本发明涉及药物化学领域，具体涉及用于治疗急性真菌感染的第二代三唑类抗真菌药物伏立康唑异构体的消旋方法。
背景技术：
伏立康唑为一手性药物，化学名(2r,3s)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，它是氟康唑的衍生物，分子中心含有两个手性中心，有四个异构体。主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。和其他唑类药物一样，其作用机制是通过抑制细胞色素p450依赖性的14a固醇去甲基酶的功能，从而抑制形成功能性真菌膜以及维持真菌生长的甾醇生物合成的关键步骤。对(2r,3s/2s,3r)对映体进行拆分的是试验研究，结果表明，单个异构体(2r,3s)，即伏立康唑对真菌的抑制活性为(2s,3r)异构体的200倍以上，且其抗菌谱较(2s,3r)异构体更广泛。目前临床上所使用的活性成分为绝对构型的(2r,3s)单一异构体。
文献报道的(2s,3r)-伏立康唑的利用方法主要有一种，其通过将伏立康唑异构体与碱性水溶液反应，再将产物进行缩合反应得到伏立康唑的消旋体。文献cn106117186a，即通过该方法，实现伏立康唑异构体的利用化。采用此种方法进行伏立康唑异构体的资源化，反应条件简单，合成步骤短，成本低，易于规模化工业生产，但是也存在明显的缺陷，主要表现在采用的碱性水溶液其浓度较大，对设备的耐腐蚀性要求高；该反应的环境不友好性，在于其反应整个过程会产生一定的工业废水，需要处理；反应采用的液态碱在反应之后难回收利用。
综上所述，使用上述方法进行(2s,3r)-伏立康唑的利用，虽然能够较好的实现(2s,3r)-伏立康唑的利用，但是仍然存在一系列问题，为此亟待一种新的方案，以提供更优的工艺条件，减少资源浪费，更好的实现环境友好型生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种(2s,3r)-伏立康唑的利用方法，该方法可以实现(2s,3r)-伏立康唑的连续消旋化，具有反应原料利用率高，反应条件温和，回收利用方便，环境友好的效果。
本发明所述伏立康唑消旋体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将(2s,3r)-伏立康唑加入到装有有机溶剂的反应釜中，升高温度至25～50℃，同时搅拌至(2s,3r)-伏立康唑完全溶解，得到(2s,3r)-伏立康唑溶液；
2)将步骤1)得到的(2s,3r)-伏立康唑溶液通过一级循环泵从装有固定固体碱的装置底部输入，从装有固定固体碱的装置顶部输出，同时控制反应温度，进行碱性条件下的循环消旋反应；当(2s,3r)-伏立康唑与固体碱反应一定时间后，输出其中的液体产物，并补加步骤1)的伏立康唑溶液，继续循环反应；
3)将步骤2)输出的液体产物用有机溶剂萃取、浓缩、蒸馏后得到化合物ⅰ和化合物ⅱ，将化合物ⅰ和化合物ⅱ进行缩合反应，获得伏立康唑消旋体。
本发明优选的步骤1)所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
本发明优选的步骤2)所述的固体碱为碱性树脂类固体碱。所述的碱性树脂类固体碱以有机胺、季铵碱、碱金属、碱土金属和碱土金属氧化物为负载前驱体，以分子筛、活性炭为载体的固体碱。
本发明优选的步骤2)所述(2s,3r)-伏立康唑与固体碱进行反应的控制温度为25-50℃，最佳的反应温度为30-40℃。
本发明优选的步骤3)所述(2s,3r)-伏立康唑与固体碱反应时间为1-5小时。最佳的反应时间为1.5-3小时。
本发明所述的(2s,3r)-伏立康唑是指伏立康唑分子中的两个手性中心具有2s,3r构型的分子。
与现有技术相比，本发明体现的技术有点在于以下方面：
本发明提供的技术方案是以固体碱作为(2s,3r)-伏立康唑消旋的反应物，其碱性物质附着在特定的物质上，没有与液体相溶。对反应设备的耐碱性要求低。同时将固体碱固定在装置中固体碱在反应完成后能够进行回收再利用，且能够实现连续生产。较现有技术具有节约资源及保护环境的优点。
附图说明
图1：为本发明连续循环进行(2s,3r)-伏立康唑消旋化的反应流程图。
具体实施方式
实施例1
1)将100g(2s,3r)-伏立康唑加入到装有1l乙酸乙酯的反应釜中，升高温度至50℃，同时搅拌至(2s,3r)-伏立康唑完全溶解。得到(2s,3r)-伏立康唑溶液；
2)将步骤1)得到的(2s,3r)-伏立康唑溶液通过一级循环泵从装有固体碱naoh/γ-al2o3的装置底部输入，从装有固体碱naoh/γ-al2o3的装置顶部输出，同时控制反应温度为50℃，进行碱性条件下的循环消旋反应；
3)(2s,3r)-伏立康唑与固体碱naoh/γ-al2o3反应1.5小时后，输出其中的液体产物，并补加步骤1)的伏立康唑溶液，继续循环反应；
4)将步骤3)输出的液体产物进行减压蒸馏后得到化合物ⅱ，将减压蒸馏后得到的液体进行常压蒸发得到化合物ⅰ，将化合物ⅰ和化合物ⅱ进行缩合反应，获得伏立康唑消旋体，实现(2s,3r)-伏立康唑的消旋
以下实例，原料、乙酸乙酯以及固体碱用量与实施例1相同，不同处见表1。重复次数以催化效率保持在80％以上计数。
表1实施例2-8制备伏立康唑的消旋