长宽比为0.5以上、圆度小于0.7且lefi(纤维长度)为200μm以上的颗粒。

羟烷基烷基纤维素的长纤维颗粒的体积(vlf)可以通过下式来计算，其中每个长纤维颗粒被认为是底部直径为difi，高度为lefi的圆柱体。

vlf＝(π/4)×(difi)²×(lefi)×nlf,

其中nlf是样品中长纤维颗粒的数量，difi是长纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值difi，并且lefi是长纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于为50％累积值的中值lefi。

根据上式分别计算满足定义lf1的颗粒的体积和满足定义lf2的颗粒的体积，并且体积的总和是指羟烷基烷基纤维素的长纤维颗粒的体积。

<短纤维颗粒>

满足以下sf1或sf2的定义的颗粒组成“短纤维颗粒”。

sf1：伸长率小于0.5、长宽比小于0.5、lefi(纤维长度)不小于40μm且小于200μm的颗粒，以及

sf2：伸长率小于0.5、长宽比为0.5以上、圆度小于0.7、lefi(纤维长度)不小于40μm且小于200μm的颗粒。

以与上述长纤维颗粒相同的方式，羟烷基烷基纤维素的短纤维颗粒的体积(vsf)可以通过下式来计算，其中每个短纤维颗粒被认为是底部直径为difi，高度为lefi的圆柱体。

vsf＝(π/4)×(difi)²×(lefi)×nsf,

其中nsf是样品中短纤维颗粒的数量，difi是短纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值difi，并且lefi是短纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值lefi。

根据上式分别计算满足定义sf1的颗粒的体积和满足定义sf2的颗粒的体积，并且体积的总和是指羟烷基烷基纤维素的短纤维颗粒的体积。

<球形颗粒>

满足s1或s2定义的颗粒组成“球形颗粒”。

s1：lefi(纤维长度)为40μm以上、伸长率为0.5以上的颗粒，以及

s2：lefi(纤维长度)为40μm以上、伸长率小于0.5、长宽比为0.5以上且圆度为0.7以上的颗粒。

羟烷基烷基纤维素的球形颗粒的体积(vs)可以通过下式来计算，其中每个球形颗粒被认为是直径为eqpc的球体。

vs＝(π/6)×(eqpc)³×ns，

其中ns是样品中球形颗粒的数量，eqpc是球形颗粒的基于数量的粒径累积分布曲线上对应于50％累积值的中值eqpc。

根据上式分别计算满足定义s1的颗粒的体积和满足定义s2的颗粒的体积，并且体积的总和是指羟烷基烷基纤维素的球形颗粒的体积。

可以根据上述定义的体积vm、vlf、vsf和vs，从以下对应式子计算出羟烷基烷基纤维素的每种类型颗粒的体积分数。

细颗粒的体积分数＝{vm/(vm+vlf+vsf+vs)}×100

长纤维颗粒的体积分数＝{vlf/(vm+vlf+vsf+vs)}×100

短纤维颗粒的体积分数＝{vsf/(vm+vlf+vsf+vs)}×100

球形颗粒的体积分数＝{vs/(vm+vlf+vsf+vs)}×100

通过干式激光衍射确定的该羟烷基烷基纤维素的基于体积的平均粒径为大于100μm且不大于150μm，优选为大于100μm且不大于140μm，更优选为110～135μm，进一步优选为115～130μm。

基于体积的平均粒径可以通过干式激光衍射来确定。基于体积的平均粒径可以通过使用例如由英格兰的malverninstrumentltd制造的mastersizer3000或者由德国sympatecgmbh制造的helos，在将激光束应用于由压缩空气喷出的粉末样品时测得的衍射强度来确定。

在本说明书中，基于体积的平均粒径是基于夫琅禾费(fraunhofer)衍射理论，使用激光衍射粒径分布分析仪mastersizer3000(由malverninstrumentsltd生产)在分散压为2巴并且散射强度为2～10％的条件下确定的，作为基于体积的累积分布曲线上对应于50％累积值的粒径。

该羟烷基烷基纤维素的纤维颗粒的体积分数为大于40％且不大于50％，优选为大于40％且不大于48％，更优选为大于40％且不大于46％，其中纤维颗粒是长纤维颗粒和短纤维颗粒的总和。当通过干式激光衍射确定的基于体积的平均粒径为大于100μm且不大于150μm的羟烷基烷基纤维素的纤维颗粒的体积分数小于40％时，该羟烷基烷基纤维素对于压片来说可能具有很差的压缩性。当通过干式激光衍射确定的基于体积的平均粒径为大于100μm且不大于150μm的羟烷基烷基纤维素的纤维颗粒的体积分数大于50％时，该羟烷基烷基纤维素对于压片来说可能具有差的流动性，或者可能具有与另一种粉末的差的混合性。

该羟烷基烷基纤维素的细颗粒的体积分数小于2.0％，优选为1.5％以下，更优选地1.3％以下，甚至更优选为1.0％以下。当细颗粒的体积分数为20％以上时，不能获得良好的流动性。

细颗粒通常具有高的比表面积，因此含有大量的细颗粒的羟烷基烷基纤维素被认为具有高压缩性，但是流动性差。然而，根据本发明，已经发现，细颗粒的体积分数小到低于2.0％的羟烷基烷基纤维素当其纤维颗粒的体积分数为大于40％且不大于50％时可具有高压缩性，其中纤维颗粒是长纤维颗粒和短纤维颗粒的总和。

从流动性好且压缩性高的角度来看，羟烷基烷基纤维素的短纤维颗粒与长纤维颗粒的体积分数之比(短纤维颗粒/长纤维颗粒)优选为0.35～0.55，更优选为0.38～0.55，甚至更优选为0.40～0.53，特别优选为0.40～0.50。

从流动性好的角度来看，羟烷基烷基纤维素的球形颗粒的体积分数优选为30％以上，更优选为35％以上，甚至更优选为40％以上。球形颗粒的体积分数的上限没有特别限制，从流动性高的角度来看，优选小于60％。

从流动性好的角度来看，该羟烷基烷基纤维素的休止角优选为45.0～53.0°，更优选为45.5～53°，甚至更优选为45.5～52.5°。

休止角是通过将样品落在平坦表面上并堆积而形成的锥体的生成线与水平面之间的角度。例如，休止角通过包括以下步骤的方法来确定：将粉末样品从75mm的高度落到直径为80mm的圆形金属台上，直到实现恒定角度；然后用pt-s型粉末测试仪(由hosokawamicroncorporation制造)测量堆积的粉末和台之间的角度。休止角较小的粉末被认为具有优异的流动性。

例如从控制药物从缓释制剂溶出的角度来看，该羟烷基烷基纤维素的2重量％的水溶液在20℃的粘度优选为50～200,000mpa·s，更优选为100～170,000mpa·s，进一步优选为4,000～170,000mpa·s，特别优选为4,000～100,000mpa·s。

当2重量％的水溶液的粘度为600mpa·s以上时，2重量％的水溶液在20℃的粘度可以根据日本药典第十七版所述的“一般测试”下的“粘度确定”中的“通过旋转粘度计的粘度测定”，通过使用单筒型旋转粘度计来确定。当2重量％的水溶液的粘度小于600mpa·s时，可以根据日本药典第十七版中所述的“一般测试”下的“粘度确定”中的“通过毛细管粘度计的粘度测定”，通过使用乌氏(ubbelohde)型粘度计来确定粘度。

该羟烷基烷基纤维素是通过醚化纤维素的葡萄糖环上的一些羟基而生产的非离子水溶性聚合物。该羟烷基烷基纤维素的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟乙基甲基纤维素。例如从控制药物从缓释制剂溶出的角度来看，羟丙基甲基纤维素(hpmc)是特别优选的。

该羟烷基烷基纤维素的取代度没有特别限制。例如，对于羟丙基甲基纤维素，甲氧基的取代度优选为16.5～30.0重量％，更优选为19.0～30.0重量％，进一步优选为19.0～24.0重量％，而羟丙氧基的取代度优选为3.0～32.0重量％，更优选为3.0～12.0重量％，进一步优选为4.0～12.0重量％。这些取代度可以通过根据日本药典第十七版所述的羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)的取代度测定方法的方法来确定。

接下来，将描述生产该羟烷基烷基纤维素的方法。

羟烷基烷基纤维素可以通过包括以下步骤的方法来生产：使纤维素浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触，得到碱性纤维素；和使碱性纤维素与用于醚化的醚化剂反应，得到粗制羟烷基烷基纤维素作为反应产物。

纤维素浆粕的实例包括木浆和棉绒浆。纤维素浆粕可以是片状、屑状或粉末的形式。从提高反应器的搅拌效率的角度来看，优选屑状或粉末形式的纤维素浆粕。纤维素浆粕的本征粘度没有特别限制，优选为200～2500ml/g。纤维素浆粕的本征粘度可以根据jis(日本工业标准)p8215中的粘度测定法的方法来确定。

碱金属氢氧化物没有特别限制，从经济性的角度来看，优选为氢氧化钠。

在醚化步骤中，碱金属氢氧化物溶液和醚化剂可以共存，使得所形成的碱性纤维素可以立即与醚化剂反应。或者，可以在形成碱性纤维素之后，引入醚化剂以与碱性纤维素反应。用于生产该羟烷基烷基纤维素产物(即粗制羟烷基烷基纤维素)的醚化剂没有特别限制。醚化剂的实例包括烷基卤化物如甲基氯，和氧化烯如环氧乙烷和环氧丙烷。

对羟烷基烷基纤维素产物进行洗涤和排干步骤，得到第一湿羟烷基烷基纤维素。在洗涤和排干步骤中，洗涤和排干可以分别或同时进行。例如，可以在过滤或挤压之前进行洗涤，或者在过滤或挤压过程中倒入洗涤水。

洗涤和排干可以通过使用已知技术进行。例如，优选将水，更优选为将85～100℃的热水加入到羟烷基烷基纤维素产物中，得到含有浓度优选为1～15重量％的羟烷基烷基纤维素的浆体，对浆体进行排干并任选地进行挤压。

用于排干的装置的实例可以包括真空过滤装置、压力过滤装置、离心脱水器和压滤机。用于挤压的装置的实例可以包括与用于排干的装置大致相同的装置。任选地，将热水依次通过被排干的产物用于进一步洗涤；或者可以将过滤后或挤压后的产物再次制成浆体，并且可以对浆体进行排干或挤压。

将所获得的第一湿羟烷基烷基纤维素在装有搅拌桨叶的搅拌混合器中制粒。可以在搅拌混合器中使第一湿羟烷基烷基纤维素与水接触。为了减少随后的干燥步骤中的负荷，待接触的水的量优选为最小量。换句话说，制粒后的粒状羟烷基烷基纤维素的含水量与制粒前的第一湿羟烷基烷基纤维素的含水量之间的差优选为5重量％以下或0％(不与水接触)。

具有搅拌桨叶的搅拌混合器的夹套的温度优选为0至20℃，制粒期间羟烷基烷基纤维素的温度优选为0至20℃，搅拌桨叶的圆周速度优选为0.5至20m/s，搅拌混合时间优选为1～60分钟。

以这种方式进行搅拌混合，得到通过筛分分析确定的平均粒径在预定范围(例如，优选2～15mm，更优选3～10mm)内的粒状羟烷基烷基纤维素。例如，可以每隔一定时间将粒状羟烷基烷基纤维素从搅拌混合器中取出，用于任选地控制搅拌混合时间。可以根据jisk0069中的“化学品的筛分测试方法”的干式机械筛分确定通过筛分分析的平均粒径。

将粒状羟烷基烷基纤维素干燥，得到干燥后羟烷基烷基纤维素。从控制最终的羟烷基烷基纤维素产物的纤维颗粒的体积分数以及其良好的流动性和高压缩性的角度来看，通过筛分分析确定的干燥后羟烷基烷基纤维素的平均粒径优选为2～10mm，更优选为2～8mm，进一步优选为2～6mm。

可以根据jisk0069中的“化学品的筛分测试方法”的干式机械筛分来确定通过筛分分析的平均粒径。

从通过干式激光衍射确定的基于体积的平均粒径为大于100μm且不大于150μm的羟烷基烷基纤维素的高压缩性的角度来看，该干燥后羟烷基烷基纤维素的含水量优选为5重量％以下，更优选为3重量％以下，甚至更优选为2重量％以下。

干燥后羟烷基烷基纤维素的含水量定义为{(干燥后羟烷基烷基纤维素的总重量-干燥后羟烷基烷基纤维素的绝对干重)/(干燥后羟烷基烷基纤维素的总重量)}×100％。

术语“干燥后羟烷基烷基纤维素的总重量”是根据日本药典第十七版中的“干燥损失测试”的干燥后羟烷基烷基纤维素的精确测定的重量。术语“干燥后羟烷基烷基纤维素的绝对干重”是根据日本药典第十七版中的“干燥损失测试”进一步干燥该干燥后羟烷基烷基纤维素后达到的重量。

干燥器的实例可以包括但不限于流化床干燥器、滚筒干燥器和空气干燥器。从抑制干燥后的纤维素醚的变色的角度来看，干燥温度优选为40～100℃，干燥时间优选为10小时以内。

干燥后羟烷基烷基纤维素在搅拌混合器中与预定量的水搅拌混合。从羟烷基烷基纤维素的良好流动性和高压缩性的角度来看，第二湿羟烷基烷基纤维素的含水量优选为40～60重量％，更优选为42～58％，甚至更优选为43～55％。

第二湿羟烷基烷基纤维素的含水量定义为{(第二湿羟烷基烷基纤维素的总重量-第二湿羟烷基纤维素的绝对干重)/(第二湿羟烷基烷基纤维素的总重量)}×100％。

术语“第二湿羟烷基烷基纤维素的总重量”是根据日本药典第十七版中的“干燥损失测试”的第二湿羟烷基纤维素的精确测定的重量。“第二湿羟烷基烷基纤维素的绝对干重”是根据日本药典第十七版中的“干燥损失测试”的干燥第二湿羟烷基烷基纤维素后达到的重量。

从待获得的第二湿羟烷基烷基纤维素的颗粒之间的水均匀分布的角度来看，在搅拌混合器中要与干燥后羟烷基烷基纤维素混合的水优选为连续地供给到搅拌混合物中。作为连续供水的方法，例如可以应用滴加或喷洒通过入口或进入搅拌混合器的内部。滴加或喷洒可以在单一位置或两个以上的位置进行。

从加速第二湿羟烷基烷基纤维素的溶出度的角度来看，供给到搅拌混合器的水的温度优选为0～30℃，更优选为0～20℃，进一步优选为5～20℃，特别优选为5～15℃。从相同的角度来看，优选将温度与要供给到搅拌混合器的水的温度相同的流体(优选为水)供给搅拌混合器的夹套，用于冷却被搅拌的混合物。

从通过将第二湿羟烷基烷基纤维素的溶出限制到仅颗粒表面，以防止水渗透到颗粒中，来控制纤维素颗粒的体积分数的角度来看，第二湿羟烷基烷基纤维素在搅拌混合器中的停留时间优选为1～30分钟，更优选为5～25分钟，甚至更优选为10～20分钟。

搅拌混合器的圆周速度没有特别限制，优选为0.05～150m/s，更优选为0.1～20m/s，进一步优选为0.2～10m/s。

如上所述，通过选择几乎不溶出第二湿羟烷基烷基纤维素的颗粒的内部部分但优先地仅溶出其表面的条件，可以控制最终的羟烷基烷基纤维素产物的纤维颗粒的体积分数，并且纤维颗粒和球形颗粒以适当的平衡存在。因此，可以获得表现出良好流动性和高压缩性的羟烷基烷基纤维素。

作为搅拌混合器，可以使用已知的装置。搅拌混合器的实例包括带式混合器(ribbonmixer)、螺杆混合器、具有销的转子混合器、桨式混合器、具有桨叶的混合器以及预剪切(proshear)混合器。

第二湿羟烷基烷基纤维素可以在粉碎之前通过已知方法干燥，或者可以同时干燥和粉碎。例如，将加热的气体与湿羟烷基烷基纤维素一起引入冲击式粉碎机中，用于同时干燥和粉碎湿羟烷基烷基纤维素。冲击式粉碎机的实例包括ultrarotor(由altenburgermaschinengmbh制造)、turbomill(由turbocorporation制造)和victorymill(由hosokawamicroncorporation制造)。

接下来，将描述包含该羟烷基烷基纤维素的固体制剂。

该羟烷基烷基纤维素可以用作固体制剂如片剂、颗粒剂、细颗粒剂和胶囊剂的添加剂。特别地，该羟烷基烷基纤维素可以控制缓释制剂中活性成分的溶出，并且特别可用作片剂的基质材料或填充剂，由于易于处理，这是最常用的。可以通过干式直接压片法、湿式搅拌制粒压片法、流化床制粒压片法和干式制粒压片法中的任意一种方法来生产片剂。特别地，干式直接压片法或干式制粒压片法是优选的，因为其是简单的生产工艺，并且与湿式搅拌制粒压片法和其它工艺相比，其可以简化生产步骤，以大大降低生产成本。

颗粒和细颗粒是通过将含有该羟烷基烷基纤维素和药物的混合物制粒而获得的粒状产物。胶囊可以通过包封颗粒或细颗粒来生产。

当使用该羟烷基烷基纤维素来生产缓释制剂时，例如从控制药物从缓释制剂中溶出的角度来看，固体制剂中羟烷基烷基纤维素的含量优选为2至60重量％，更优选为10至50重量％，甚至更优选为20至40重量％。

根据本发明，该羟烷基烷基纤维素具有高压缩性，因此当缓释制剂中所含的药物的压缩性差或药物含量大时特别有用。

接下来，将描述用于生产包含所获得的羟烷基烷基纤维素的固体制剂的方法。

可以通过包括以下步骤的方法来生产固体制剂：将该羟烷基烷基纤维素与药物和本领域常用的各种任选的添加剂混合，如其它填料、崩解剂、粘合剂、聚集抑制剂和用于医用化合物的增溶剂；以及将所得混合物压片或制粒。

用于生产包含根据本发明的羟烷基烷基纤维素的固体制剂的药物没有特别限制，只要它是可口服的即可。药物的实例包括中枢神经系统药物、循环系统药物、呼吸系统药物、消化系统药物、抗生素、止咳药和祛痰药、抗组胺药、解热镇痛药和抗炎药、利尿药物、自主神经药物、抗疟药、抗腹泻药、精神药物、和维生素及其衍生物。

中枢神经系统药物的实例包括地西泮、艾地苯醌、萘普生、吡罗昔康、吲哚美辛、舒林酸、劳拉西泮、硝西泮、苯妥英、对乙酰氨基酚、乙烯胺、酮洛芬和氯氮卓。

循环系统药物的实例包括吗多明(molsidomine)、长春西汀、普萘洛尔、甲基多巴、双嘧达莫、呋塞米、氨苯蝶啶、硝苯地平、阿替洛尔、螺内酯、美托洛尔、吲哚洛尔、卡托普利、硝酸异山梨酯、盐酸地拉普利、盐酸甲氯芬酯、盐酸地尔硫卓、盐酸依替福林、洋地黄毒苷和盐酸阿普洛尔。

呼吸系统药物的实例包括氨来占诺、右美沙芬、茶碱、伪麻黄碱、沙丁胺醇和愈创甘油醚。

消化系统药物的实例包括具有抗溃疡作用的基于苯并咪唑的药物，如2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑；西米替丁；雷尼替丁；盐酸哌仑西平；胰酶；比沙可啶；和5-氨基水杨酸。

抗生素的实例包括盐酸酞氨青霉素(talampicillin)、盐酸巴西霉素(bacampicillin)、头孢克洛和红霉素。

止咳和祛痰药的实例包括盐酸诺斯卡品、柠檬酸喷托维林(carbetapentane)、柠檬酸异米尼儿(isoaminilecitrate)和磷酸二甲啡烷。

抗组胺药的实例包括马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和盐酸异丙嗪。

解热镇痛药和抗炎药的实例包括布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸、苏拉芬、阿司匹林和酮洛芬。

利尿药物的实例包括咖啡因。

自主神经药物的实例包括二氢可待因磷酸盐、消旋甲基麻黄碱盐酸盐、阿托品硫酸盐、乙酰胆碱氯化物和新斯的明。

抗疟药物的实例包括盐酸奎宁。

抗腹泻药物的实例包括盐酸洛哌丁胺。

精神药物的实例包括氯丙嗪。

维生素及其衍生物的实例包括维生素a、维生素b1、呋喃硫胺、维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素c、维生素d、维生素e、维生素k、泛酸钙和氨甲环酸。

固体制剂可以包含任选的添加剂，如其它填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、聚集抑制剂、用于医用化合物的增溶剂。这种添加剂的含量没有特别限制，从控制药物溶出的角度来看，优选为1％以上且小于98％。

其他填料的实例包括：糖类，如白糖、乳糖和葡萄糖；糖醇，如甘露糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇；淀粉；结晶纤维素；磷酸钙；和硫酸钙。

粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、白糖、乳糖、麦芽糖、糊精、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、阿拉伯树胶、明胶、琼脂、淀粉、结晶纤维素和低取代羟丙基纤维素。

崩解剂的实例包括低取代的羟丙基纤维素、羧甲纤维素或其盐、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、结晶纤维素和结晶纤维素/羧甲纤维素钠。

润滑剂和聚集抑制剂的实例包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、蜡、硬化油、聚乙二醇和苯甲酸钠。

用于医用化合物的增溶剂的实例包括有机酸，如富马酸、琥珀酸、苹果酸和己二酸。

当固体制剂为片剂时，用于生产固体制剂的方法的实例包括干式直接压片法、干式制粒压片法、湿式搅拌制粒压片法和流化床制粒压片法。优选使用干式直接压片法或干式制粒压片法，其中使用该羟烷基烷基纤维素而不溶出。

干式直接压片法是将通过干燥混合羟烷基烷基纤维素、药物和任选的添加剂如填料、崩解剂和润滑剂而获得的混合物压片的方法。干式直接压片法不包括制粒步骤，可以简化生产工艺，从而实现高生产率。

干式制粒压片法是将通过压缩制粒羟烷基烷基纤维素、药物和任选的添加剂如填料、崩解剂和润滑剂而得到的产物压片的方法。干式制粒压片法对于易溶于水或溶剂的药物有效。可以用压实制粒机如辊式压实机通过辊压获得压缩制粒产物。辊压力根据粉末特性等而变化，优选为1～30mpa，更优选为2～12mpa。辊的转速优选为1～50rpm，更优选为2～20rpm。螺杆的转速优选为1～100rpm，更优选为2～50rpm。通过辊压获得的压缩制粒产物的碎片(flake)可以用诸如comil、quickmill、powermill、granumeister和rollgranulator的粉碎机或破碎机粉碎并使尺寸成为具有预期粒径分布将被压片的粉末。

实施例

接下来将参考实施例和比较例具体描述本发明。应当理解，本发明不限制于或通过实施例来限制。

<实施例1>

在具有内部搅拌器的压力容器中，将11.5kg的49重量％的氢氧化钠水溶液加入到来自木材的且本征粘度为600ml/g的8.0kg的粉末浆粕中，得到碱性纤维素。在该碱性纤维素中加入9.2kg的用于甲氧基取代的氯甲烷和2.4kg的用于羟丙氧基取代的环氧丙烷并反应，得到hpmc产物(即，粗制hpmc)。然后将hpmc产物分散在95℃的热水中，排干并洗涤以获得第一湿hpmc。

将该第一湿hpmc置于配备有内部搅拌桨叶的且夹套温度为5℃的预剪切混合器中，并以1.6m/s的搅拌桨叶的末端圆周速度驱动，并且通过搅拌将其制粒。将得到的粒状hpmc通过空气干燥器在80℃干燥6小时。通过筛分分析确定的该干燥后hpmc的平均粒径为4.0mm，含水量为1.5重量％，如表1所示。

将该干燥后hpmc依次导入配备有喷嘴的且夹套温度为5℃的预剪切混合器中，并以1.6m/s的搅拌桨叶末端的圆周速度驱动。同时，从喷嘴连续供给20℃的水，以使hpmc的含水量为49.0重量％。将该干燥后hpmc和水在混合器中搅拌混合20分钟，得到第二湿hpmc。

将第二湿hpmc引入被供应90℃的氮气并以93m/s的粉碎桨叶末端的圆周速度驱动的冲击式粉碎机ultrarotoriis(由altenburgermaschinengmbh制造)中，并且干燥和粉碎。

所得到的hpmc的甲氧基取代度为23.5重量％，羟丙氧基取代度为9.3重量％，所得hpmc的2重量％水溶液在20℃的粘度为7,850mpa·s。

接下来，对所得到的hpmc进行下述各种物理性质的测定，结果示于表2。

<平均粒径的测定>

在2巴的分散压力和2～10％的散射强度的条件下，通过基于夫琅禾费(fraunhofer)衍射理论的干法，用激光衍射粒径分析仪mastersizer3000(由malverninstrumentltd制造)确定平均粒径，作为基于体积的累积粒径分布曲线上相当于50％累积值的粒径。

<各种类型的颗粒的体积分数的测定>

通过配备有定量供料器vibri/l、干式分散器rodos/l和m7镜头的动态图像分析系统粒径分布分析仪qicpic/r16(sympatecgmbh制造)按照下列程序确定各种类型的颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)的体积分数。在500hz的帧速率、4mm的喷射器和1巴的分散压力的条件下进行测量。然后通过分析软件windox5，版本：5.9.1.1，分析所记录的颗粒图像，以确定关于各种类型颗粒的基于数量的中值eqpc、基于数量的中值lefi、基于数量的中值difi、伸长率、长宽比和圆度。根据上述式子从所确定的值计算体积分数。分析过程中使用的划分是m7。

<休止角的测定>

用pt-s型粉末测试仪(由hosokawamicroncorporation制造)按照包括以下步骤的方法来确定休止角：将粉末样品从75mm的高度落到直径为80mm的圆形台上；然后测量堆积的粉末和台之间的角度作为休止角。

<2重量％的水溶液的粘度的测定>

利用单筒式旋转粘度计根据日本药典第十七版中所述的“一般测试”下的“粘度确定”中的“通过旋转粘度计的粘度测量”，确定hpmc的2重量％水溶液在20℃的粘度。

<压缩性的测定>

按照以下程序确定压缩性。将hpmc在含有饱和氯化镁水溶液的相对湿度约为33％的25℃的干燥器中存放4天，以使含水量为3～4重量％。然后，使用配备有直径为12mm的圆形平面冲头的桌上型压片机handtab200(ichihashiseiki制造)，以10kn(约88.5mpa)的压片压力，将该hpmc压缩成型，得到450mg的片剂。使用片剂硬度计tbh-125(由erwekagmbh制造)通过在片剂的直径方向以1mm/秒的速度施加负荷来确定片剂的硬度，作为片剂破裂时的最大破裂强度。

<实施例2>

除了干燥后hpmc的平均粒径为2.5mm，含水量为1.9重量％，并且第二湿hpmc的含水量为50重量％以外，以与实施例1相同的方式生产hpmc。

所得hpmc的甲氧基取代度为23.5重量％，羟丙氧基取代度为9.3重量％，并且所得hpmc的2重量％水溶液在20℃的粘度为7,090mpa·s。以与实施例1相同的方式确定所得hpmc的各种物理性质，结果示于表2。

<实施例3>

除了干燥后hpmc的平均粒径为2.5mm，含水量为1.5重量％，并且第二湿hpmc的含水量为52重量％以外，以与实施例1相同的方式生产hpmc。

所得hpmc的甲氧基取代度为23.5重量％，羟丙氧基取代度为9.3重量％，并且所得hpmc的2重量％水溶液在20℃的粘度为8,150mpa·s。以与实施例1相同的方式确定所得hpmc的各种物理性质，结果示于表2。

<实施例4>

除了使用源自木材的且本征粘度为1,800ml/g的粉末浆粕，干燥后hpmc的平均粒径为5.2mm，含水量为1.6重量％，并且第二湿hpmc的含水量为43.3重量％以外，以与实施例1相同的方式生产hpmc。

所得hpmc的甲氧基取代度为23.4重量％，羟丙氧基取代度为9.2重量％，并且所得hpmc的2重量％水溶液在20℃的粘度为156,000mpa·s。以与实施例1相同的方式确定所得hpmc的各种物理性质，结果示于表2。

<实施例5>

除了干燥后hpmc的平均粒径为4.2mm，含水量为2.9重量％，第二湿hpmc的含水量为46.3重量％，并且干燥后hpmc在预剪切混合器中放置10分钟以外，以与实施例1相同的方式生产hpmc。

所得hpmc的甲氧基取代度为23.5重量％，羟丙氧基取代度为9.3重量％，并且所得hpmc的2重量％水溶液在20℃的粘度为7,600mpa·s。以与实施例1相同的方式确定所得hpmc的各种物理性质，结果示于表2。

<实施例6>

除了干燥后hpmc的平均粒径为3.1mm，含水量为3.0重量％，第二湿hpmc的含水量为42.1重量％，并且干燥后hpmc在预剪切混合器中放置10分钟以外，以与实施例1相同的方式生产hpmc。

所得hpmc的甲氧基取代度为23.5重量％，羟丙氧基取代度为9.3重量％，并且所得hpmc的2重量％水溶液在20℃的粘度为7,850mpa·s。以与实施例1相同的方式确定所得hpmc的各种物理性质，结果示于表2。

<比较例1>

以与实施例1相同的方式生产第一湿hpmc。将第一湿hpmc导入配备有喷嘴的且夹套温度为5℃的预剪切混合器中，并以1.6m/s的搅拌桨叶末端的圆周速度驱动，得到粒状hpmc。该粒状hpmc的含水量为44.3重量％。不对该粒状hpmc进行干燥步骤和获得第二湿hpmc的步骤，但是以与实施例1相同的方式对其进行干燥和粉碎。

所得hpmc的甲氧基取代度为23.5重量％，羟丙氧基取代度为9.5重量％，所得hpmc的2重量％水溶液在20℃的粘度为10,690mpa·s。以与实施例1相同的方式确定所得hpmc的各种物理性质，结果示于表2。

<比较例2>

除了粒状hpmc的含水量为58.0重量％以外，以与比较例1相同的方式生产hpmc。

所得hpmc的甲氧基取代度为23.2重量％，羟丙氧基取代度为9.1重量％，所得hpmc的2重量％水溶液在20℃的粘度为12,300mpa·s。以与实施例1相同的方式确定所得hpmc的各种物理性质，结果示于表2。

<比较例3>

除了粒状hpmc的含水量为65.0重量％以外，以与比较例1相同的方式生产hpmc。

所得hpmc的甲氧基取代度为23.5重量％，羟丙氧基取代度为9.5重量％，所得hpmc的2重量％水溶液在20℃的粘度为5,580mpa·s。以与实施例1相同的方式确定所得hpmc的各种物理性质，结果示于表2。

<比较例4>

除了粒状羟丙基甲基纤维素的含水量为46.0重量％以外，以与比较例1相同的方式生产hpmc。

所得hpmc的甲氧基取代度为23.1重量％，羟丙氧基取代度为7.6重量％，所得hpmc的2重量％水溶液在20℃的粘度为4,890mpa·s。以与实施例1相同的方式确定所得hpmc的各种物理性质，结果示于表2。

表1

表2

实施例1～6中获得的hpmc显示出良好的压缩性和高流动性，而比较例1～4中获得的hpmc的压缩性或流动性差。

<实施例7～12和比较例5～8>

按照以下程序使用实施例1～6和比较例1～4中得到的hpmc，生产缓释片。将以下配方中除硬脂酸镁以外的成分在聚乙烯袋中混合3分钟。在所得混合物中加入硬脂酸镁，并混合30秒。然后在以下压片条件下对该混合物进行干式直接压片，得到缓释片剂。使用片剂硬度计(tm5-1，由kikusuiseisakusholtd.制造)在以下条件下确定所生产的片剂的片剂重量、片剂重量偏差(rsd：相对标准偏差)和片剂硬度，结果示于表3。

使用溶出测试仪(ntr-6400a，由toyamasangyoco.,ltd.制造)，根据日本药典第十七版中描述的溶出度测试(37℃，桨法，50rpm，溶剂：900ml纯水)进行所生产的缓释片剂的溶出度测试。表3示出1、2、4和8小时后对乙酰氨基酚的溶出度，图2示出对乙酰氨基酚的溶出行为。

<片剂配方>

对乙酰氨基酚细粉(yamamotochemicalindustryco.制造)：10.0重量份

乳糖水合物(dilactoses，由freundcorporation制造)：60.0重量份

hpmc：30.0重量份

<压片条件>

压片机：旋转压片机(virgo，由kikusuiseisakusholtd.制造)

片剂尺寸：200mg/片，直径8mm，曲面半径12毫米

压片压力：7.5kn

压片速度：40rpm

<片剂物理性质的测定>

<片剂重量>

用tm5-1测量20片的重量，将平均值用作片剂重量。

<片剂重量偏差>

根据下式计算片剂重量偏差。

片剂重量偏差(％)＝(片剂重量的标准偏差/片剂重量)×100

<片剂硬度>

在直径方向以1mm/秒的速度向片剂施加负荷，测量片剂破裂时的最大破裂强度作为片剂硬度。

表3

实施例中得到的片剂显示出50n以上的良好片剂硬度。相比之下，比较例7和8中得到的片剂显示出50n以下的片剂硬度，低于实施例中的片剂硬度。实施例中得到的片剂的重量偏差为1％以下，表明流动性良好。相比之下，比较例5和6中得到的并且使用含有大量纤维颗粒的hpmc生产的片剂具有大的片剂重量偏差，表明流动性差。

从图2可以看出，对乙酰氨基酚从实施例中获得的缓释片剂中的溶出曲线具有缓释性质。