5‑[2‑羟基‑3‑(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃类衍生物及其应用的制作方法

技术领域:

本发明属于医药技术领域,涉及5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃类衍生物及其应用。该类化合物可作为治疗血管平滑肌痉挛性疾病药物。

背景技术：
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高血压是当今全球最主要的公共卫生问题之一，而高血压诊治的知晓率、治疗率、控制率均低。在西方发达国家成年人口中，高血压的发生率为30％～40％，并随年龄增加而增加。在发展中国家中，高血压的发生率更高。我国流行病学调查资料记录了过去50年高血压患病率，从1959年的5％、1979年的7％、经2008年的18.8％到最近几年报道的21％左右，患病率增加了约4倍，患者达到2亿。目前我国约有1.3亿高血压患者不知道自己患有高血压，在已知自己患有高血压的人群中，约有3000万没有治疗；在接受降压治疗的患者中，有75％患者的血压没有达到控制目标。因此，我们面临的高血压防治任务仍十分艰巨。

高血压的致病因素较多，不可改变的危险因素为年龄、性别、种族、地理区域、家族遗传等；可改变的危险因素包括高钠低钾膳食、吸烟饮酒、超重和肥胖，精神紧张以及血脂异常、胰岛素抵抗等健康状况。关于高血压发病机制，目前有以下学说：(1)血管内皮功能紊乱导致高血压，包括内皮依赖性血管舒张因子/收缩因子系统紊乱、no/no合成酶系统等。(2)肾素—血管紧张素—醛固酮系统失衡。(3)交感神经系统的激活。(4)血管平滑肌细胞在各种因素刺激下增殖导致高血压发生。(5)炎性反应与高血压的发生、发展有关。

高血压的治疗可通过多种靶点进行控制，其中主要的靶点包括钙通道和钾通道、肾素、血管紧张素转化酶、血管紧张素ii受体、盐皮质激素受体、α-肾上腺素能受体和β-肾上腺素能受体、5-羟色胺受体、多巴胺受体和咪唑啉受体，其他靶点还有前列环素、内皮素、磷酸二酯酶、β-羟-β-甲戊二酸单酰辅酶a还原酶等。

目前最常用的五类一线降压药物包括钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素ii受体拮抗剂和β-受体阻断剂。这些降压药物种类繁多，不同降压药物适应于不同的症状，但是所有降压药物都存在不同的副作用，有的甚至引起其他并发症。设计开发具有多靶点治疗且不良反应尽可能少的高血压药物至关重要。

血管平滑肌强烈收缩致痉挛可引起多种疾病，如高血压及其带来的多种并发症，所以研究血管平滑肌舒张药有很大的现实意义。对治疗高血压进而减少对靶器官的损害，降低脑卒中、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭等严重合并症等疾病的发病率均有指导意义和参考价值。临床上常采用联合给药方式来代替只用一种单靶点药物不能起到良好降压效果的治疗方法。而单一化合物在代谢过程中造成的肝肾负担显然要小于多种化合物。要比联合用药更安全，同时能更多的避免药物相互作用。因此，开发一种活性更好的单一的化合物是本领域技术人员研究的热点。

技术实现要素：
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本发明为了克服现有技术的缺陷，提供了一种新型的抗高血压药物，该类化合物及其衍生物可以与现有药物合并或单独使用。

本发明涉及式i化合物，及其立体异构体，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药学上可接受的盐：

“药学上可接受的盐”指保留了式i化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。

酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、硫氰酸盐、硫酸氢盐、过硫酸盐、硼酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、新戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、异辛酸盐、十一烷酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、环丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、壬二酸盐、丙烯酸盐、草莓盐、巴豆酸盐、惕格酸盐、衣康酸盐、山梨酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、亚酒石酸盐、扁桃酸盐、二苯乙醇酸盐、托品酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖二酸盐、甘露糖酸盐、乳糖酸盐、苯甲酸盐、酞酸盐、对酞酸盐、糠酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、酪酸盐、没食子酸盐、咖啡酸盐、阿魏酸盐、苦味酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、氨基磺酸盐、牛磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、色氨酸盐、酪氨酸盐、天冬氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐、谷氨酰胺盐、甲硫氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、半胱氨酸盐、脯氨酸盐、组氨酸盐、精氨酸盐、依地酸盐、丙酮酸盐、α-酮戊二酸盐、藻酸盐、环戊烷丙酸盐、3-苯基丙酸盐、3-环己基丙酸盐、2-萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、双羟萘酸盐、月桂基硫酸盐、甘油磷酸盐、月桂基硫酸盐、果胶脂酸盐等。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，n-甲基-d-葡糖胺盐等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯、溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苦味酸、柠檬酸、对氨基苯磺酸。

“药学上可接受的”如药学上可接受的载体、赋形剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。

“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式i化合物的代谢产物。

本发明也涉及抗高血压的药用组合物，该组合物含有式i或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。

本发明还涉及降血压的方法，该方法包括给哺乳动物服用降血压有效剂量的式i化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。

本发明还涉及2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃在制备治疗血管平滑肌痉挛性疾病药物中的应用。与通过联合用药来达到多靶点治疗作用不同的是，2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃为单体化合物，而联合用药显然是多种化合物。

本发明所述的化合物作为全新结构类型的治疗血管平滑肌痉挛性疾病药物，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，具有良好的应用价值和开发应用前景。

本发明化合物可以通过不同的方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本发明的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制和服用。本发明所述化合物制备方法简单，收率稳定，制备的化合物能较好的预防和治疗高血压疾病。

附图说明

图1为目标化合物xly-a39对致痉剂肾上腺素预收缩的家兔离体血管平滑肌舒张作用的量效曲线(n＝7)；

图2为目标化合物xly-a39对致痉剂高钾液预收缩的家兔离体血管平滑肌舒张作用的量效曲线(n＝7)；

图3为空白、xly-a39对去甲肾上腺素累积收缩家兔离体血管平滑肌作用的量效曲线(n＝8)；

图4为空白、xly-a39对去氧肾上腺素累积收缩家兔离体血管平滑肌作用的量效曲线(n＝8)；

图5为空白、xly-a39对cacl2累积收缩家兔离体血管平滑肌作用的量效曲线(n＝8)；

图6为空白、xly-a39对5-ht累积收缩家兔离体血管平滑肌作用的量效曲线(n＝8)；

图7为有无内皮时xly-a39对致痉剂肾上腺素预收缩的家兔离体血管平滑肌舒张作用的量效曲线(n＝7)；

图8为有无内皮时xly-a39对致痉剂高钾液预收缩的家兔离体血管平滑肌舒张作用的量效曲线(n＝7)；

图9为有无亚兰时xly-a39对致痉剂肾上腺素预收缩的家兔离体血管平滑肌舒张作用的量效曲线(n＝6)；

图10为有无格列苯脲时xly-a39对致痉剂肾上腺素预收缩的家兔离体血管平滑肌舒张作用的量效曲线(n＝5)。

具体实施方式：

下列反应流程概括了制备本发明化合物的合成步骤。

反应流程

其中，ha可以独立地选自非毒性有机酸或无机酸，包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸、硫氰酸、过硫酸、硼酸、甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、异辛酸、十一烷酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、环丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、己二酸、壬二酸、丙烯酸、草莓盐、巴豆酸、惕格酸、衣康酸、山梨酸、肉桂酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、亚酒石酸、扁桃酸、二苯乙醇酸、托品酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖二酸、甘露糖酸、乳糖酸、苯甲酸、酞酸、对酞酸、糠酸、烟酸、异烟酸、水杨酸、乙酰水杨酸、酪酸、没食子酸、咖啡酸、阿魏酸、苦味酸、樟脑酸、樟脑磺酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、氨基磺酸、牛磺酸、2-羟基乙磺酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺盐、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺盐、甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、精氨酸、依地酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、藻酸、环戊烷丙酸、3-苯基丙酸、3-环己基丙酸、2-萘甲酸、2-萘磺酸、双羟萘酸、月桂基硫酸、甘油磷酸、月桂基硫酸、果胶脂酸。

进一步地，其中，优选用于生成酸加成盐的ha包括盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苦味酸、柠檬酸、对氨基苯磺酸。

本发明所述化合物制备方法简单，收率稳定，制备的化合物能较好的预防和治疗高血压疾病。

以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。

实施例1：2-苯甲酰基-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃(xly-a39)的制备

步骤a：2’-羟基-5’-苄氧基苯乙酮的制备

将2’,5’-二羟基苯乙酮(7.60g,0.05mol)，无水碳酸钾(8.00g,0.06mol)，碘化钾(1.00g,0.006mol)，100ml丙酮置于250ml茄形瓶中，室温下搅拌均匀。将氯化苄(7.87g,0.06mol)用10ml丙酮稀释后，匀速滴入反应液中，约10min滴加完毕。加热回流反应6h，tlc监测反应完全。反应完毕冷却至室温，减压蒸出有机溶剂，得黄色晶体。50ml乙醇重结晶，得到黄色晶体9.84g，收率为81.3％。m.p:60.5-63.2℃；ei-ms:243.0([m+h]⁺),265.0([m+na]⁺)；ir:3068.2,2929.8,1643.7,1619.0,1583.2,1492.9,1469.9,1384.3,1341.5,1297.2,1220.5,1199.5；¹h-nmr(400mhz,cdcl3):δ11.90(1h,s),7.47-7.34(5h,m),7.25(1h,d,j＝3.0hz),7.18(1h,dd,j＝9.0,3.0hz),6.93(1h,d,j＝9.0hz),5.04(2h,s),2.58(3h,s)。

步骤b：2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-苄氧基苯并呋喃的制备

将2’-羟基-5’-苄氧基苯乙酮(6.05g,25mmol)，4’-甲基-α-氯代苯乙酮(25mmol)，四丁基溴化铵(4.03g,12.5mmol)和80ml二氯甲烷置于250ml茄形瓶中，再加入40ml30％碳酸钾水溶液，搅拌下加热回流反应12h，tlc监测反应完毕。分去水层，有机层用100ml1mol/l盐酸水溶液洗涤三次，再用100ml水洗涤一次，有机相减压除去溶剂，得到的固体再用60ml乙醇重结晶，放置析出晶体，抽滤，干燥，得到2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-6-苄氧基苯并呋喃白色絮状固体6.32g，产率73.9％。m.p:111.8-114.0℃；ei-ms:357.1([m+h]⁺),379.0([m+na]⁺)；ir:3449.3,3063.7,3030.7,2926.4,2871.1,1637.1,1606.8,1498.7,1410.1,1381.6,1311.9,1231.7,1217.3,1200.9,1191.1,1102.2；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(2h,d,j＝8.2hz),7.48(2h,d,j＝7.3hz),7.45-7.39(3h,m),7.36(1h,d,j＝7.2hz),7.32(2h,d,j＝8.0hz),7.21-7.13(2h,m),5.14(2h,s),2.60(3h,s),2.46(3h,s)。

步骤c:2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-羟基苯并呋喃的制备

将2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-苄氧基苯并呋喃(0.015mol)溶于100ml二氯甲烷中，于-10℃搅拌下滴加入用5ml二氯甲烷稀释的三溴化硼(5.64g,0.023mol)，滴加完毕，保持该温度反应10min，tlc监测反应完毕。将反应液倒入80ml水中淬灭，不溶物用二氯甲烷溶解，有机相用100ml水洗涤三次，减压蒸馏除去有机溶剂，得到深绿色固体，抽滤，用5ml二氯甲烷洗涤滤饼，干燥，得到2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-羟基苯并呋喃黄绿色固体3.74g，产率93.8％。m.p:147.8-150.8℃；ei-ms:265([m-h]⁺)；ir:3339.4,3063.8,2921.6,1627.7,1607.6,1554.2,1366.1,1304.7,1246.0,1186.2,1106.4；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.00(2h,d,j＝8.1hz),7.38(1h,d,j＝8.8hz),7.32(2h,d,j＝8.0hz),7.07(1h,d,j＝2.4hz),7.04(1h,dd,j1＝8.8,j2＝2.5hz),2.56(3h,s),2.45(3h,s)。

步骤d：2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-(2,3-环氧丙氧基)苯并呋喃的制备

将2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-羟基苯并呋喃(0.016mol)，无水碳酸钾(4.50g,0.033mol)，碘化钾(0.27g,0.0016mol)和2ml聚乙二醇置于100ml茄形瓶中，倒入30ml乙腈，于室温下搅拌15min。然后将用2ml乙腈稀释的环氧氯丙烷(7.50g,0.081mol)滴加到反应液中，滴加完毕加热回流反应5h，tlc监测反应过程。反应完毕后抽滤除去碳酸钾，滤液减压蒸馏得棕色油状物，加入4ml乙醇室温静置，析出黄色固体，抽滤，滤饼用10ml无水乙醇重结晶，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得到2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-(2,3-环氧丙氧基)苯并呋喃白色粉末状固体4.28g，产率83.0％。m.p:97.5-99.2℃；ei-ms:323.0([m+h]⁺),345.8([m+na]⁺)；ir:3442.0,2921.9,1633.7,1607.0,1560.1,1474.9,1451.9,1385.1,1367.6,1240.7,1211.8,1189.7,1030.9；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(2h,d,j＝8.1hz),7.44(1h,d,j＝9.0hz),7.32(2h,d,j＝8.0hz),7.14(1h,dd,j＝9.0,2.6hz),7.09(1h,d,j＝2.4hz),4.33(1h,dd,j＝11.0,3.0hz),4.03(1h,dd,j＝11.0,5.8hz),3.46-3.36(1h,m),2.97-2.91(1h,m),2.81(1h,dd,j＝4.9,2.6hz),2.60(3h,s),2.46(3h,s)。

步骤e：2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃(xly-a39)的制备

将2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-(2,3-环氧丙氧基)苯并呋喃(4.04mmol)，15ml甲醇置于50ml茄形瓶中，逐渐升温至40℃，然后加入用2ml甲醇稀释的异丙胺(8.08mmol)，升温至55℃反应12h，tlc监测反应完毕。经柱层析分离得到2-苯甲酰基-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃淡黄色固体0.91g，产率59.1％。m.p:96.3-98.0℃；ei-ms:404.2([m+na]⁺)；ir:3429.6,3282.3,3104.8,3075.7,2965.7,2919.8,2850.1,1637.4,1610.2,1560.8,1460.7,1383.7,1365.5,1322.5,1237.7,1207.3,1183.8,1123.5,1104.6；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(2h,d,j＝8.2hz),7.42(1h,d,j＝8.9hz),7.32(2h,d,j＝8.0hz),7.12(1h,dd,j1＝8.9,j2＝2.5hz),7.09(1h,d,j＝2.4hz),4.22-3.96(3h,m),2.98-2.91(1h,m,2.86(1h,dt,j1＝12.5,j2＝6.2hz),2.78(1h,dd,j1＝14.0,j2＝5.4hz),2.60(3h,s),2.45(3h,s),1.11(6h,d,j＝6.3hz)。

实施例2：2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃盐酸盐的制备(xly-01)

将2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃(xly-a39)(0.50g,1.31mmol)溶于10ml二氯甲烷中，向其通入足量的氯化氢气体，全部成盐后将二氯甲烷减压蒸馏除去，加入3ml乙醚固化析出黄色固体，抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥，得到黄色粉末状固体0.55g，收率100％。m.p:152.5-154.0℃；ir:3342.9,3178.5,2977.0,2944.3,2784.1,2724.1,2459.3,2425.4,1628.7,1608.2,1548.2,1451.6,1431.2,1385.6,1364.2,1311.0,1287.7,1265.1,1235.8,1203.0,1184.9,1101.4。

实施例3：2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃对甲苯磺酸盐的制备(xly-02)

参照实施例2的制备方法，得到白色固体0.60g，产率82.2％。m.p:176.2.0-178.0℃；ir:3334.9,3026.9,2921.1,2856.4,1642.3,1607.4,1566.2,1467.1,1452.8,1377.1,1328.6,1294.5,1236.0,1214.5,1177.0,1125.6,1036.1,1011.5。

实施例4：2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃甲磺酸盐的制备(xly-03)

参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.61g，产率97.4％。m.p:134.5-136.0℃；ir:3407.4,2984.5,2923.4,2851.7,1635.3,1608.1,1558.5,1452.8,1384.3,1319.6,1239.3,1210.7,1193.0,1104.2,1058.6,1045.7。

实施例5：2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃顺丁烯二酸盐的制备(xly-04)

参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.57g，产率87.2％。m.p:134.2-135.2℃；ir:3406.9,2984.2,2923.6,2851.6,1635.3,1608.5,1468.7,1385.0,1363.9,1316.8,1240.2,1212.2,1200.8,1184.4,1107.9；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.97(2h,d,j＝8.1hz),7.39(1h,d,j＝8.9hz),7.30(2h,d,j＝8.0hz),7.08(1h,dd,j1＝8.9,j2＝2.5hz),7.05(1h,d,j＝2.4hz),6.27(2h,s),4.53(1h,s),4.17(1h,dd,j1＝9.4,j2＝4.4hz),4.06(1h,dd,j1＝9.4,j2＝6.1hz),3.50(1h,dt,j1＝12.9,j2＝6.4hz),3.40(1h,d,j＝11.9hz),3.25-3.13(1h,m),2.56(3h,s),2.44(3h,s),1.44(6h,d,j＝6.5hz)。

实施例6：2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃苹果酸盐的制备(xly-05)

参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.50g，产率74.1％。m.p:165.0-167.1℃；ir:3385.7,2982.0,2920.1,1630.6,1606.1,1452.0,1409.0,1386.0,1368.9,1320.1,1238.0,1210.2,1187.7,1100.0,1038.5。

实施例7：2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃苦味酸盐的制备(xly-06)

参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.15g，产率18.75％。m.p:179.6-182.1℃；ir:3421.2,3093.7,2987.9,2926.4,2853.6,1646.4,1631.0,1565.9,1550.8,1518.9,1478.0,1452.3,1433.1,1384.8,1362.9,1336.7,1267.1,1242.2,1204.2,1183.8,1163.5,1107.2,1077.3。

实施例8：2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃柠檬酸盐的制备(xly-07)

参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.13g，产率16.7％。m.p:164.4-166.2℃；ir:3420.6,2983.0,2922.4,2852.4,1637.2,1608.8,1561.1,1450.3,1384.7,1318.7,1240.1,1213.7,1184.2,1103.1,1039.1。

实施例9：2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃对氨基苯磺酸盐的制备(wl-08)

参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.22g，产率31.0％。m.p:155.1-157.8℃；ir:3466.5,3369.0,3026.9,2918.4,2859.3,2649.0,1642.8,1624.6,1601.8,1565.7,1502.3,1478.4,1465.5,1453.0,1387.2,1376.7,1321.2,1297.7,1235.9,1214.0,1161.6,1029.9,1005.2。

以下药理实验材料、仪器、试剂和药品如下：

实验材料：新西兰兔，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，沈阳药科大学实验动物中心提供，合格证号：scxk(辽)2010-0001；sd大鼠，雄性，体重180-220g。

实验仪器：hss-1(b)型恒温浴槽、rm6240b型多道生理信号采集处理系统、jzj01型肌肉张力换能器、tg-328a电光分析天平、t-500型电子天平、医用供氧器(95％o2+5％co2)、微量移液器ⅲwky型50-250μl、yp100型压力换能器。

实验试剂和实验药品：氯化钠(nacl)、氯化钾(kcl)、硫酸镁(mgso4·7h2o)、磷酸二氢钠(nah2po4)、无水氯化钙(cacl2)、碳酸氢钠(nahco3)、葡萄糖(glucose)、磷酸二氢钾(kh2po4)、盐酸肾上腺素注射液(epinephrinehydrochlorideinjection)、重酒石酸去甲肾上腺素(norepinephrinebitartrateinjection)、(r)-去氧肾上腺素盐酸盐((r)-phenylephrinehydrochloride)、serotonincreatininesulfatemonohydrate(5-ht)、氯化乙酰胆碱(acetylcholinechloride)、肝素钠注射液、20％乌拉坦溶液、目标化合物(纯度>99％)以蒸馏水配置成水溶液，其中xly-a39以蒸馏水为溶剂加少量hcl配置成相应浓度。

实施例10：血管舒张活性实验

将家兔(雌雄兼用，体重2.0～2.5kg)击晕后迅速剖开胸腔，剥离出降主动脉，将结缔组织及周围脂肪组织剪除后，切成3～5mm血管环，然后用细铁钩穿过血管环，一端固定在通气钩上，另一端连于张力换能器上，置于盛有20ml营养液的浴管中通过记录仪记录张力变化。浴管内以每秒1～2个气泡的速度通入混合气体(95％o2+5％co2)。待家兔离体胸主动脉环标本张力稳定，记录一段波形后，向浴管内加入致痉剂肾上腺素(10^-5mol/l)或高钾液(k⁺,60mmol/l)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分冲洗标本，每20min换一次k-h营养液，平衡60min，待标本恢复稳定后，再次用同浓度致痉剂诱导二次收缩，当与前一次收缩基本一致时，累积加入目标化合物，记录目标化合物舒张曲线，并计算舒张百分数：

以致痉剂的最大收缩幅度为100％，目标化合物的舒张百分数为纵坐标，目标化合物的浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，计算-logec50值。实验结果见表1和表2。

表1.目标化合物对肾上腺素预收缩的家兔离体血管平滑肌舒张作用(n＝8)

表2.目标化合物对高钾液预收缩的家兔离体血管平滑肌舒张作用(n＝8)

实验结果表明，目标化合物对肾上腺素或高钾液预收缩的家兔离体血管平滑肌均具有舒张作用。

实施例11：目标化合物xly-a39对家兔离体血管平滑肌的舒张作用步骤a：目标化合物xly-a39舒张离体血管平滑肌的有效浓度的确定

待家兔离体胸主动脉环标本张力稳定，记录一段波形后，分别向浴管内加入致痉剂ad(10^-5mol/l)和高钾液(k⁺，60mmol/l)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分冲洗标本，每20min换一次k-h营养液，平衡60min，待标本恢复稳定后，再次用同浓度致痉剂诱导二次收缩，当后一次收缩与前一次收缩基本一致时，累积加入化合物xly-a39(10^-9mol/l～10^-4mol/l)，记录波形。找出化合物xly-a39起效的浓度区间。

步骤b：目标化合物xly-a39对致痉剂预收缩的家兔离体血管平滑肌的作用

待家兔离体胸主动脉环标本张力稳定，记录一段波形后，向浴管内加入致痉剂ad(10^-5mol/l)或高钾液(k⁺，60mmol/l)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分冲洗标本，每20min换一次k-h营养液，平衡60min，待标本恢复稳定后，再次用同浓度致痉剂诱导二次收缩，当与前一次收缩基本一致时，累积加入化合物xly-a39(10^-9mol/l～3×10^-6mol/l)，记录化合物xly-a39舒张曲线。以致痉剂的最大收缩幅度为100％，各浓度xly-a39的舒张百分数为纵坐标，xly-a39的浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，如图1、图2。求出-logec50值的平均值和标准误差。

实施例12：目标化合物xly-a39舒张血管平滑肌作用与α1受体的关系

待家兔离体胸主动脉环标本张力稳定之后，记录一段波形，向浴管内累积加入na(10^-8mol/l～10^-4mol/l)或pe(10^-8mol/l～6×10^-4mol/l)，直至达到最大反应，记录波形。以na或pe最大收缩反应为100％，各浓度na或pe收缩百分数为纵坐标，na或pe浓度负对数为横坐标，获得na或pe引起家兔离体主动脉收缩的量效曲线，此组为空白组。然后用k-h营养液冲洗标本三次，以后每20min换一次k-h营养液，平衡90min，待标本恢复稳定后，加入化合物xly-a39(10^-7mol/l)孵育20min，重复na或pe的累积收缩量效曲线。以本次量效曲线中na或pe的最大收缩幅度为100％，获得xly-a39(10^-7mol/l)孵育后的na或pe累积收缩量效曲线，此组为实验组。分别求出空白组与实验组的na或pe累积收缩的-logec50值的平均值和标准误及最大收缩百分数。观察比较两次获得的na或pe累积收缩量效曲线图形，如图3、图4，并对-logec50值进行配对t检验，以判断化合物xly-a39舒张作用与α受体的关系。

实施例13：目标化合物xly-a39舒张血管平滑肌作用与钙通道的关系

待家兔离体胸主动脉标本张力稳定后，将浴管中的k-h营养液换成无钙k-h营养液，孵育30min，加入无ca²⁺高钾液(k⁺，60mmol/l)使标本去极化20min，然后向浴管中累积加入cacl2(10^-5mol/l～10^-2mol/l)，以cacl2最大收缩反应为100％，各浓度cacl2收缩百分数为纵坐标，cacl2浓度负对数为横坐标，获得cacl2引起家兔离体主动脉收缩的量效曲线，此组为空白组。充分冲洗组织，平衡90min，待标本恢复活性后，在无钙k-h营养液中孵育30min，再次向浴管中加入无ca²⁺高钾液(k⁺，60mmol/l)使标本去极化20min，然后加入化合物xly-a39(3×10^-7mol/l)孵育20min，重复cacl2量效曲线，以第一次量效曲线中cacl2的最大收缩幅度为100％，获得xly-a39(3×10^-7mol/l)孵育后的cacl2累积收缩量效曲线，此组为f4-3×10^-7组。然后用k-h营养液充分冲洗组织，平衡100min，待标本恢复活性后，用无钙k-h营养液冲洗三次，并平衡30min。再次向浴管中加入无ca²⁺高钾液(k⁺，60mmol/l)使标本去极化20min，然后加入化合物xly-a39(10^-6mol/l)孵育20min，重复cacl2量效曲线，以第一次量效曲线中cacl2的最大收缩幅度为100％，获得xly-a39(10^-6mol/l)孵育后的cacl2累积收缩量效曲线，此组为xly-a39-10^-6组。求出空白组与xly-a39(3×10^-7mol/l)、xly-a39(10^-6mol/l)孵育后的cacl2累积收缩的-logec50值的平均值和标准误及最大收缩百分数。观察比较三次获得的cacl2累积收缩量效曲线图形，如图5，并对-logec50值进行配对t检验，以判断xly-a39舒张作用与钙通道的关系。分别求出两组的pa2值，以判断它们对钙通道的拮抗强度。

实施例14：目标化合物xly-a39舒张血管平滑肌作用与5-ht2a受体的关系

待家兔离体胸主动脉环标本(去内皮标本)张力稳定之后，记录一段波形，向浴管内累积加入5-ht(10^-8mol/l～3×10^-5mol/l)，直至达到最大反应，记录波形。以5-ht最大收缩反应为100％，各浓度5-ht收缩百分数为纵坐标，5-ht浓度负对数为横坐标，获得5-ht引起家兔离体主动脉收缩的量效曲线，此组为空白组。然后用k-h营养液冲洗标本三次，以后每20min换一次k-h营养液，平衡90min，待标本恢复稳定后，加入化合物xly-a39(10^-6mol/l)孵育20min，重复5-ht的累积收缩量效曲线。以本次5-ht的最大收缩幅度为100％，获得xly-a39(10^-6mol/l)孵育后的5-ht累积收缩量效曲线。分别求出空白组与xly-a39(10^-6mol/l)孵育后的5-ht累积收缩的-logec50值的平均值和标准误及最大收缩百分数。观察比较两次获得的5-ht累积收缩量效曲线图形，如图6，并对-logec50值进行配对t检验，以判断xly-a39舒张作用与5-ht2a受体的关系。求出pa2值，以判断其对5-ht2a受体的拮抗强度。

实施例15：目标化合物xly-a39舒张血管平滑肌作用与内皮的关系

待家兔离体胸主动脉环标本(去内皮标本)张力稳定，记录一段波形后，向浴管内加入致痉剂ad(10^-5mol/l)或高钾液(k⁺，60mmol/l)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分冲洗标本，每20min换一次k-h营养液，平衡60min，待标本恢复稳定后，再次用同浓度致痉剂诱导二次收缩，当与前一次收缩基本一致时，累积加入化合物xly-a39(10^-9mol/l～3×10^-5mol/l)，记录化合物xly-a39累积舒张曲线。以致痉剂的最大收缩幅度为100％，各浓度xly-a39的舒张百分数为纵坐标，xly-a39的浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，如图7、图8。求出-logec50值的平均值和标准误，并与内皮完整组进行组间两样本t检验，以判断化合物xly-a39舒张ad或高钾液预收缩的血管平滑肌作用是否与内皮有关。

实施例16：目标化合物xly-a39舒张血管平滑肌作用与no的关系

待家兔离体胸主动脉环标本张力稳定，记录一段波形后，加入亚甲基蓝溶液(10^-6mol/l)，孵育10min阻断鸟苷酸环化酶，降低cgmp的浓度。向浴管中加入ad(10^-5mol/l)获得稳定的收缩后，累积加入化合物xly-a39(10^-9mol/l～10^-5mol/l)，记录xly-a39舒张ad预收缩的血管平滑肌的波形。以最大舒张反应为100％，各浓度xly-a39的舒张百分数为纵坐标，xly-a39的浓度负对数为横坐标，绘制有亚甲基蓝时的量效曲线。求出-logec50值的平均值和标准误。与无亚甲基蓝时的量效曲线比较，观察两次获得的量效曲线图形，如图9，并对-logec50值进行组间t检验，判定差异显著性以确定xly-a39舒张ad预收缩的血管平滑肌的作用与no通路的关系。

实施例17：目标化合物xly-a39舒张血管平滑肌的作用与atp敏感性钾通道的关系

待家兔离体胸主动脉环标本张力稳定，记录一段波形后，加入格列苯脲溶液(10^-6mol/l)，孵育10min阻断atp敏感性钾通道。向浴管中加入ad(10^-5mol/l)获得稳定的收缩后，累积加入化合物xly-a39(10^-9mol/l～10^-5mol/l)，记录xly-a39舒张ad预收缩的血管平滑肌的波形。以最大舒张反应为100％，各浓度xly-a39的舒张百分数为纵坐标，xly-a39的浓度负对数为横坐标，绘制有格列苯脲时的量效曲线。求出-logec50值的平均值和标准误。与无格列苯脲时的量效曲线比较，观察两次获得的量效曲线图形，如图10，并对-logec50值进行组间t检验，判定差异显著性以确定xly-a39舒张ad预收缩的血管平滑肌的作用与atp敏感性钾通道的关系。

实施例18：目标化合物xly-04的大鼠体内降压活性实验

sd大鼠(体重180～220g，雄性)随机分组，术前禁食12h，不禁水，经腹腔注射20％乌拉坦(1ml/100g)麻醉，待眨眼反射消失，体征稳定后，将sd仰卧，头和四肢固定。在颈正中部位，将皮肤剪开大约0.5cm的纵向小口，钝性分离皮下肌肉和结缔组织，暴露一侧颈总动脉并与筋膜和迷走神经分离。用线结扎近头部侧颈动脉，在距结扎1cm处用动脉夹夹住，然后再动脉上剪开一小口，将充有肝素钠溶液的塑料导管向心方向插入动脉并结扎固定。插管经压力换能器连于rm6240生理信号采集系统。待血压平稳后，灌胃给药，观察并记录给药前后血压随时间变化的情况。

计算平均动脉压：

平均动脉压＝舒张压+1/3脉压差

实验结果见表3，sd大鼠给药后舒张压、收缩压和平均动脉压在三小时内均下降且血压保持稳定，实验结果表明化合物xly-04降压效果明显。

表3目标化合物xly-04的sd大鼠体内降压活性

在下述制剂中，“活性成分”是指式1化合物，或其盐或溶剂化物。

实施例19：片剂

实施例20：片剂

将活性组分、淀粉和纤维素通过45目u.s.筛并充分混合，将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通过14目u.s.筛，将这样得到的颗粒在50-60℃干燥，并通过18目u.s.筛。将羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石，先通过60目u.s.筛，然后加入至上述颗粒中，混合后，在压片机上压制成片剂。

实施例21：悬浮剂

将药物通过45目u.s.筛，并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合，以形成均匀糊状物，将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释，并边搅拌边加入，然后加入足够量水，以达到所需的体积。

实施例22：气溶胶

将活性成分与乙醇混合，并将所得混合物加入至抛射剂22中，冷却至30℃，并转移至容器中。然后将所需量加入至不锈钢容器中，并用剩余喷射剂稀释，然后安装阀门装置。

实施例23：栓剂

将活性组分通过60目u.s.筛，并将其悬浮于预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯类化合物中，然后将混合物倾入至标准的2g腔栓剂模中并冷却。

实施例24：可注射制剂

将以上溶液静脉内注射给药至患者，速度约1ml每分钟。

实施例25：明胶胶囊

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。