本发明涉及1-甲基吡咯烷-3-醇的制备。
背景技术：
1-甲基吡咯烷-3-醇是作为用于制备药物的中间体而有用的(例如专利文献1)。专利文献1在实施例1中记载了(S)-3-羟基吡咯烷和37%甲醛水溶液在10%钯炭和氢气的存在下在水中反应，并且通过过滤去除钯炭，并且将滤液蒸馏从而以31%收率得到(S)-1-甲基-3-羟基吡咯烷。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO 03/091209。
技术实现要素：
发明要解决的课题
本发明的目的在于，提供工业规模的1-甲基吡咯烷-3-醇的制备方法。
用于解决问题的手段
本发明人已为了尝试解决上述课题而进行深入研究，并且最终完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[1]用于制备式(I)所示的化合物(以下有时称为化合物(I))的方法，其包括：
步骤A：使式(II)所示的化合物(以下有时称为化合物(II))与甲醛和氢气在金属催化剂的存在下在溶剂中反应，其中，所使用的甲醛的量相对于1摩尔的式(II)所示的化合物超过1摩尔且不超过5摩尔，从而获得包含甲醛和式(I)所示的化合物的混合物；和
步骤B：将包含甲醛和式(I)所示的化合物的混合物与氢气以及选自二乙基胺、二丙基胺、二异丙基胺、丁基乙基胺、吡咯烷、哌啶和吗啉的仲胺在金属催化剂的存在下在溶剂中混合，然后去除金属催化剂，接着通过蒸馏从而得到式(I)所示的化合物。
[2]上述[1]所述的制备方法，其中，在以所使用的甲醛的量为相对于1摩尔的式(II)所示的化合物为X摩尔时，所使用的仲胺的量为(X-1)至(10X-10)摩尔。
[3]上述[1]所述的制备方法，其中，所使用的甲醛的量相对于1摩尔的式(II)所示的化合物1摩尔为1.05至2.0摩尔。
[4]上述[1]所述的制备方法，其中，金属催化剂为钯炭或铂炭。
发明的效果
根据本发明，可以以工业规模制备1-甲基吡咯烷-3-醇。
具体实施方式
以下，具体解释步骤A和步骤B。
步骤A中，使化合物(II)与甲醛和氢气在金属催化剂的存在下在溶剂中反应，其中所使用的甲醛的量相对于1摩尔的化合物(II)超过1摩尔且不超过5摩尔，从而获得包含甲醛和化合物(I)的混合物。
化合物(II)为吡咯烷-3-醇，并且其可以为(3R)-吡咯烷-3-醇、(3S)-吡咯烷-3-醇、或它们的混合物。
化合物(I)为1-甲基吡咯烷-3-醇，并且其可以为(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇、(3S)-1-甲基吡咯烷-3-醇、或它们的混合物。
甲醛以多聚甲醛、或10%至50%的甲醛水溶液的形式使用。所使用的甲醛的量在收率和经济性方面，以甲醛换算计，相对于1摩尔的化合物(II)超过1摩尔且不超过5摩尔、优选为1.05至2.0摩尔。
溶剂的实例包括亲水性溶剂，具体而言包括C1-4醇类、例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇等；水；和它们的混合溶剂。其中，在反应性和收率方面，优选使用甲醇、水和它们的混合溶剂。所使用的溶剂的量在收率和经济性方面，通常相对于1重量份的化合物(II)为0.5至20重量份、在工业方面优选为3至7重量份。
金属催化剂的实例包括含有铂族元素(钯、铂、钌、铑、铱和锇)的催化剂，优选具体而言包括：钯催化剂、例如钯炭、钯氧化铝、氢氧化钯、钯碳酸钙、钯硫酸钡、钯黑等；铂催化剂、例如铂炭、铂氧化铝、氧化铂、铂黑等；以及其他。其中，在反应性和收率方面，优选为铂炭和钯炭，特别优选为铂炭。
所使用的金属催化剂的量在收率和经济性方面，以催化剂中含有的金属换算计，相对于1重量份的化合物(II)优选为0.0005至0.01重量份。
反应在氢气氛围下进行，并且氢气压力通常为常压(0.1MPa)至1MPa。
反应通过在氢气氛围下将化合物(II)、甲醛、金属催化剂和溶剂混合而进行。
尽管反应温度取决于溶剂的种类而改变，其处于优选10℃至100℃的范围内、更优选10至50℃的范围内。反应时间为约2至30小时。
反应的结束可以使用薄层色谱、气相色谱等通过原料的消失而确认。
反应结束后，可以实施后处理，例如从反应混合物中去除金属催化剂、蒸发溶剂等。由于在步骤B中也使用金属催化剂、氢气和溶剂，因此优选反应结束后接着步骤B。
步骤B中，将包含甲醛和化合物(I)的混合物与氢气以及选自二乙基胺、二丙基胺、二异丙基胺、丁基乙基胺、吡咯烷、哌啶和吗啉的仲胺在金属催化剂的存在下在溶剂中混合，然后去除金属催化剂，接着通过蒸馏从而得到化合物(I)。
仲胺可以单独使用，或者组合其2种或更多种。仲胺在产物的纯度和收率方面优选为二乙基胺。
所使用的仲胺的量在所使用的甲醛的量相对于1摩尔的化合物(II)为X摩尔时，优选处于(X-1)至(10X-10)摩尔的范围内，在收率和经济性方面，更优选处于(X-1)至(5X-5)摩尔、还更优选处于(X-1)至(3X-3)摩尔的范围内。
金属催化剂的实例包括步骤A中例示的那些。所使用的金属催化剂的量在收率和经济性方面，以催化剂中含有的金属换算计，相对于1重量份的化合物(II)优选为0.0005至0.01重量份。
步骤A结束后接着进行步骤B时，不需要使用额外的金属催化剂。
溶剂的实例包括步骤A中例示的那些。所使用的其量在收率和经济性方面，通常相对于1重量份的化合物(II)为0.5至20重量份、在工业方面优选为3至7重量份。步骤A结束后接着进行步骤B时，不需要使用额外的溶剂。
反应在氢气氛围下进行，并且氢气压力通常为常压(0.1MPa)至1MPa。
尽管反应温度取决于溶剂的种类而改变，其处于优选10℃至100℃的范围内、更优选10至50℃的范围内。反应时间为约1至80小时。
反应的结束可以使用薄层色谱、气相色谱等通过原料的消失而确认。
从所得反应混合物中去除金属催化剂，并且通过蒸馏得到化合物(I)。
金属催化剂的去除例如通过直接或在用溶剂稀释后过滤反应混合物从而进行。根据需要，可以将过滤后的金属催化剂用于步骤B中使用的溶剂相同的溶剂进行洗涤。洗涤中使用的溶剂的量相对于1重量份化合物(II)通常为0.5至2重量份。
然后，将所得滤液蒸馏，从而得到化合物(I)。替代地，可以在将所得滤液浓缩后蒸馏，或者在反复使用与步骤B中使用的溶剂共沸的溶剂(例如甲苯)浓缩后蒸馏。
实施例
通过参照下述实施例更具体地解释本发明。
化合物(I)的含有率通过使用气相色谱(GC)的方法来测量。
GC条件：柱：Rtx-35 Amine(30m×0.25mm,0.5μm)，注射温度200℃，柱温度50℃(0分钟)→2.5℃/分钟→125℃(0分钟)→5℃/分钟→200℃(10分钟)，检测温度210℃(FID)。
实施例1
将(3R)-吡咯烷-3-醇(60.0g)、91%多聚甲醛(23.8g，以甲醛换算相对于(3R)-吡咯烷-3-醇为1.05当量)、甲醇(300.0g)、和5%的铂炭(3.0g，含水，固体成分：1.0g，铂量0.05g)混合，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应4小时。通过气相色谱确认(3R)-吡咯烷-3-醇的消失。向反应溶液，添加二乙基胺(5.0g)，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应2.5小时。反应结束后，通过过滤去除铂炭，并且用甲醇(60.00g)洗涤，并且将所得滤液和洗涤液浓缩。向该浓缩物，添加甲苯(60.00g)，并且将混合物浓缩。向一部分(66.3g)所得浓缩物，再次添加甲苯(60.00g)，并且将混合物浓缩从而给出油。将该油蒸馏，从而给出馏分。(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇的收率为93%，并且纯度为99.5%。
实施例2
将(3R)-吡咯烷-3-醇(60.1g)、93%多聚甲醛(23.4g，以甲醛换算相对于(3R)-吡咯烷-3-醇为1.05当量)、甲醇(300.1g)、和5%的铂炭(3.7g，含水，固体成分：1.5g，铂量0.07g)混合，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应6.1小时。通过气相色谱确认(3R)-吡咯烷-3-醇的消失。向反应溶液，添加二乙基胺(2.5g)，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应3.5小时。反应结束后，通过过滤去除铂炭，并且用甲醇(60.01g)洗涤，并且将所得滤液和洗涤液浓缩。向该浓缩物，添加甲苯(60.08g)，并且将混合物浓缩。向一部分(68.7g)所得浓缩物，再次添加甲苯(59.99g)，并且将混合物浓缩从而给出油。将该油蒸馏，从而给出馏分。(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇的收率为86%，并且纯度为97.7%。
实施例3
将(3R)-吡咯烷-3-醇(60.1g)、93%多聚甲醛(23.4g，以甲醛换算相对于(3R)-吡咯烷-3-醇为1.05当量)、甲醇(299.9g)、和5%的铂炭(3.7g，含水，固体成分：1.5g，铂量0.07g)混合，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应5.7小时。通过气相色谱确认(3R)-吡咯烷-3-醇的消失。向反应溶液，添加二乙基胺(7.6g)，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应3.4小时。反应结束后，通过过滤去除铂炭，并且用甲醇(60.28g)洗涤，并且将所得滤液和洗涤液浓缩。向该浓缩物，添加甲苯(60.07g)，并且将混合物浓缩。向一部分(68.9g)所得浓缩物，再次添加甲苯(60.06g)，并且将混合物浓缩从而给出油。将该油蒸馏，从而给出馏分。(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇的收率为86%，并且纯度为96.5%。
实施例4
将(3R)-吡咯烷-3-醇(60.1g)、93%多聚甲醛(111.5g，以甲醛换算相对于(3R)-吡咯烷-3-醇为5.00当量)、甲醇(300.0g)、和5%的铂炭(3.7g，含水，固体成分：1.5g，铂量0.07g)混合，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应23.8小时。通过气相色谱确认(3R)-吡咯烷-3-醇的消失。向反应溶液，添加二乙基胺(201.5g)，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应73.2小时。反应结束后，通过过滤去除铂炭，并且用甲醇(60.07g)洗涤，并且将所得滤液和洗涤液浓缩。向该浓缩物，添加甲苯(60.14g)，并且将混合物浓缩。向一部分(70.3g)所得浓缩物，再次添加甲苯(60.28g)，并且将混合物浓缩从而给出油。将该油蒸馏，从而给出馏分。(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇的收率为86%，并且纯度为99.0%。
实施例5
将(3R)-吡咯烷-3-醇(60.2g)、93%多聚甲醛(23.4g，以甲醛换算相对于(3R)-吡咯烷-3-醇为1.05当量)、甲醇(300.8g)、和5%的铂炭(3.7g，含水，固体成分：1.5g，铂量0.07g)混合，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应6.6小时。通过气相色谱确认(3R)-吡咯烷-3-醇的消失。向反应溶液，添加二丙基胺(7.0g)，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应3.6小时。反应结束后，通过过滤去除铂炭，并且用甲醇(60.07g)洗涤，并且将所得滤液和洗涤液浓缩。向该浓缩物，添加甲苯(60.21g)，并且将混合物浓缩。向一部分(69.5g)所得浓缩物，再次添加甲苯(60.25g)，并且将混合物浓缩从而给出油。将该油蒸馏，从而给出馏分。(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇的收率为87%，并且纯度为96.5%。
实施例6
将(3R)-吡咯烷-3-醇(60.0g)、93%多聚甲醛(23.4g，以甲醛换算相对于(3R)-吡咯烷-3-醇为1.05当量)、甲醇(300.3g)、和5%的铂炭(3.7g，含水，固体成分：1.5g，铂量0.07g)混合，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应6.1小时。通过气相色谱确认(3R)-吡咯烷-3-醇的消失。向反应溶液，添加二异丙基胺(7.0g)，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应3.6小时。反应结束后，通过过滤去除铂炭，并且用甲醇(60.18g)洗涤，并且将所得滤液和洗涤液浓缩。向该浓缩物，添加甲苯(60.15g)，并且将混合物浓缩。向一部分(69.6g)所得浓缩物，再次添加甲苯(60.42g)，并且将混合物浓缩从而给出油。将该油蒸馏，从而给出馏分。(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇的收率为87%，并且纯度为98.2%。
实施例7
将(3R)-吡咯烷-3-醇(60.1g)、93%多聚甲醛(23.4g，以甲醛换算相对于(3R)-吡咯烷-3-醇为1.05当量)、甲醇(300.2g)、和5%的铂炭(3.7g，含水，固体成分：1.5g，铂量0.07g)混合，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应7.1小时。通过气相色谱确认(3R)-吡咯烷-3-醇的消失。向反应溶液，添加丁基乙基胺(7.0g)，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应4.0小时。反应结束后，通过过滤去除铂炭，并且用甲醇(60.09g)洗涤，并且将所得滤液和洗涤液浓缩。向该浓缩物，添加甲苯(60.24g)，并且将混合物浓缩。向一部分(67.8g)所得浓缩物，再次添加甲苯(60.26g)，并且将混合物浓缩从而给出油。将该油蒸馏，从而给出馏分。(3R)1-甲基吡咯烷-3-醇的收率为88%，并且纯度为98.7%。
实施例8
将(3R)-吡咯烷-3-醇(60.0g)、93%多聚甲醛(23.4g，以甲醛换算相对于(3R)-吡咯烷-3-醇为1.05当量)、甲醇(300.4g)、和5%的铂炭(3.7g，含水，固体成分：1.5g，铂量0.07g)混合，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应7.5小时。通过气相色谱确认(3R)-吡咯烷-3-醇的消失。向反应溶液，添加吡咯烷(4.9g)，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应3.5小时。反应结束后，通过过滤去除铂炭，并且用甲醇(60.02g)洗涤，并且将所得滤液和洗涤液浓缩。向该浓缩物，添加甲苯(60.36g)，并且将混合物浓缩。向一部分(69.4g)所得浓缩物，再次添加甲苯(60.30g)，并且将混合物浓缩从而给出油。将该油蒸馏，从而给出馏分。(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇的收率为88%，并且纯度为98.9%。
实施例9
将(3R)-吡咯烷-3-醇(60.0g)、93%多聚甲醛(23.4g，以甲醛换算相对于(3R)-吡咯烷-3-醇为1.05当量)、甲醇(300.1g)、和5%的铂炭(3.7g，含水，固体成分：1.5g，铂量0.07g)混合，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应7.5小时。通过气相色谱确认(3R)-吡咯烷-3-醇的消失。向反应溶液，添加哌啶(5.9g)，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应3.8小时。反应结束后，通过过滤去除铂炭，并且用甲醇(60.11g)洗涤，并且将所得滤液和洗涤液浓缩。向该浓缩物，添加甲苯(60.06g)，并且将混合物浓缩。向一部分(68.7g)所得浓缩物，再次添加甲苯(60.12g)，并且将混合物浓缩从而给出油。将该油蒸馏，从而给出馏分。(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇的收率为88%，并且纯度为97.7%。
实施例10
将(3R)-吡咯烷-3-醇(60.0g)、93%多聚甲醛(23.4g，以甲醛换算相对于(3R)-吡咯烷-3-醇为1.05当量)、甲醇(300.2g)、和5%的铂炭(3.7g，含水，固体成分：1.5g，铂量0.07g)混合，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应6.3小时。通过气相色谱确认(3R)-吡咯烷-3-醇的消失。向反应溶液，添加吗啉(6.0g)，并且使混合物在氢气压力为0.4至0.5MPa的条件下、在20℃下反应4.8小时。反应结束后，通过过滤去除铂炭，并且用甲醇(60.09g)洗涤，并且将所得滤液和洗涤液浓缩。向该浓缩物，添加甲苯(60.25g)，并且将混合物浓缩。向一部分(72.5g)所得浓缩物，再次添加甲苯(60.05g)，并且将混合物浓缩从而给出油。将该油蒸馏，从而给出馏分。(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇的收率为89%，并且纯度为96.8%。
工业实用性
根据本发明，可以以工业规模制备1-甲基吡咯烷-3-醇。