本发明主要涉及一种低单体残留的中渗透缓释药用丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体的制备方法，属于药用高分子材料领域。
背景技术：
目前，许多药物需要制成释药速率不受胃肠道消化液影响的缓释制剂，国内使用的药物缓释材料是用高粘度（15×104cp）的羟丙甲纤维素作为骨架材料加到药物中压片，利用其凝胶化来达到缓慢释放的目的；或用聚丙烯酸树脂ⅱ号或ⅲ号和羟丙甲纤维素复配，加入部分其它材料，配制成乙醇溶解后包衣。用聚丙烯酸树脂ⅱ号或ⅲ号配制的乙醇溶液包衣。其缺点是：产品质量不稳定，成本高，易燃、易爆。这一工艺在欧美等西方发达国家于上世纪末已基本淘汰转而采用聚丙烯酸树脂水分散体作为包衣用辅料。
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体是新型聚丙烯酸树脂水分散体之一，主要特性是分散相颗粒的粒径介于10-1000nm，水分散体外观呈乳状，又称为乳胶液。这些颗粒由于热对流和布朗运动而稳定，存贮过程不会沉淀；另一特性是固体含量高[28~30%（w/w）]，蒸发耗能低，且粘度低、易于喷雾包衣操作，包衣效率较高。成膜过程中，乳胶粒形成堆积层，随水份蒸发，表面张力增大，使胶粒紧密聚集，在最低成膜温度以上环境中形成薄膜。这种膜的抗水渗透性优于用有机溶剂包衣液形成的膜，且避免使用有机溶媒而极大地减小了火警及爆炸的危险。这类水分散体的性能、安全和成本优势明显。
作为药用辅料使用，除了分子量大小和化学结构外，要求丙烯酸酯单体残留不超过0.01%，典型代表是德国赢创公司生产的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散尤特奇ne30d，相关文献给出的合成工艺为：以加有适量表面活性剂烷基酚聚氧乙烯醚的水为分散介质，用过硫酸钾引发丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯单体（质量比2:1）进行自由基共聚反应合成制得固含量约30%的水分散体。jainmukul等[eur.polym.j.,2002,38:735]用加有适量阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠的水为分散介质，对自由基引发丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯乳液聚合进行了系统研究，制得最大重均分子量为54.8万的共聚物，并指出引发剂量的增大有利于转化率提高，乳化剂量的增加有利于乳胶液稳定性的增大。管洁[甲基丙烯酸甲酯丙烯酸乙酯共聚物的合成与表征，浙江大学硕士学位论文，2006.5]用烷基酚聚氧乙烯醚（op-10）构建的水分散介质，用过硫酸钾引发丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯单体进行自由基共聚反应合成丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体，转化率难以接近100%。但是，如何解决单体残留量是相关文献均未提及的。
由于水的沸点比丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的低，难以通过（减压）蒸馏的方法将残留单体从水分散体中脱除。
技术实现要素：
本发明目的就是为了解决已有技术的缺陷，采用聚合后期升高反应温度（90-100℃）激发爆聚的乳液聚合工艺技术，将单体残留减少至0.01%及以下，质量符合药用要求。本发明是通过以下技术方案实现的：
一种低单体残留的中渗透缓释药用丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体的制备方法，由下述重量份的原料组成：
丙烯酸乙酯90-110、甲基丙烯酸甲酯45-65、过硫酸钾或过硫酸铵0.2-1.2、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠1-5、n-油酰基氨基酸钠0.1-1、烷基酚聚氧乙烯醚（op-10）0.25-1.5、纯化水320-410。
采用的是后期升温（90-100℃）激发爆聚制备丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体的乳液聚合工艺操作步骤如下：
（1）按所述的重量配比将原料丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、烷基酚聚氧乙烯醚（op-10）、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠、n-油酰基氨基酸钠投入到反应罐中，搅拌加热升温至70-80℃乳化；
（2）在搅拌下，将用纯化水溶解的引发剂过硫酸钾或过硫酸铵溶液滴加到反应罐中，滴加1-3h，反应罐温度保持在70-80℃；
（3）滴加结束后，快速升温到90-100℃激发爆聚反应，继续反应1-2h后，自然冷却至室温，即得单体残留小于0.01%的成品。
其中，所用乳化剂为烷基酚聚氧乙烯醚（op-10）、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠和n-油酰基氨基酸钠的三元复合物。
后期升温激发爆聚的起始点是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯混合总的单体转化率达到60-90%为准，优选70-80%。
本发明的优点是：
以丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯为原料，以过硫酸钾或过硫酸铵为引发剂，以烷基酚聚氧乙烯醚（op-10）、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠和n-油酰基氨基酸钠的三元复合物为乳化剂，通过先搅拌乳化、引发反应，再快速升温激发爆聚反应，制得低单体残留的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体；用水为溶剂进行的乳液聚合反应，整个生产过程不用有机溶剂；后期采用升高温度激发爆聚的乳液聚合工艺，由此形成的聚合生产工艺流程简单、生产效率高，生产过程安全、几乎无三废排放；所得水分散体的单体残留低≤0.01%（w/w），无须脱除残留单体的分离操作，塑性好、无需添加增塑剂且易成膜。
具体实施方式
实施例1
一种低单体残留的中渗透缓释药用丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体的制备方法，它是由以下重量配比的原料制成：丙烯酸乙酯105、甲基丙烯酸甲酯55、纯化水390、过硫酸钾或过硫酸铵0.9、十二烷基苯磺酸钠2、n-油酰基氨基酸钠0.75、烷基酚聚氧乙烯醚（op-10）0.25。
其制法步骤如下：
（1）按所述的重量配比将原料丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、纯化水、烷基酚聚氧乙烯醚（op-10）、十二烷基苯磺酸钠和n-油酰基氨基酸钠投入到反应罐中；
（2）在搅拌下，将用纯化水溶解的过硫酸钾或过硫酸铵溶液滴加到反应罐中，2h滴加完毕，滴加过程中反应罐温度保持在70-80℃；
（3）滴完后，转化率84.5%；然后于15min快速升温到89-91℃激发爆聚，反应2h，自然冷却至室温，得单体残留总量0.009%的乳白色水分散体。
实施例2
一种低单体残留的中渗透缓释药用丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体的制备方法，它是由以下重量配比的原料制成：丙烯酸乙酯95、甲基丙烯酸甲酯55、纯化水350、过硫酸钾或过硫酸铵0.9、十二烷基硫酸钠1.5、n-油酰基氨基酸钠1.0、烷基酚聚氧乙烯醚（op-10）0.5。
其制法步骤如下：
（1）按所述的重量配比将原料丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、纯化水、烷基酚聚氧乙烯醚（op-10）、十二烷基硫酸钠和n-油酰基氨基酸钠投入到反应罐中，搅拌加热至79-81℃乳化；
（2）在搅拌下，将用纯化水溶解的过硫酸钾或过硫酸铵溶液滴加到反应罐中，2h滴加完毕，滴加过程中反应罐温度保持在70-80℃；
（3）滴完后单体转化率76%，于15min内快速升温到96-98℃，继续反应1.5h后，自然冷却至室温，得单体残留总量0.0081%的乳白色水分散体。
应用参考例1
将相当于聚合物75%的滑石粉和适量消泡剂（甲基硅油）加入到少量的水中，用高速分散均质机匀化5min，将此混悬液缓慢与实施例1制备的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体混合并加水稀释成固含量15%(w/w)的包衣液。取片重约250g含氯化钾0.5mg的片芯置于普通包衣锅中，转动预热至30℃左右喷液包衣，包衣增重至约16%（w/w），锅体转动15min后取出包衣片剂，置于38-40℃的烘箱中干燥24h。包衣膜均匀、有光泽，缓释片的体外释放按零级模式释药，且几乎不受膜外渗透压影响。