本发明涉及药物化学
技术领域：
，尤其涉及一种维生素d3环磷酰胺及其制备方法。
背景技术：
：维生素d(vitamind)为固醇类衍生物，目前认为维生素d也是一种类固醇激素，维生素d家族成员中最重要的成员是vd2(麦角钙化醇)和vd3(胆钙化醇)。维生素d缺乏可致佝偻病、骨软化病，骨质疏松症等疾病，由维生素d类均为脂溶性维生素，口服吸收保留时间短，生物利用度很低，提高药物的生物利用度具有很高的临床需求。对维生素d3的结构修饰技术已取得较大的进展。比如，维生素d类似物度骨化醇、阿法骨化醇及骨化三醇等均已进入临床使用，这些新的维生素d3类似物与维生素d3相比具有更好的生物活性，但均未解决维生素d3类药物口服保留时间短，生物利用度底的临床困境。磷酸酯是一类新型的肝靶向前药。前药是指具有药理活性的药物与某种化学基团、片段或分子(载体)经共价键连接形成暂时性键合或永久性键合的化合物。该前药在人体内被转运至肝脏后，被肝实质细胞内的细胞色素p450(cyp)代谢水解成具有药理活性的原药而发挥药效。磷酸酯类药物能够增加肝脏药物浓度，减轻肝外毒性，延长原药在体内的保留时间，最终能够提高原药的生物利用度。然而，现有技术中尚未有维生素d修饰环磷酸酯的报道。环磷酰胺是磷酸酯的一种衍生物，其双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰dna及rna功能，尤以对前者的影响更大，它与dna发生交叉联结，抑制dna合成，对s期作用最明显。环磷酰胺是一种广谱抗肿瘤药，用于治疗白血病及其他肿瘤。环磷酰胺作为一种前药物，然而，现有技术中尚未有维生素d3修饰环磷酰胺的报道。技术实现要素：本发明的目的在于揭示一种在维生素d3上修饰环磷酰胺所形成的一种维生素d3环磷酰胺及其制备方法，以增加肝脏药物浓度，减轻肝外毒性，延长原药在体内的保留时间，提高原药的生物利用度；同时提出一种合成维生素d3环磷酰胺的制备方法，用以缩短合成路线，并降低制备难度，并降低制备成本。为实现上述第一个发明目的，本发明提供了一种式(1)的维生素d3环磷酰胺：其中，r表示为氢原子、c1～c5烷基、ch2c6h5、c6h5、no2c6h4、no2c6h4ch2或者卤素原子。为实现上述第二个发明目的，本发明还公开了一种维生素d3环磷酰胺的制备方法，包括以下步骤：s1：二氯磷酸对硝基苯酯和丙醇胺在无水四氢呋喃及三乙胺溶液反应后，再与卤代烷进行取代反应，生成n-甲基-环磷酰胺，其化学反应方程式如下所示：s2：将n-甲基-环磷酰胺与维生素d3通过取代反应得到维生素d3环磷酰胺，其化学反应方程式如下所示：作为本发明的进一步改进，所述步骤s1具体包括以下子步骤：在四氢呋喃中加入二氯磷酸对硝基苯酯、丙醇胺及三乙胺，室温磁力搅拌4～6h，tlc检测反应完全；加入三乙胺及对硝基苯酚，室温反应过夜，加入冰水，减压除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯，分液处理并取有机层溶液；对有机层溶液依次用稀氢氧化钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，并使用无水硫酸镁干燥过夜，蒸干；添加甲苯、碳酸钾，碘甲烷，室温搅拌过夜，蒸干；硅胶柱层析分离，得n-甲基-环磷酰胺；其中，所述硅胶柱层析分离中的洗脱液选自乙酸乙酯与石油醚的混合液。作为本发明的进一步改进，所述洗脱液中的乙酸乙酯与石油醚的摩尔比为1:4。作为本发明的进一步改进，所述步骤s2具体包括以下子步骤：在四氢呋喃中加入三乙胺及维生素d3，室温搅拌1～2h后加入n-甲基-环磷酰胺，室温条件下，磁力搅拌48～72h；加入饱和氯化铵溶液淬灭，减压除去四氢呋喃后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，并取有机层溶液；对有机层溶液依次用浓度均为1mol/l的氢氧化钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，蒸干；硅胶柱层析分离，得维生素d3环磷酰胺；其中，所述硅胶柱层析分离中的洗脱液选自乙酸乙酯与石油醚的混合液。作为本发明的进一步改进，所述洗脱液中的乙酸乙酯与石油醚的摩尔比为1:2。与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的一种维生素d3环磷酰胺及其制备方法，该维生素d3环磷酰胺口服吸收后，可显著地增加肝脏药物浓度，减轻肝外毒性，延长了原药在体内的保留时间，提高了原药的生物利用度；同时本发明所揭示的维生素d3环磷酰胺的制备方法只要通过两个合成步骤即可最终的维生素d3环磷酰胺，具有合成路线短，制备过程简单，易实现量产的优点。具体实施方式下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。如无特殊说明，本说明书各实施例中的术语“室温”具体为23℃；术语“h”具体为时间计量单位：小时；术语“min”具体为时间计量单位：分钟；术语“ml”具体为体积单位：毫升；术语“l”具体为体积单位：升；术语“mol/l”具体为浓度单位。实施例一：本实施例公开了一种维生素d3环磷酰胺，其化学式如式(1)所示：其中，r表示为氢原子、c1～c5烷基、ch2c6h5、c6h5、no2c6h4、no2c6h4ch2或者卤素原子。卤素原子包括氯原子、氟原子等。c1～c5烷基可呈直链，也可呈其他异构体。维生素d2的化学结构式如下式(2)所示：维生素d3的化学结构式如下式(3)所示：实施例二：本实施例公开了一种维生素d3环磷酰胺的制备方法，包括以下步骤：步骤s1：二氯磷酸对硝基苯酯和丙醇胺在无水四氢呋喃及三乙胺溶液反应后，再与卤代烷进行取代反应，生成n-甲基-环磷酰胺，其化学反应方程式如下所示：步骤s2：将n-甲基-环磷酰胺与维生素d3通过取代反应得到维生素d3环磷酰胺，其化学反应方程式如下所示：由于维生素d2在其苯环上与维生素d3相同，均仅设一个羟基，并通过对该羟基进行取代反应，其得到目标产物。在本实施例中，步骤s1具体包括以下子步骤：该步骤s1通过两部合成，用于制备n-甲基-环磷酰胺。在冰浴条件下，在250ml的三口瓶中加入四氢呋喃100ml，然后在四氢呋喃中加入二氯磷酸对硝基苯酯10g、丙醇胺5.5g及三乙胺12.2ml，室温磁力搅拌4～6h，tlc检测反应完全。然后，在250ml的三口瓶中继续加入三乙胺12.2ml及对硝基苯酚12g，室温反应过夜，加入少量冰水，减压除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯50ml，分液处理并取有机层溶液。对有机层溶液依次用稀氢氧化钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，并使用无水硫酸镁干燥过夜，蒸干。其中，氢氧化钠溶液的浓度为1mol/l，饱和食盐水的浓度以氯化钠在室温及一个标准大气压下所形成的呈饱和状态的浓度。然后，在上一个子步骤所制得的中间产品转移至250ml的反应瓶中，添加甲苯50ml、碳酸钾2.4g，碘甲烷3.2ml，室温搅拌过夜，蒸干。最后，对上一子步骤所制得产品使用硅胶柱层析分离，得n-甲基-环磷酰胺；其中，所述硅胶柱层析分离中的洗脱液选自乙酸乙酯与石油醚的混合液。具体的，该子步骤中的洗脱液中的乙酸乙酯与石油醚的摩尔比为1:4。步骤s1最终制备得到的11.8g的白色固体，即n-甲基-环磷酰胺。在本实施例中，该步骤s2具体包括以下子步骤：首先，在100ml四氢呋喃中加入三乙胺2.8ml及维生素d38.5g，室温搅拌1～2h后加入步骤s1所最终制备得到的产品7.2g，即：n-甲基-环磷酰胺，室温条件下，磁力搅拌48～72h，并优选为72h。然后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，减压除去四氢呋喃后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，并取有机层溶液。对有机层溶液依次用浓度均为1mol/l的氢氧化钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，蒸干。对上一子步骤中所制得的产品使用硅胶柱层析分离，得维生素d3环磷酰胺10.1g；其中，改硅胶柱层析分离中的洗脱液选自乙酸乙酯与石油醚的混合液，优选的，该子步骤中，洗脱液中的乙酸乙酯与石油醚的摩尔比为1:2。维生素d3环磷酰胺胺药代动力学研究。km小鼠在避光条件下，喂饲维生素d3缺乏饲料15天，建立大鼠佝偻病模型。对建模大鼠分组，分别灌胃给药实施例一所示的维生素d3环磷酰胺相当于2mgvd3)，维生素d3(2mg)，分别于给药后2,4,8,16,24,48,72h时眼球静脉采血。血清中的vd3及本发明所示出的n-甲基-vd3环磷酰胺(即实施例一所示出的维生素d3环磷酰胺)的浓度数据参表一所示。血清vd3浓度及药动学参数测定：采用乙醇沉淀血清蛋白，四氯己烷提取，hplc检测血清vd3浓度。血清vd3浓度(ug/ml)时间(h)vd3n-甲基-vd3环磷酰胺20.200.1340.340.2880.400.35160.290.42240.200.39480.050.38720.010.10144-0.05表一从表一可以明显看出，本发明所揭示的n-甲基-维生素d3环磷酰胺(即维生素d3环磷酰胺)峰值药物浓度能够长时间稳定存在(即从48h才开始下降)，而现有技术中的维生素d3(即vd3)峰值浓度保持时间很短(从8h即开始下降)，说明本发明所揭示的维生素d3环磷酰胺可延长主药(即vd3)的作用时间，促进vd3吸收利用，有潜力作为长效药物开发。本
技术领域：
的技术人员可知，以维生素d2为原料所制备的到的维生素d2环磷酰胺也具有相同或者类似的技术效果，且制备方法均相同，为简化说明，在此不再赘述。上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。当前第1页12