本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种利伐沙班类似物，化合物的药用盐，包含化合物或其盐的药物组合物，作为fxa因子的抑制剂的用途，进一步的制备抗凝药物中的医药用途。特别是涉及其作为制备预防或治疗血栓形成或栓塞药物中的用途。
背景技术：
：血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病，根据血栓形成部位、条件与性质，主要分为动脉血栓与静脉血栓。动脉血栓形成是从动脉血管壁动脉粥样硬化病变与血小板激活开始，其导致的严重临床反应主要为急性心肌梗死、脑卒中；静脉血栓由静脉血管中多种原因诱发形成，可导致静脉血栓栓塞(venousthromboembolism，vte)，其主要临床表现为深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis，dvt)和肺栓塞(pulmonaryembolism，pe)。vte是继急性冠脉综合征与脑卒中之后的第三大心血管疾病。在医院所有死亡病例中，vte约占10％，欧盟6国每年vte发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例则超过29.6万/年，而致死性pe在死亡前确诊不到50％。国际上相关指南已将预防vte列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。大规模临床试验证据显示，抗凝治疗可阻止血栓的蔓延和复发，并进一步降低卒中、pe等的发生率和死亡率。因此，抗凝治疗已成为目前临床预防和治疗血栓栓塞性疾病的核心和基础，而抗凝药物的研发也始终是新药研发的热点，传统的抗凝血，例如肝素水蛭素、阿加曲班、华法林、氯吡格雷等存在诸多副作用，例如溶血和出血倾向，使用效果并不理想。fxa因子(factorxactivated，factorfxa)是一种丝氨酸蛋白酶，位于血液凝集级联的上游，处在连接内源性和外源性激活途径共同通路的中心位置，fxa因子抑制剂既能阻断内源性凝血亦能抑制外源性凝血的发生。fxa因子是凝血酶生成的限速成分，由于在血液凝集级联反应过程中还存在生物信号的放大，估计一个fxa因子抑制剂分子能抑制138个凝血酶分子的生理效果，fxa因子抑制剂可能比凝血酶抑制剂更为有效。fxa因子只单纯促进凝血，并不阻止血小板聚集，没有凝血酶抑制剂的副作用，因此，fxa因子抑制剂成为近年来抗凝血药物研究的热点之一。从德国拜耳制药的利伐沙班(拜瑞妥)开始，陆续有阿哌沙班，依度沙班等药物上市，贝曲沙班、tak-442等进入临床测试，天津药物研究院自主研发了知非沙班片也已在2015年获得临床批件。传统抗凝药如华法林等逐渐被取代，然而，仍然需要开发更多fxa因子抑制剂。阿司匹林是一种世纪药物，其具有多种药理活性，其中，低剂量使用时具有抗血小板聚集的作用，从而可以预防血栓生成，现有技术中对于利伐沙班和其他药物的联用进行了多种尝试，然而与阿司匹林的联用并未成功，二者联用并不能显著改善抗凝活性，反而增加出血的风险。阿司匹林最常见的不良反应就是胃肠道反应，如恶心、上腹部不适、呕吐等。口服阿司匹林可以直接刺激到胃粘膜从而引起上腹不适及恶心呕吐，如长期使用阿司匹林，容易导致胃黏膜的损伤。技术实现要素：本发明涉及化学式(i)所示的利伐沙班类似物作为fxa因子的抑制剂，及其在制备抗凝药物中的用途，更具体而言，在制备预防或治疗血栓或栓塞药物中的用途。本发明的一个目的在于，提供了如下化学式(i)所示结构的化合物、其可药用的盐：本发明的另一目的在于，提供了制备上述式(i)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：1)阿司匹林与酰氯化试剂作用生成2-乙酰氧基苯甲酰氯，所述酰氯化试剂包括但不限于二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷。2)4-[4-[(5s)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮、2-乙酰氧基苯甲酰氯在例如dipea，dmap，dcm条件下缩合生成对应产物。本发明的又一目的在于，提供了上述化学式(i)所示化合物在制备fxa因子抑制剂药物的用途，具体而言是作为制备抗凝血药物中的用途，更具体而言提供了上述化学式(i)所示化合物作为制备预防和或治疗血栓形成或栓塞的用途药物中的用途。通过对人fxa的抑制作用试验，本发明化合物显示出了优异的的fxa抑制活性；通过对正常小鼠aptt的影响的药效试验，本发明化合物在给药60min后均能极显著增加小鼠的aptt值，显示出了良好的抗凝作用；通过对正常大鼠药代动力学的研究试验，本发明化合物显示出了优异的药动学特征，其在代谢过程中缓慢释放出阿司匹林，从而强化了抗凝效果，又由于阿司匹林和化学式(i)化合物在血液中浓度峰并非同时出现，从而克服了利伐沙班与阿司匹林联合使用时增加出血风险的缺点，也没有阿司匹林常有的刺激胃部粘膜的副作用。具体实施方式以下结合实施例和试验例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。化合物的结构通过质谱(ms)或核磁共振(1hnmr)确定。核磁共振(1hnmr)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1hnmr)的测定是用brukeravance-400核磁仪，测定溶剂为氘代dmso，内标为四甲基硅烷(tms)。质谱(ms)的测定用finniganlcqad(esi)质谱仪(生产商：therm，型号：finniganlcqadvantagemax)进行。柱层析使用200-300目硅胶装柱。在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明中所提及的反应均在无水无氧下进行。在本发明的术语“室温”是指温度处于20℃-25℃之间。本发明所使用的原料均为市售产品，其中(s)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)恶唑烷-5-基甲基)异吲哚-1，3-二酮为合成利伐沙班的重要中间体，可以通过多种方法合成，在本申请中不再赘述其制备。实施例实施例1：2-乙酰氧基-苯甲酰氯的制备无水无氧条件下，2-乙酰氧基-苯甲酸加入至二氯甲烷中，加入二氯亚砜(1.5eq)，催化量的n，n-二甲基甲酰胺(1％)，室温反应3h。取少量反应液，加入甲醇，tlc监测反应，待反应完全后，室温减压除去溶剂，用二氯甲烷洗，室温下旋蒸除去溶剂(洗2次，使得二氯亚砜去除干净)，无需做进一步的纯化，直接用于下一步反应。实施例2：具有化学式(i)的化合物的制备无水无氧条件下，将(s)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)恶唑烷-5-基甲基)异吲哚-1，3-二酮(v，1mmol)溶解于二氯甲烷中，加入n，n-二异丙基乙胺(2.0eq)，2-乙酰氧基-苯甲酰氯(iv，1.5eq)，室温反应过夜。tlc监测反应，待反应完全，水洗两次，二氯甲烷萃取，柱层析分离纯化，得到具有化学式(i)的化合物，以(v)计算，产率为73％。ms(esi)：m/z(％)＝454.5([m+h]+)1hnmr：2.41(3h，s)，3.35-3.60(6h，m)，3.77-3.91(2h，d)，4.30(2h，s)，5.93(1h，m)，6.85(2h，d)，7.16(2h，d)，7.36(1h，t)7.90(2h，m)，8.11(1h，d)，8.45(1h，t)试验例ⅰ：对正常小鼠aptt的影响1、试验目的凝血四项(包括凝血酶原时间(pt)、活化部分凝血活酶时间(aptt)、凝血酶时间(tt)、纤维蛋白原(fib))，属于临检检查项目之一，是血栓性疾病检查，或手术前必查项目。aptt主要反映内源性凝血系统状况是否正常。因此，本发明将aptt值作为本试验的检测指标，通过研究本发明实施例的化合物对小鼠aptt的影响，评价其抗凝作用。2、实验材料2.1受试药：阳性药：利伐沙班原料药，市售品，纯度：99.3％；受试药：实施例2化合物，白色固体，纯度：98.7％；2.2试验器材：sysmexca7000型全自动血凝分析仪，由日本sysmex公司生产；rochec501全自动生化分析仪，由罗氏生产；眼科镊、灌胃针、研钵、真空采血管、注射器等。2.3试验动物：km小鼠，体重28～30g，雄性，60只。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天，检疫合格后用于试验。3、试验方法(1)分组：按照表1分组进行试验，其中每组小鼠均为20只。表1试验分组及给药方案(2)aptt测定：各组给予相应受试药(空白组给予生理盐水)，给药1h后，眼眶取血于含枸橼酸钠的0.5ml真空采血管中，采集血样后测定动物的aptt值。4、统计学方法：采用excel进行统计，多组之间比较采用双侧t检验方法进行统计学比较。5、试验结果表2实施化合物对小鼠aptt的影响组别动物数(只)剂量(mg/kg)aptt(sec)空白组20-17.66±1.10阳性组20523.45±1.01待测组20522.91±0.776、结论表2结果显示，与空白组相比，给药1h后，阳性组及各实施例组的aptt值显著增加，说明利伐沙班和本发明实施例2化合物在给药1h后均能显著增加小鼠的aptt值；试验例ii：本发明化合物对人fxa的抑制作用1、试验目的研究本发明实施例化合物对人fxa的抑制作用，测定对人fxa抑制的ic50。2、试验材料2.1、药品：阳性药：利伐沙班原料药，纯度：99.0％；受试药：实施例2化合物，纯度：98.2％。2.2、试验器材：envision多标记检测仪(perkinelmer公司)；humanfxaenzyme(sekisuidiagnostics，ref526)；fluorogenicsubstrateforthefxaassay(americandiagnostic，productno.222f)；384-wellassayplate(corning，cat.3573)；缓冲液：20mmtris-hcl，200mmnacl，2.5mmcacl2，ph8.0。2.3、试验方法：(1)在使用之前，将实施例2化合物及利伐沙班用dmso溶解成10mm；(2)取10mm各化合物，用缓冲液稀释成10倍浓度的化合物梯度，40μm到0.002048nm(5倍稀释)；(3)384孔板中每孔加入6μl10倍浓度的化合物溶液。终体积为60μl，化合物终浓度范围从4μm到0.0002048nm；(4)每孔加入30μl人fxa酶(2nm)，终浓度为1nm；(5)每孔加入24μl人fxa酶荧光发色底物(266.7μm)，终浓度为106.7μm；(6)轻轻震摇5分钟，然后室温孵育30分钟，避光；(7)读取360/440nm荧光，并测定百分抑制率，应用xlfit软件中的4parameterlogisticmodel计算ic50。3、试验结果：表3：实施例化合物对人fxa的抑制作用组别化合物ic50(nm)待测组实施例2化合物1.02阳性对照利伐沙班0.72从表3化合物对人fxa的抑制试验数据可知，本发明的化合物具有显著的fxa抑制活性，和阳性药利伐沙班比较略差，但是仍然足以作为fxa抑制剂制备抗凝药物。试验例iii：对大鼠血栓干重的影响大鼠60只按体重平均分组，单次灌胃给药后24小时麻醉动物(乌拉坦，1.25g/kg，id)仰卧位固定，分离右颈总动脉和左颈外动脉。在聚四氟乙烯管中放入5cm的己称重的丝线，以肝素生理盐水溶液(50u/m1)充满聚四氟乙烯管道。当聚四氟乙烯管的一端插入左颈外静脉后，由聚四氟乙烯管准确注入肝素抗凝，然后再将聚四氟乙烯管的另一端插入右颈总动脉。打开动脉夹，开放血流30min后中断血流，迅速取出丝线称重，可得血栓湿重，60℃干燥一小时，恢复室温后称重，可得血栓干重。表4口服化合物对动静脉旁路血栓形成的影响上述试验结果表明，本发明实施例2化合物显示出显著的fxa抑制活性、凝血活性及优异的药代动力学性质，可以用于制备fxa因子抑制剂药物，进一步的可用于制备抗凝药物，更进一步用于制备预防或治疗血栓或栓塞药物。本发明化合物虽然对于fxa因子的抑制活性略低于利伐沙班，但是在抗血栓方面表现出了更优的效果，推测其原因是化合物在体内代谢时，酰胺键水解释放出阿司匹林所致。利伐沙班与阿司匹林联用时有出血风险，然而本申请的阿司匹林是由化合物水解释放出的，因此其血药浓度峰与具有化学式(i)的化合物错开，有效规避了这一风险，同时也降低了抗血栓的效果波动。根据上述结果表明本发明实施例化合物显示出优异的抗凝作用和药代动力学行为，对于本领域的普通技术人员而言明显的是在不偏离本发明的精神或者范围，可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化，因此，本发明包含对本发明的修饰和变化，只要在权利要求和其等同的范围内。当前第1页12