本发明属于药物化学合成技术领域，涉及药物杂质转化为药物成品的合成方法，更具体的说是非布司他杂质转化为非布司他的方法：3-酰胺非布司他或3-羟肟酸非布司他转化为非布司他。
背景技术：
非布司他（febuxostat）化学名为:2-(3-氰基-4-异丁氧基)-4-甲基-5-噻唑羧酸，其化学结构式为：
非布司他是帝人(teijin)公司合成的新一代抗痛风药物，于2004年初首先在日本上市，随后分别在欧洲和美国上市，是一种新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶(xor)抑制剂，非布司他对xor具有高度的选择性，并且对氧化型和还原型的xor均具有显著的抑制作用，临床用于治疗尿酸过高症（痛风）。
非布司他现行的合成路线主要有以下4种：1）ep0513379，jp1993500083，us5614520，wo9209279记载了以3-硝基-4-羟基苯甲醛为原料，经与羟胺成肟，然后脱水制得3-硝基-4-羟基苯甲腈，再与硫代乙酰胺反应，生成重要中间体3-硝基-4-羟基苯基硫代甲酰胺，然后与2-氯乙酰乙酸乙酯环化、溴代异丁烷烷基化、催化氢化、重氮化、氰基化、水解最终非布司他。该路线存在反应步骤较长，重氮化反应不易控制，氰基化反应需要计量的氰化亚铜容易造成环境污染；2）jp1994329647公布了以4-羟基苯基硫代甲酰胺为原料,与2-溴代乙酰乙酸乙酯发生环化反应生成2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，经甲酰化、烷基化、羟胺成肟、脱水、水解制得目标化合物非布司他。3）jp1998045733报道了公布了以4-羟基苯基硫代甲酰胺为原料,与2-溴代乙酰乙酸乙酯发生环化反应生成2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，经甲酰化、羟胺成肟、脱水成腈、烷基化、水解制得目标化合物非布司他4）jp6345724公布了以4-硝基苯甲腈为起始原料，首先在氰化钾作用下成二腈基化物，与异丁基溴反应得到4-异丙氧基-1,3-苯二腈，再与硫代乙酰胺作用制得3-氰基-4-异丙氧基苯硫代乙酰胺；再与2-氯乙酰乙酸乙醋环化，得到2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙醋，最后水解制备得到非布他。
文献kishihara,yfuruya,hyamamoto，angew.chem.int.ed.,2002,41,2983–2986报道了以酰胺和肟为起始原料，铼的氧化物为催化剂，甲苯为溶剂合成氰基的方法；a.v.narsaiah,k.nagaiah,adv.synth.catal,.2004,346,1271–1274报道了以酰胺和肟为起始原料，piv-cl/py为脱水试剂合成氰基的方法;wo2011/141933公布了3-酰胺非布司他，3-羟肟酸非布司他的合成方法。随后也有文献报道了这两种杂质的合成方法，迄今为止还没有将这两种杂质转化为非布司他的研究报道。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术中的缺点与不足，开发了一种将非布司他杂质转化为非布司他的合成方法，该方法以非布司他的主要杂质3-酰胺非布司他或3-羟肟酸非布司他为起始原料，经过官能团的转化，制备了非布司他，其合成工艺简单，操作方便，收率高。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种非布司他杂质转化为非布司他的合成方法，其特征在于该方法包括如下的步骤：
化合物i（3-酰胺非布司他）或者化合物ii（3-羟肟酸非布司他）在脱水试剂的作用下，有机溶剂中40-75℃反应6-12小时，tlc检测反应，反应完成后，稀盐酸洗涤反应液，水洗，浓缩，然后用乙醇重结晶，过滤得到化合物iii（非布司他）。
本发明所述的合成方法中，所述脱水试剂组合为piv-cl/py，piv-cl/dipea或piv-cl/net3。
本发明所述的合成方法中，化合物i（3-酰胺非布司他）或者化合物ii（3-羟肟酸非布司他）与脱水试剂反应的有机溶剂为甲苯，乙腈或甲苯：乙腈体积比1:1混合液。
化合物i（3-酰胺非布司他）或者化合物ii（3-羟肟酸非布司他）的反应时间为6-12小时，反应温度为40-75℃。
为了得到更好的实验效果，所述脱水试剂组合为piv-cl/py，piv-cl/dipea,精选piv-cl/dipea。
化合物i（3-酰胺非布司他）或者化合物ii（3-羟肟酸非布司他）与脱水试剂反应的有机溶剂为甲苯，乙腈。
本发明所述的合成方法中，piv-cl：dipea的摩尔比为：1:1～2
化合物i或化合物ii：piv-cl：dipea的摩尔比为：1:1～2:1～2
化合物i（3-酰胺非布司他）或者化合物ii（3-羟肟酸非布司他）的反应时间为7-10小时，反应温度为55-70℃。
化合物i（3-酰胺非布司他）或者化合物ii（3-羟肟酸非布司他）与脱水试剂反应的有机溶剂为甲苯；piv-cl：dipea的摩尔比为：1:1.09；化合物i或化合物ii：piv-cl：dipea的摩尔比为：1:1.1:1.2
化合物i（3-酰胺非布司他）或者化合物ii（3-羟肟酸非布司他）的反应时间为8小时，反应温度为65℃。
本发明的反应过程如下：
本发明一种将非布司他杂质转化为非布司他的合成方法与现有技术公开的内容相比所具有的优点和特点在于：
本发明首次公开了以非布司他的主要杂质3-酰胺非布司他或3-羟肟酸非布司他为起始原料，经过官能团的转化，合成非布司他的方法。该合成方法具有合成工艺简单，操作方便，收率高等优点。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以避免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例，对本发明一种将非布司他杂质转化为非布司他的合成方法加以进一步的说明，特别加以说明3-酰胺非布司他，3-羟肟酸非布司他可以参考wo2011/141933提供的方法合成或从市场上买到。
实施例1
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入1.58g（0.02mol）吡啶，升温至65℃，保温反应12小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.56g，收率81%，含量为96.9%。
实施例2
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至65℃，保温反应8小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他3.01g，收率95%，含量为98.3%。
实施例3
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入2.02g（0.02mol）net3，升温至65℃，保温反应10小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.67g，收率85%，含量为98.0%。
实施例4
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml乙腈，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至65℃，保温反应6小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.78g，收率88%，含量为97.5%。
实施例5
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml甲苯乙腈的混合溶液（体积比为1：1），缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至65℃，保温反应7小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.72g，收率86%，含量为97.8%。
实施例6
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml甲苯乙腈的混合溶液（体积比为1：1），缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至40℃，保温反应12小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.62g，收率83%，含量为96.9%。
实施例7
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml甲苯乙腈的混合溶液，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至75℃，保温反应6小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.92g，收率92%，含量为98.6%。
实施例8
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.21g（0.01mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入1.29g（0.01mol）dipea，升温至65℃，保温反应11小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.58g，收率82%，含量为96.7%。
实施例9
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，2.41g（0.02mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至65℃，保温反应7小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.84g，收率90%，含量为97.5%。
实施例10
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.21g（0.01mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至65℃，保温反应9小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.91g，收率92%，含量为98.1%。
实施例11
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.21g（0.01mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至55℃，保温反应9小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.84g，收率90%，含量为98.0%。
实施例12
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.21g（0.01mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至70℃，保温反应7.5小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.94g，收率93%，含量为98.2%。
实施例13
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.33g（0.011mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入1.558g（0.012mol）dipea，升温至65℃，保温反应8小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他3.03g，收率96%，含量为98.9%。
实施例14
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-羟肟酸非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入1.58g（0.02mol）吡啶，升温至65℃，保温反应12小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.48g，收率78%，含量为96.2%。
实施例15
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-羟肟酸非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至65℃，保温反应8小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.91g，收率92%，含量为97.9%。
实施例16
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-羟肟酸非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入2.02g（0.02mol）net3，升温至65℃，保温反应10小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.59g，收率82%，含量为97.6%。
实施例17
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-羟肟酸非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml乙腈，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至65℃，保温反应6小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.68g，收率85%，含量为97.1%。
实施例18
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-羟肟酸非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml甲苯乙腈的混合溶液，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至65℃，保温反应7小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.62g，收率83%，含量为97.4%。
实施例19
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-羟肟酸非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml甲苯乙腈的混合溶液，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至40℃，保温反应12小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.53g，收率80%，含量为96.5%。
实施例20
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-羟肟酸非布司他，1.81g（0.015mol）piv-cl，100ml甲苯乙腈的混合溶液，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至75℃，保温反应6小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.72g，收率89%，含量为98.2%。
实施例21
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-羟肟酸非布司他，1.21g（0.01mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入1.29g（0.01mol）dipea，升温至65℃，保温反应11小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.50g，收率79%，含量为96.3%。
实施例22
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-羟肟酸非布司他，2.41g（0.02mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至65℃，保温反应7小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.75g，收率87%，含量为97.1%。
实施例23
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-羟肟酸非布司他，1.21g（0.01mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至65℃，保温反应9小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.81g，收率89%，含量为97.7%。
实施例24
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-羟肟酸非布司他，1.21g（0.01mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至55℃，保温反应9小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.75g，收率87%，含量为97.6%。
实施例25
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-甲酰胺基非布司他，1.21g（0.01mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入2.58g（0.02mol）dipea，升温至70℃，保温反应7.5小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.84g，收率90%，含量为97.8%。
实施例26
分别向装有温度计，机械搅拌，回流冷凝管的250ml的三口瓶中加入3.34g(0.01mol)3-羟肟酸非布司他，1.33g（0.011mol）piv-cl，100ml甲苯，缓慢加入1.558g（0.012mol）dipea，升温至65℃，保温反应8小时，tlc监测反应完毕，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，蒸除反应液中的甲苯，用乙醇重结晶得到非布司他2.97g，收率94%，含量为98.6%。
本发明所制备的非布司他（实施例13）测定数据如下：
熔点：207-209℃
ir（kbr）（cm-1）:3429,2962,2876,2229,1680,1606,1515,1431,1385,1370,1323,1294,1121,962.
1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.42(s,1h),8.26(d,j=2.3hz,1h),8.21(dd,j=2.3hz，j=9.0hz,1h),7.38(d,j=9.0hz,1h),3.99(d,j=6.5hz,2h),2.75(s,3h),2.11-2.15(m,1h),1.13(d,j=6.7hz,6h).
1cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:166,163,162,160,133,132,125,123,115,114,102,75,28,19,17.
esi-ms(m/z):315[m-h]-.
结果表明：以上光谱数据证明本发明所制得产物是非布司他。
在详细说明较佳的实施例之后，熟悉该项技术人员可清楚的了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下课进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。