本发明涉及一种替比培南匹伏酯及其合成方法。
背景技术：
替比培南匹伏酯，是一种口服类抗生素产品，目前，针对替比培南匹伏酯的合成方法较多，但是现有的合成制备方法多存在收率较低、反应条件苛刻、产品纯度较低等缺陷，因此，如何解决上述问题就成为目前技术人员需要考虑的问题了。
技术实现要素：
本发明旨在克服上述现有技术中存在的技术问题，提出一种收率高，便于工业化生产的替比培南匹伏酯及其合成方法。
其技术方案包括：一、替比培南匹伏酯合成工艺，
(1)、第一步合成反应：主环与替比培南侧链缩合作用，
其化学反应式：
(2)、反应物料的投料量：
(3)、其反应操作步骤如下：
(3.1)、向干燥的50l双层玻璃反应釜中投入乙腈，开启搅拌，投入主环和替比培南侧链；
(3.2)、用2l恒压漏斗分次滴加n,n-二异丙基乙胺；
(3.3)、滴加完毕继续反应，每0.5小时取样tlc监控一次，直至原料主环转化完毕；
(3.4)、将反应釜物料真空抽料转移至50l析晶釜；
(3.5)、在50l析晶釜中投入纯化水，室温搅拌1小时；
(3.6)、放料抽滤，滤液处理回收乙腈；滤饼即为tb-1中间体粗品；
(3.7)、在100l不锈钢桶中投入石油醚，tb-1中间体粗品，室温搅拌1小时；
(3.8)、放料抽滤，滤饼装盘放入真空干燥烘箱，滤液排放至下水系统；
(3.9)、在35℃、-0.06mpa，干燥时间≥5小时，即得tb-1中间体成品2854.4g；摩尔收率：92％。
二、替比培南匹伏酯合成工艺，
(1)、第二步合成反应：tb-1加氢还原反应，其化学反应式：
(2)、反应物料的投料量：
(3)、其反应操作步骤如下：
(3.1)、检查50l不锈钢高压反应釜，确认反应釜气密性合格后，投入tb-1中间体，二氯甲烷，纯化水，4-二甲氨基吡啶，10％钯碳，密封反应釜；
(3.2)、开启反应釜搅拌，抽真空，用氮气置换两次，氢气置换2次；确保反应釜内无空气干扰；将反应温度控制在室温，氢气压力提高至3mpa进行反应；
(3.3)、气压下降时应立即补充氢气，确保反应在3mpa下进行，反应24小时后取样tlc监控，原料tb-1中间体转化完全时，反应完成；
(3.4)、放料抽滤，滤液转移至50l分层釜静置分层，将水层转移至500l结晶釜，有机层转移至溶剂回收系统；
(3.5)、滤饼转移至10l烧杯，加入纯化水，室温搅拌漂洗1小时，放料抽滤，滤液转移至500l结晶釜，滤饼转移至固废回收系统；
(3.6)、向500l结晶釜中加入乙醇，保持室温析晶，时间不少于24小时；
(3.7)、放料抽滤，滤饼装盘放入真空干燥烘箱，滤液转移至溶剂回收系统；
(3.8)、在35℃，-0.06mpa条件下，干燥时间≥5小时，即得tb-2中间体成品2054.8g；摩尔收率：82.1％。
三、替比培南匹伏酯合成工艺，
(1)、第三步合成反应：tb-2中间体与特戊酸碘甲酯反应，其化学反应式：
(2)、反应物料的投料量：
(3)、其反应操作步骤如下：
(3.1)、向50l干燥反应釜中投入乙腈，中间体tb-2，碳酸钾，开始搅拌；
(3.2)、用2l恒压漏斗滴加特戊酸碘甲酯，控制滴加速度，保持反应温度≤25℃；
(3.3)、滴加完毕保持常温反应，每0.5小时取样tlc监控一次，直至原料中间体tb-2转化完毕；
(3.4)、将反应釜中物料真空抽料转移至500l分层釜，加入纯化水和二氯甲烷，室温搅拌1小时后静置分层；保留有机层，排放水层至下水系统；
(3.5)、向分层釜中加入无水硫酸钠，室温搅拌干燥≤3小时，放料抽滤，滤渣作为无机盐固废处理，滤液转移至100l浓缩釜；
(3.6)、35℃以下减压浓缩滤液直至无出液，转移浓缩母液至10l不锈钢桶；
(3.7)、向结晶釜中加入乙醇，放入冰柜降温至-20℃，析晶≥5小时；
(3.8)、放料抽滤，滤饼装盘放入真空干燥烘箱，滤液转移至溶剂回收系统。
(3.9)、在45±3℃，-0.06mpa，干燥时间≥5小时，即得替比培南匹伏酯粗品1410g。
本发明的有益效果是：
本发明替比培南匹伏酯的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高；本发明替比培南匹伏酯的制备方法摒弃了传统合成需要采用柱层析等加工操作，设计出一种合理的合成路线，有效缩短反应时间，简化了后处理过程。
具体实施方式
一、替比培南匹伏酯合成工艺，
(1)、第一步合成反应：主环与替比培南侧链缩合作用，
(2)、反应物料的投料量：
(3)、其反应操作步骤如下：
(3.1)、向干燥的50l双层玻璃反应釜中投入乙腈，开启搅拌，投入主环和替比培南侧链；
(3.2)、用2l恒压漏斗分次滴加n，n-二异丙基乙胺；
(3.3)、滴加完毕继续反应，每0.5小时取样tlc监控一次，直至原料主环转化完毕；
(3.4)、将反应釜物料真空抽料转移至50l析晶釜；
(3.5)、在50l析晶釜中投入纯化水，室温搅拌1小时；
(3.6)、放料抽滤，滤液处理回收乙腈；滤饼即为tb-1中间体粗品；
(3.7)、在100l不锈钢桶中投入石油醚，tb-1中间体粗品，室温搅拌1小时；
(3.8)、放料抽滤，滤饼装盘放入真空干燥烘箱，滤液排放至下水系统；
(3.9)、在35℃、-0.06mpa，干燥时间≥5小时，即得tb-1中间体成品2854.4g。
二、替比培南匹伏酯合成工艺，
(1)、第二步合成反应：tb-1加氢还原反应，其化学反应式：
(2)、反应物料的投料量：
(3)、其反应操作步骤如下：
(3.1)、检查50l不锈钢高压反应釜，确认反应釜气密性合格后，投入tb-1中间体，二氯甲烷，纯化水，4-二甲氨基吡啶，10％钯碳，密封反应釜；
(3.2)、开启反应釜搅拌，抽真空，用氮气置换两次，氢气置换2次；确保反应釜内无空气干扰；将反应温度控制在室温，氢气压力提高至3mpa进行反应；
(3.3)、气压下降时应立即补充氢气，确保反应在3mpa下进行，反应24小时后取样tlc监控，原料tb-1中间体转化完全时，反应完成；
(3.4)、放料抽滤，滤液转移至50l分层釜静置分层，将水层转移至500l结晶釜，有机层转移至溶剂回收系统；
(3.5)、滤饼转移至10l烧杯，加入纯化水，室温搅拌漂洗1小时，放料抽滤，滤液转移至500l结晶釜，滤饼转移至固废回收系统；
(3.6)、向500l结晶釜中加入乙醇，保持室温析晶，时间不少于24小时；
(3.7)、放料抽滤，滤饼装盘放入真空干燥烘箱，滤液转移至溶剂回收系统；
(3.8)、在35℃，-0.06mpa条件下，干燥时间≥5小时，即得tb-2中间体成品2054.8g。
三、替比培南匹伏酯合成工艺，
(1)、第三步合成反应：tb-2中间体与特戊酸碘甲酯反应，其化学反应式：
(2)、反应物料的投料量：
(3)、其反应操作步骤如下：
(3.1)、向50l干燥反应釜中投入乙腈，中间体tb-2，碳酸钾，开始搅拌；
(3.2)、用2l恒压漏斗滴加特戊酸碘甲酯，控制滴加速度，保持反应温度≤25℃；
(3.3)、滴加完毕保持常温反应，每0.5小时取样tlc监控一次，直至原料中间体tb-2转化完毕；
(3.4)、将反应釜中物料真空抽料转移至500l分层釜，加入纯化水和二氯甲烷，室温搅拌1小时后静置分层；保留有机层，排放水层至下水系统；
(3.5)、向分层釜中加入无水硫酸钠，室温搅拌干燥≤3小时，放料抽滤，滤渣作为无机盐固废处理，滤液转移至100l浓缩釜；
(3.6)、35℃以下减压浓缩滤液直至无出液，转移浓缩母液至10l不锈钢桶；
(3.7)、向结晶釜中加入乙醇，放入冰柜降温至-20℃，析晶≥5小时；
(3.8)、放料抽滤，滤饼装盘放入真空干燥烘箱，滤液转移至溶剂回收系统。
(3.9)、在45±3℃，-0.06mpa，干燥时间≥5小时，即得替比培南匹伏酯粗品1410g；摩尔收率：62.4％。
本发明替比培南匹伏酯的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高；本发明替比培南匹伏酯的制备方法摒弃了传统合成需要采用柱层析等加工操作，设计出一种合理的合成路线，有效缩短反应时间，简化了后处理过程。