技术领域：
本发明属于有机化学中技术领域，具体涉及n-乙氧羰基-4-羟基哌啶的合成方法。
背景技术：
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n-乙氧羰基-4-羟基哌啶，英文名称：n-ethoxycarbonyl-4-hydroxypiperidine，cas:65214-82-6，微黄色澄清液体，是重要的医药中间体，可以用来合成钙离子拮抗剂苯磺酸左旋氨氯地平,作为第三代长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是新一代钙通道阻滞药和降压药。不仅能有效控制血压，毒副反应低，而且可以改善心脏功能，降低心、脑血管病死率及病残危险。
目前n-乙氧羰基-4-羟基哌啶的合成方法报道较少，第一种为4-羟基哌啶和氯甲酸乙酯反应；第二种为4-哌啶酮盐酸盐与氯甲酸乙酯反应后经还原得到。两种方法均使用到剧毒品氯甲酸乙酯，不适合工业化生产。
综上所述，研究n-乙氧羰基-4-羟基哌啶制备方法，探索其合适的合成路线，完成工业化生产工艺的途径探索，还是有很大的必要。
技术实现要素：
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为克服以上缺点，本发明提供了一种新的途径：在催化剂存在下，4-羟基哌啶加入六甲基二硅胺烷中回流反应得到4-三甲硅氧基哌啶，接着该中间体与碳酸二乙酯在高温下密封反应得到n-乙氧羰基-4-羟基哌啶。
n-乙氧羰基-4-羟基哌啶的合成方法，经过两步反应后得到，其特征在于，反应路线如下：
包括如下步骤：
第一步，4-羟基哌啶加入六甲基二硅胺烷中，升温回流反应，反应结束蒸馏掉多余的六甲基二硅胺烷后得到4-三甲硅氧基哌啶；
第二步，4-三甲硅氧基哌啶与碳酸二乙酯在高温下密封反应得到n-乙氧羰基-4-羟基哌啶。
进一步地，第一步中，加入催化量氯化铵，氯化铵加入量为4-羟基哌啶的当量的1-3mol％。
进一步地，第一步中，六甲基二硅胺烷既作反应溶剂又作反应原料。不添加氯化铵时，反应可以进行，但速度明显减慢，20小时内也可以反应完全。
进一步地，第二步中，4-三甲硅氧基哌啶与碳酸二乙酯当量比为1：2-5。
进一步地，第二步中，反应温度为150～180℃。
本发明的优点是：
1、合成路线新颖，原料易得、操作简便、反应收率高。
2、避免了剧毒品氯甲酸乙酯的使用，易于实现工业化。
具体实施方式
实施例1
1、500ml三口瓶内，氮气保护下，加入六甲基二硅基胺烷242.1g(1.50mol)、4-羟基哌啶50.6g(0.50mol)和氯化铵0.27g(5mmol)，加热回流2小时，tlc中控原料反应完全，降温，减压浓缩出剩余的六甲基二硅基胺烷，0-10℃下向残余物中缓慢加入150ml甲醇，室温搅拌1小时，减压浓缩后得黄色油状物产品86.7g，经gc-ms确认结构正确：m/z173.12，所得产品不经纯化直接进行下步反应。
2、500ml耐压反应釜内，加入碳酸二乙酯295.3g(2.50mol)上步所得产品86.7g(0.50mol)，封闭体系加热至150℃，保温反应6小时，gc中控原料剩余<1％，反应结束，降温，减压蒸出碳酸二乙酯，乙酸乙酯溶解残余物，滴加1m盐酸调ph至1-2，搅拌0.5小时，分层，水层乙酸乙酯萃取一次，有机层合并减压浓缩溶剂后，减压蒸馏得淡黄色油状物产品n-乙氧羰基-4-羟基哌啶58.7g，两步反应收率67.8％，gc含量98.3％，1h-nmr:(400mhz,cdcl3)3.81-3.87(3h,m),2.99-3.06(2h,m),1.84-1.87(2h,m),1.73(2h,ddd,j＝13.1,4.2,3.8hz),1.48-1.50(2h,m),1.27(3h,t,j＝7.2hz).
实施例2
1、500ml三口瓶内，氮气保护下，加入六甲基二硅基胺烷242.1g(1.5mol)、4-羟基哌啶50.6g(0.5mol)和氯化铵0.80g(15mmol)，加热回流2小时，tlc中控原料反应完全，降温，减压浓缩出剩余的六甲基二硅基胺烷，0-10℃下向残余物中缓慢加入150ml甲醇，室温搅拌1小时，减压浓缩后得黄色油状物产品86.2g，所得产品不经纯化直接进行下步反应。
2、500ml耐压反应釜内，加入碳酸二乙酯117.5g(0.99mol)上步所得产品86.2g(0.50mol)，封闭体系加热至180℃，保温反应6小时，gc中控原料剩余<1％，反应结束，降温，减压蒸出碳酸二乙酯，乙酸乙酯溶解残余物，滴加1m盐酸调ph至1-2，搅拌0.5小时，分层，水层乙酸乙酯萃取一次，有机层合并减压浓缩溶剂后，减压蒸馏得淡黄色油状物产品n-乙氧羰基-4-羟基哌啶55.1g，两步反应收率64.1％，gc含量98.5％。
实施例3
1、1l三口瓶内，氮气保护下，加入六甲基二硅基胺烷484.2g(3.0mol)、4-羟基哌啶101.1g(1.0mol)和氯化铵0.53g(0.01mol)，加热回流2小时，tlc中控原料反应完全，降温，减压浓缩出剩余的六甲基二硅基胺烷，0-10℃下向残余物中缓慢加入300ml甲醇，室温搅拌1小时，减压浓缩后得黄色油状物产品173.5g，所得产品不经纯化直接进行下步反应。
2、1l耐压反应釜内，加入碳酸二乙酯354.4g(3.0mol)上步所得产品173.5g(1.0mol)，封闭体系加热至160℃，保温反应6小时，gc中控原料剩余<1％，反应结束，降温，减压蒸出碳酸二乙酯，乙酸乙酯溶解残余物，滴加1m盐酸调ph至1-2，搅拌0.5小时，分层，水层乙酸乙酯萃取一次，有机层合并减压浓缩溶剂后，减压蒸馏得淡黄色油状物产品n-乙氧羰基-4-羟基哌啶112.9g，两步反应收率65.2％，gc含量98.2％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。