烟曲霉素胺基醇的制备方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种烟曲霉素胺基醇的制备方法。

背景技术：

烟曲霉素是一种主要治疗微孢子虫病的抗生素类药物。微孢子虫病主要寄生在昆虫的消化道上皮细胞以及鱼类的皮肤和肌肉中，也见于环节动物和某些其他无脊椎动物体内。农作物受到微孢子虫病的影响不容忽视。例如，微孢子虫病对蜜蜂的危害作用不仅严重影响养蜂业，而且对作物授粉甚至整个农业生产活动都产生了影响；同时，其对鱼类的影响已经严重危害鱼类的健康和淡水养殖。从国外防治微孢子虫病的效果来看，烟曲霉素类药物是替代甲硝唑等抗真菌药物的最佳选择。近年来，国内农业生产上微孢子虫病严重，将近1/5的蜂群受到微孢子虫病的影响。鉴于烟曲霉素的作用效果及在部分欧美国家应用的经验，同时缺少替代药物，在我国应用烟曲霉素类药物防治微孢子虫病值得我们推广。因此，合成一种新型烟曲霉素类药来解决农业生产上严重的微孢子虫病刻不容缓。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种烟曲霉素胺基醇的制备方法，该方法能够快速高效得制备烟曲霉素胺基醇。

本发明所述烟曲霉素胺基醇的结构式如式i所示：

本发明提供的制备式i所示烟曲霉素胺基醇的方法，包括下述步骤：

(1)将式ii所示的氨基酸进行还原，得到式iii所示化合物；

(2)使烟曲霉素与式iii所示化合物经铵盐合成反应，得到式i所示烟曲霉素胺基醇。

其中，步骤(1)中所述还原分为两步：a)将式ii所示的氨基酸进行酰氯化；b)将酰氯化的产物还原。

所述步骤a)中酰氯化采用的试剂为氯化亚砜，所述式ii所示的氨基酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1-4；所述酰氯化的反应在甲醇中进行，所述酰氯化的反应先在-20-10℃反应10-60min(具体可为先在0℃反应30min)，然后再升温至室温继续反应10-30h(具体可为24h)。

所述步骤b)中还原所采用的还原剂为硼氢化钾，所述式ii所示的氨基酸与硼氢化钾的摩尔比为1：2-5；所述还原的反应条件为：室温反应20-30h。

步骤(2)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲醇。

步骤(2)中所述烟曲霉素与式iii所示的胺基多元醇的摩尔比为1:1-1.5。所述反应的反应条件为：20-60℃搅拌反应1-3小时，具体可为在50℃搅拌反应2小时。

本发明提供的烟曲霉素胺基醇的制备方法具有如下优点：

本发明制备方法的反应路线短，合成效率高，减少了分离纯化的步骤，可大量生产。同时合成烟曲霉素氨基醇的毒性低，在自然界溶解降解且水溶性好。

附图说明

图1为烟曲霉素胺基醇的¹hnmr谱图。

图2为烟曲霉素胺基醇的¹³cnmr谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

实施例1、合成式i所示的烟曲霉素胺基醇

反应过程如下：

(1)式iii所示化合物的合成

将式ii所示的l-赖氨酸(1.0mmol)溶解于0℃甲醇(10ml)中，逐渐滴加氯化亚砜(2.0mmol)，保持温度30min，然后升温至室温，保持温度搅拌24h。加入硼氢化钾(3.0mmol)，保持室温继续搅拌24h。反应完毕后，用乙酸乙酯洗涤水相，保留水相，将水相的ph值调节至碱性(ph>10)，然后再加入乙酸乙酯用分液漏斗对水相进行洗涤3次，加入无水硫酸镁干燥，使用旋转蒸发仪浓缩后，得到粗样品。最终放置通风处，晾干得到式iii所示化合物，产率为70％。

(2)式i所示化合物的合成：

将烟曲霉素(1.0mmol)与式iii所示的胺基多元醇(1.2mmol)按照摩尔比例1:1的量加入到圆底烧瓶中，放置于50℃的水浴锅中，然后逐渐加入甲醇溶液(20ml)，直到白色粉末逐渐溶解，保持水浴温度下搅拌2小时。然后将得到的反应混合液在旋转蒸发仪中蒸干，得到式i所示烟曲霉素胺基醇化合物。使用旋转蒸发仪浓缩后，得到粗样品，经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1，体积比)纯化得到式i所示化合物。两步反应的总产率为50％。

本实施例制备的式i所示烟曲霉素胺基醇化合物的¹hnmr谱图如图1所示，¹³cnmr谱图如图2所示，由2个谱图可以看出，所制备的化合物的结构正确，确为目标化合物。

技术特征：

技术总结
本发明公开了一种式I所示烟曲霉素胺基醇的制备方法。该方法包括下述步骤：(1)将式II所示的氨基酸进行还原，得到式III所示化合物；(2)在甲醇溶液加热条件下，使烟曲霉素与式III所示化合物经铵盐合成反应，即得。本发明制备方法的反应路线短，合成效率高，减少了分离纯化的步骤，可大量生产。同时合成烟曲霉素氨基醇的毒性低，在自然界溶解降解且水溶性好。

技术研发人员：王敏;王彤彤;常白杨;汤晓艳;周剑;杨梦瑞
受保护的技术使用者：中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所
技术研发日：2017.12.01
技术公布日：2019.06.11