盐酸萘替芬晶型及其制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域，特别涉及盐酸萘替芬晶型及其制备方法。

背景技术：

盐酸萘替芬的化学名为(e)-3-苯基-2-丙烯-n-甲基-1-萘甲胺盐酸盐。分子式为c21h22ncl，分子量为323.9，结构式如下：

盐酸萘替芬是一种取代萘苄胺类的抗真菌药物，对鲨烯环氧化酶有强力的亲和性和抑制作用，所以常用于治疗皮肤及其附件(毛发、指甲、趾甲)等由发癣菌属、小孢子菌属及表皮癣菌属所致皮肤真菌感染，浅表含珠病、甲癣、花斑糖疹。它具有抗菌谱广，毒性较低等特点，并于1984年由瑞士sandoz公司在马来西亚和新加坡首次上市。

盐酸萘替芬的药用价值是用来制成固体透皮制剂，众所周知，药用化合物的晶型对该类制剂的溶解性、稳定性、吸湿性以及药物动力学性能等有着直接的影响。药用化合物的多晶型的发现会为改善药用产品的性能特征提供新的机会，它会使制剂工作者在设计如具有靶向释放特征或其他所需特征的药物制剂时，有更多的选择。

本发明人在研究盐酸萘替芬的过程中发现了4种盐酸萘替芬的新晶型，命名为i型、ii型、iii型及iv型。

技术实现要素：

本发明的目的提供了4种盐酸萘替芬晶型，命名为i型、ii型、iii型及iv型。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

本发明的第一种盐酸萘替芬晶型，该晶型定名为i型，所述晶型1的x-射线粉末衍射图的反射角2θ在约为6.84，13.54，15.80，16.92，17.76，18.62，19.60，20.34，20.92，21.78，23.06，23.68，24.44，25.58，26.90，27.140，28.22，29.92，30.68，30.00，34.14处有特征吸收峰。

本发明的第二种盐酸萘替芬晶型，该晶型定名为ii型，所述晶型ii的x-射线粉末衍射图的反射角2θ在约为6.90，13.62，15.80，17.02，18.46，20.40，20.98，23.84，27.62，29.94，30.72，33.98，34.22处有特征吸收峰。

本发明的第三种盐酸萘替芬晶型iii，所述晶型iii的x-射线粉末衍射图的反射角2θ在约6.94，13.68，15.74，15.98，20.46，21.04，23.28，23.98，25.34，25.58，26.92，27.20，27.32，28.30，28.84，34.28，34.38处有特征吸收峰。

本发明的第四种盐酸萘替芬晶型iv，所述晶型iv的x-射线粉末衍射图的反射角2θ在约6.78，13.50，13.98，15.70，15.88，16.92，17.68，18.54，19.56，20.28，20.92，21.72，23.00，23.66，24.30，25.52，26.52，27.14，28.16，29.88，30.58，31.54，31.94，34.10处有特征吸收峰。

本发明的另一目的是提供了上述4种晶型的制备方法。

本发明盐酸萘替芬晶型i的制备方法，包括将盐酸萘替芬加入第一溶剂中，加热溶解，接着冷却至析晶，然后抽滤与干燥，得到i型晶体；其中，盐酸萘替芬与所述第一溶剂的料液比为1∶3～10，料液比的单位为g/ml；所述第一溶剂为异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇和二氯甲烷中的任意一种或几种。

本发明盐酸萘替芬晶型ii的制备方法，包括将盐酸萘替芬加入乙腈中，加热溶解，接着冷却至析晶，然后抽滤与干燥，得到ii型晶体；其中，盐酸萘替芬与所述乙腈的料液比为1∶10～20，料液比的单位为g/ml。

本发明盐酸萘替芬晶型iii的制备方法，包括将盐酸萘替芬加入第二溶剂中，加热溶解，接着冷却至析晶，然后抽滤与干燥，得到iii型晶体；其中，盐酸萘替芬与所述第二溶剂的料液比为1∶5～12，料液比的单位为g/ml；所述第二溶剂为甲苯和醇类的混合溶液。

本发明盐酸萘替芬晶型iv的制备方法，包括将盐酸萘替芬加入第三溶剂中，加热溶解，接着冷却至析晶，然后抽滤与干燥，得到iv型晶体；其中，盐酸萘替芬与所述第三溶剂的料液比为1∶5～12，料液比的单位为g/ml；所述第三溶剂为醇类与水的混合溶液。

本发明的有益效果在于：本发明方法公开的4种盐酸萘替芬晶型，均具有良好的性能，生物利用度高；同时提供了其定性定量信息，对进一步研究此类药物的疗效具有重要的意义。

附图说明

图1是本发明实施例1盐酸萘替芬晶型i的x-射线粉末衍射谱图。

图2是本发明实施例2盐酸萘替芬晶型ii的x-射线粉末衍射谱图。

图3是本发明实施例3盐酸萘替芬晶型iii的x-射线粉末衍射谱图。

图4是本发明实施例3盐酸萘替芬晶型iv的x-射线粉末衍射谱图。

具体实施方式

为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图详予说明。

实施例1

一种盐酸萘替芬晶型i的制备方法，包括以下步骤：

取盐酸萘替芬(20g)，依次加入乙酸乙酯(85ml)和甲醇(40ml)，搅拌并升温至70℃，溶清后，程序性降温至25℃(降温幅度为10℃/h)，保温析晶3h，抽滤得白色固体，50℃下减压干燥12h，得白色结晶性粉末16.0g，熔点为175-177℃。经x-射线粉末衍射测定，显示生成的晶型是晶型i，见图1。

实施例2

一种盐酸萘替芬晶型ii的制备方法，包括以下步骤：

取盐酸萘替芬(20g)，加入乙腈(225ml)，搅拌并升温至80℃，溶清后，程序性降温至25℃(降温幅度为10℃/h)，保温析晶3h，抽滤得白色固体，50℃下减压干燥12h，得白色结晶性粉末16.5g，熔点为176.7-177.4℃。经x-射线粉末衍射测定，显示生成的晶型是晶型ii，见图2.

实施例3

一种盐酸萘替芬晶型iii的制备方法，包括以下步骤：

取盐酸萘替芬(20g)，依次加入甲苯(140ml)和无水乙醇(40ml)，搅拌并升温至76℃，溶清后，程序性降温至25℃(降温幅度为10℃/h)，保温析晶4h，抽滤得白色固体，50℃下减压干燥12h，得白色结晶性粉末16.3g，熔点为176.1-178.9℃。经x-射线粉末衍射测定，显示生成的晶型是晶型iii、见图3。

实施例4

一种盐酸萘替芬晶型iv的制备方法，包括以下步骤：

取盐酸萘替芬(20g)，依次加入叔丁醇(140ml)和纯化水(25ml)，搅拌并升温至42℃，溶清后，程序性降温至25℃(降温幅度为10℃/h)，析晶8h，抽滤得白色固体，50℃下减压干燥12h，得白色结晶性粉末15.2g，熔点为176.9-180.0℃。经x-射线粉末衍射测定，显示生成的晶型是晶型iv、见图4。

综上所述，本发明提供了4种盐酸萘替芬的新晶型及其制备方法；这4种晶型均具有良好的性能，生物利用度高；同时提供了其定性定量信息，对进一步研究此类药物的疗效具有重要的意义。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。