本发明涉及药物制备领域，具体涉及正交优化盐酸倍他司汀的制备方法。
背景技术：
盐酸倍他司汀化学名为n-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐。受体激动剂，作用于血管平滑肌受体，临床用作血管扩张药，可增加心、脑血管及周围血管的血流量，改善微循环，并使红细胞聚集性降低，血小板粘附率降低，可通过血液流通性的改善使血液粘滞性和高凝状态减轻，能增加毛细血管壁的通透性，促进细胞外液的逆吸收，从而降低血液的粘稠度，用于治疗冠状动脉供血不足，缺血性脑血管疾病诸如脑血栓、脑动脉硬化、血管性头痛、脑梗塞以及高血压引起的眩晕、耳鸣、头晕等。
盐酸倍他司汀的合成先由2-甲基吡啶与多聚甲醛反应制备2-羟乙基吡啶，2-羟乙基吡啶可经两条途径制备盐酸倍他司汀：一是先溴代，再与甲胺缩合，生成n-甲基-2-吡啶乙胺；另一途径则是2-羟乙基吡啶在浓碱中脱水为烯，再与甲胺加成，生成n-甲基-2-毗啶乙胺，最后n-甲基-2-吡啶乙胺与浓盐酸成盐即得盐酸倍他司汀。但是目前的方法反应时间长，反应产率低。
技术实现要素：
为了解决上述问题，本发明提供一种工艺流程简单，操作安全，反应温和，且能够大大提供生产效率和产品质量，降低生产成本的正交优化盐酸倍他司汀的制备方。
本发明正交优化盐酸倍他司汀的制备方法，包括以下步骤：
第一步，2-羟乙基吡啶的制备，按2-甲基吡啶：多聚甲醛投料比1：0.57(摩尔比)将原料加至反应瓶中，充入氮气，搅拌20h，搅拌温度为125℃，压强为4个大气压，然后减压蒸馏，收集温度为130-145度，压强为16mm汞柱下的馏分，得淡黄色油状2-羟乙基吡啶；
第二步，2-乙烯基吡啶的制备，将2-羟乙基吡啶加至三口瓶中，按2-羟乙基吡啶：氢氧化钠投料比1：0.05，加入氢氧化钠后，加热至95-100度，搅拌2h后，分去水层，油层减压蒸馏，收集温度为65-70度，压强为17mm汞柱下的馏分，即得2-乙烯基吡啶；
第三步，n-甲基-2-吡啶乙胺的制备，向250ml圆底烧瓶中加入浓盐酸30ml，滴加质量分数为40％甲胺46ml，加入2-乙烯基吡啶和水，95-105度搅拌后，减压浓缩，再加人氢氧化钠和甲苯，充分搅拌使氢氧化钠颗粒全部消失，取有机层，滤渣用甲苯洗涤，合并，回收溶剂后再减压蒸馏，收集温度为165度，压强为47mm汞柱下的馏分，得到黄绿色透明液体，即n-甲基-2-吡啶乙胺；
第四步，n-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的制备，将上述n-甲基-2-吡啶乙胺加至250ml三口烧瓶，再加入6倍量的异丙醇，在0～10℃下滴加浓盐酸至ph为2，过滤，用异丙醇洗涤，得n-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐白色粗品；将粗品加入2．5倍量的无水乙醇，85℃搅拌溶解，冷却析晶，过滤，得白色晶体，真空干燥得白色固体正交优化盐酸倍他司汀。
优选地，第三步中2-乙烯基吡啶与甲胺的投料比为1:1.5。
优选地，第三步中搅拌时间为8h。
本发明工艺流程简单，操作安全，反应温和，且能够大大提供生产效率和产品质量，降低生产成本。
具体实施方式
实施例一：
本发明正交优化盐酸倍他司汀的制备方法，包括以下步骤：
第一步，2-羟乙基吡啶的制备，按2-甲基吡啶：多聚甲醛投料比1：0.57(摩尔比)将原料加至反应瓶中，充入氮气，搅拌20h，搅拌温度为125℃，压强为4个大气压，然后减压蒸馏，收集温度为130-145度，压强为16mm汞柱下的馏分，得淡黄色油状2-羟乙基吡啶；
第二步，2-乙烯基吡啶的制备，将2-羟乙基吡啶加至三口瓶中，按2-羟乙基吡啶：氢氧化钠投料比1：0.05，加入氢氧化钠后，加热至95-100度，搅拌2h后，分去水层，油层减压蒸馏，收集温度为65-70度，压强为17mm汞柱下的馏分，即得2-乙烯基吡啶；
第三步，n-甲基-2-吡啶乙胺的制备，向250ml圆底烧瓶中加入浓盐酸30ml，滴加质量分数为40％甲胺46ml，加入2-乙烯基吡啶和水，95-105度搅拌后，减压浓缩，再加人氢氧化钠和甲苯，充分搅拌使氢氧化钠颗粒全部消失，取有机层，滤渣用甲苯洗涤，合并，回收溶剂后再减压蒸馏，收集温度为165度，压强为47mm汞柱下的馏分，得到黄绿色透明液体，即n-甲基-2-吡啶乙胺；
第四步，n-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的制备，将上述n-甲基-2-吡啶乙胺加至250ml三口烧瓶，再加入6倍量的异丙醇，在0～10℃下滴加浓盐酸至ph为2，过滤，用异丙醇洗涤，得n-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐白色粗品；将粗品加入2．5倍量的无水乙醇，85℃搅拌溶解，冷却析晶，过滤，得白色晶体，真空干燥得白色固体正交优化盐酸倍他司汀。
实施例二：
本发明正交优化盐酸倍他司汀的制备方法，包括以下步骤：
第一步，2-羟乙基吡啶的制备，按2-甲基吡啶：多聚甲醛投料比1：0.57(摩尔比)将原料加至反应瓶中，充入氮气，搅拌20h，搅拌温度为125℃，压强为4个大气压，然后减压蒸馏，收集温度为130-145度，压强为16mm汞柱下的馏分，得淡黄色油状2-羟乙基吡啶；
第二步，2-乙烯基吡啶的制备，将2-羟乙基吡啶加至三口瓶中，按2-羟乙基吡啶：氢氧化钠投料比1：0.05，加入氢氧化钠后，加热至95-100度，搅拌2h后，分去水层，油层减压蒸馏，收集温度为65-70度，压强为17mm汞柱下的馏分，即得2-乙烯基吡啶；
第三步，n-甲基-2-吡啶乙胺的制备，向250ml圆底烧瓶中加入浓盐酸30ml，滴加质量分数为40％甲胺46ml，加入2-乙烯基吡啶和水，95-105度搅拌后，减压浓缩，再加人氢氧化钠和甲苯，充分搅拌使氢氧化钠颗粒全部消失，取有机层，滤渣用甲苯洗涤，合并，回收溶剂后再减压蒸馏，收集温度为165度，压强为47mm汞柱下的馏分，得到黄绿色透明液体，即n-甲基-2-吡啶乙胺；
第四步，n-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的制备，将上述n-甲基-2-吡啶乙胺加至250ml三口烧瓶，再加入6倍量的异丙醇，在0～10℃下滴加浓盐酸至ph为2，过滤，用异丙醇洗涤，得n-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐白色粗品；将粗品加入2．5倍量的无水乙醇，85℃搅拌溶解，冷却析晶，过滤，得白色晶体，真空干燥得白色固体正交优化盐酸倍他司汀。第三步中2-乙烯基吡啶与甲胺的投料比为1:1.5。第三步中搅拌时间为8h。本发明工艺流程简单，操作安全，反应温和，且能够大大提供生产效率和产品质量，降低生产成本。