用于由氢氧化亚铁产生麦芽酚铁组合物的方法与流程

背景技术：

糖衍生物麦芽酚是羟基吡喃酮(iupac名称：3-羟基-2-甲基-4h-吡喃-4-酮)，并且不同于许多其它三价铁疗法，麦芽酚强烈螯合铁且所得络合物(三麦芽酚铁(ferrictrimaltol)，也可写为ferrictri-maltol)很好吸收。三麦芽酚铁甚至在深受胃肠副作用影响的群体如ibd患者中似乎也具有很好的耐受性(harvey等人，1998年)，并且因此三麦芽酚铁为不耐受口服二价铁产品的患者提供了有价值的替代物，尤其用于代替静脉内给予铁剂。已经进行了使用三麦芽酚铁的临床试验，参见例如gasche等人，2015年。

然而，尽管有证据证明了三麦芽酚铁的生物可用性和可耐受性，但是其临床开发受限于缺乏适合的合成途径。特别是，大多数制造方法需要使用增加制造成本的有机溶剂例如以便处理合成后溶剂去除，并且需要额外的安全措施例如以便处理可燃性问题。关键是，基于溶剂的合成并不稳健并且常常产生在现有技术中被描述为合成的不想要的杂质的氢氧化铁。

wo03/097627(vitra制药有限公司)描述了在ph大于7的水溶液中由羧酸的铁盐合成三麦芽酚铁。在第一种合成中，在室温下将柠檬酸铁加入到氢氧化钠溶液中，并将麦芽酚加入到ph为11.6的第二氢氧化钠溶液中。将柠檬酸铁溶液加入到麦芽酚溶液中，从而导致产生深红色沉淀物。然后将此组合物蒸发直至干燥，并且将材料粉碎并干燥。描述了使用富马酸亚铁或葡萄糖酸亚铁作为羧酸铁盐起始材料并且通过将麦芽酚溶解在碳酸钠溶液而非氢氧化钠溶液中进行的替代性合成。然而，尽管事实上此方法是完全水性的，但是所采用的羧酸铁盐中的几种价格昂贵，因为如果三麦芽酚铁是要适于人类给药，则羧酸铁盐需属于药用级别。更重要的是，此方法将通过过滤或离心分离三麦芽酚铁滤饼不容易去除的高水平羧酸盐(与铁等摩尔量或更大)引入到合成中。相反，必须洗掉这些水溶污染物(例如用水洗涤)，但是这会由于三麦芽酚铁的两亲性而导致产物有相当大损失。

wo2012/101442(iron医疗控股有限公司)描述了通过在ph为碱性的水溶液中使麦芽酚和非羧酸铁盐反应来合成三麦芽酚铁。然而，尽管非羧酸铁盐成本较低，但是如果三麦芽酚铁是要适于人类给药，则仍需要药学上适合的级别并且因此是相对较贵的起始材料。

重要的是，使用非羧酸铁盐(例如氯化铁)会导致加入相当大的水平的对应的反阴离子(例如每一摩尔铁三摩尔氯化物)，所述反阴离子的很大一部分保留在过滤(或离心)滤饼中并且因此必须洗掉。因此，wo2012/101442并未解决wo03/097627中的产物损失问题。此外，如wo2012/101442中所述向强碱性溶液中加入非羧酸铁盐(例如氯化铁)促进了稳定氧化铁的形成，所述稳定氧化铁是三麦芽酚铁中不想要的污染物。

因此，将会需要对材料进行进一步的高成本且耗时处理以用于制造。

总体而言，当前水性合成的成本受最终药物配制中对低水平有毒重金属和残留试剂的调节需求驱使，这推动了对高纯化且因此昂贵的铁盐的使用以及对最终产物的彻底洗涤(从而导致产物大量损失)。这会影响到三麦芽酚铁的最终价格并且可能限制患者对此疗法的利用。因此，需要一种可以使用较低等级的铁和有限洗涤循环、同时产生具有足够纯度的三麦芽酚铁的方法。

因此，提供用于以经济成本合成三麦芽酚铁并且克服以上列出的与现有技术相关联的缺点中的一些或全部的方法在本领域中仍成问题。通过更好地合成材料来解决这些问题将会允许患者很好地利用三麦芽酚铁。

技术实现要素：

广义地，本发明涉及用于产生如三麦芽酚铁等麦芽酚铁组合物的方法，在所述方法中，麦芽酚与氢氧化亚铁反应。氢氧化亚铁尽管含有+2价fe且采用通常被认为与亚铁盐相比具有低反应性的形式，但被发现在麦芽酚铁的合成中是良好的铁源。考虑到氢氧化铁在麦芽酚铁合成中通常被视为不想要的副产物，这就更加出人意料了。然而，在本发明的方法中，氢氧化亚铁被示出为能够逐渐氧化并且随后释放能够通过麦芽酚络合的三价铁离子。

因此，在第一方面，本发明提供了一种用于产生麦芽酚铁组合物的方法，其包括使氢氧化亚铁与麦芽酚反应并且回收形成的所述麦芽酚铁。

在优选实施例中，本发明提供了一种用于产生三麦芽酚铁组合物的方法，其包括使氢氧化亚铁与麦芽酚反应并且回收形成的所述三麦芽酚铁。

有用的是，氢氧化亚铁的溶解导致释放出可以用于溶解麦芽酚的羟基离子。

因此，本发明人也观察到，麦芽酚可以用作浆液或悬浮液而非如之前的方法所公开的作为溶液，并且因此与之前公开的合成相比，最终产物中可能存在较低量的钠或钾污染(来自用于溶解麦芽酚的氢氧化钠或氢氧化钾)。释放导致麦芽酚溶解的羟基离子的这一循环具有以下优点：反应的ph并不随着氢氧化亚铁的溶解而大幅度增加并且因此导致最终产物中因为需要较少氢氧化钠或氢氧化钾来溶解麦芽酚浆液而具有相对低水平的钠或钾污染。

通过说明，在合成开始时，ph将优选地在8.0以上、更优选地在8.5以上并且最优选地在9.0以上。通常，ph将会在12.0以下、更优选地在11.6以下并且最优选地在11.0以下。可以通过加入碱优选地氢氧化钠或碳酸钠来调整ph。

重要的是，不同于使用铁盐并因此加入不想要的反应物(例如氯化物、柠檬酸)的先前合成，氢氧化亚铁浆液可以在合成之后例如通过在水(或其它适合的溶剂)中过滤和重新悬浮来进行清理并且因此不会在最终的麦芽酚产物中产生不想要的污染物。如上文所指出的，本发明人还观察到，(来自氢氧化亚铁)的铁通过麦芽酚的络合释放出有助于进一步溶解麦芽酚的羟基离子，并且因此这一氢氧化亚铁方法减少了最终产物中具有不想要的反阴离子的可能性。

可替代地或另外，考虑到氢氧化亚铁主要在大于6的ph下形成，因此可能添加任选的预中和步骤直至例如ph为5，从而使如铝或铬等水解金属沉淀并允许其在氢氧化亚铁凝胶产生之前去除(例如过滤)。这一有利特征允许使用较低级别的铁，如果打算这样的话。

可替代地或另外，本文所描述的本发明的方法可以提供进一步的优点：从由元素铁(零价)产生的氢氧化亚铁实现合成，由此使三麦芽酚铁能够例如与在wo03/097627和wo2012/101442中用作起始材料的更贵的铁盐相比，由非常便宜的铁源产生。再进一步优点为，根据本发明的用于产生三麦芽酚铁的方法可以例如使用单个制造容器如带顶置搅拌的过滤装置来实现单容器合成。

总之，根据本发明的方法使不想要的溶质能够从氢氧化亚铁中间体中去除。这是高度有利的，因为所述方法实现了由比现有技术所需的铁源更便宜的铁源直接地产生高纯度麦芽酚铁组合物。

相比之下，在未形成本发明的方法中使用的氢氧化亚铁中间体的情况下，基于由元素铁形成可溶非羧酸铁盐(例如氯化铁)的单容器合成在商业上是不实用的，因为合成期间形成或加入的较大浓度的不想要的盐(例如来自盐酸的氯化物)污染了产物并且不容易去除。例如，此溶解过程将会需要大量过量盐酸在可接受的时间范围内发生以用于制造过程和/或使氯化铁结晶化以去除过量氯化物并不容易做到。另外，在其中形成可溶羧酸铁盐(例如柠檬酸铁)以用于随后转化为三麦芽酚铁的单容器合成在工业上将会是不可行的，因为通过羧酸盐来溶解元素铁比用强无机酸低几个数量级并且清除不想要的溶质可能并不实际。在本发明中，用磁体很容易去除未反应的铁。

在一些方面，本发明的方法所使用的麦芽酚作为浆液或悬浮液提供。在这一情况下，当三价铁离子(从二价铁氧化而来)通过麦芽酚络合时，氢氧化亚铁之间的反应释放出羟基离子，从而导致进一步的麦芽酚溶解在浆液中。释放使麦芽酚溶解的羟基离子的这一循环具有以下优点：反应的ph并不随着氢氧化亚铁的溶解而大幅度增加并且因此导致最终产物中因为需要较少氢氧化钠或氢氧化钾来溶解麦芽酚浆液而具有相对低水平的钠或钾污染。

通常，氢氧化亚铁在铁为0.2m、0.5m或1m或更大时由二价铁溶液产生，并且可以通过提高ph由二价铁溶液产生。

通常，向麦芽酚溶液中加入浓度为0.6m、1.5m、3m或更大的氢氧化亚铁。通过说明，将氢氧化亚铁加入到麦芽酚溶液中以在溶液中提供等于或大于3且小于3.75的麦芽酚与铁之比。更优选地大于3.1且小于3.5。优选地，将氢氧化亚铁加入到

ph大于8.5、更优选大于9.0的麦芽酚溶液中。

氢氧化亚铁意指含有某种氢氧化亚铁的材料，所述氢氧化亚铁可以涂覆或掺杂有如配体等其它分子，但是优选的实施例是纯的或适当地纯的氢氧化亚铁，因为这使最终产物所需的清理步骤(即回收适当地纯的麦芽酚铁)最小化。可以通过本领域已知的分析技术如光谱、显微、电泳和识别铁的氧化还原状态的技术来确定氢氧化亚铁。

在进一步方面，本发明提供了一种用于制备麦芽酚铁组合物的方法，其包括以下步骤：

(a)由二价铁盐(例如氯化亚铁)制备二价铁溶液；

(b)通过提高ph来沉淀氢氧化亚铁浆液；同样任选地在无氧或减氧气氛下；

(c)在步骤(a)或(b)之后，任选地对所述氢氧化亚铁进行配体掺杂或配体涂覆；

(d)任选地去除并丢弃含有未使用的反应物或不想要的溶质的可溶部分，如氯化物或钠或钾；

(e)任选地用水洗涤保留的粒料；

(f)将所述粒料重新悬浮在水或其它适合的溶剂或溶剂混合物中，并且任选地调整ph；

(g)任选地在反应促进材料存在的情况下使所述氢氧化亚铁浆液与麦芽酚的碱性溶液或浆液反应以产生麦芽酚铁；

(h)回收并且任选地洗涤所述麦芽酚铁；以及

(i)任选地干燥所述麦芽酚铁。

在进一步方面，本发明提供了一种用于产生包括麦芽酚铁的铁补充剂的方法，所述方法包括已经根据本文所述方法产生麦芽酚铁组合物，进一步的步骤为配制所述铁麦芽酚以向受试者口服给药。

现在将参考附图通过举例而非限制的方式描述本发明。然而，鉴于本公开，本发明的各个进一步方面和实施例对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

本文使用的“和/或”应当理解为在有或没有另一者的情况下明确公开了两个指定特征中的每一个。例如，“a和/或b”应当理解为明确地公开了(i)a、(ii)b和(iii)a和b中的每一种，就像本文单独列出的每一种情况一样。

除非上下文另外指出，否则以上列出的特征的描述和定义不限于本发明的任何特定方面或实施例并且同等地适用于所描述的所有方面和实施例。

附图说明

图1.由已经由氯化亚铁产生的氢氧化亚铁产生的三麦芽酚铁的紫外可见(uv-vis)光谱(根据实例1)。二谱带曲线(twobandprofile)是从碱性环境回收的三麦芽酚铁的特征。

图2.由已经由硫酸亚铁产生的氢氧化亚铁产生的三麦芽酚铁的紫外可见光谱(根据实例2)。二谱带曲线(twobandprofile)是从碱性环境回收的三麦芽酚铁的特征。

图1和图2：紫外可见条件：perkinelmerλ25350nm-700nm；480nm/min；0.5nm的间隔。

具体实施方式

麦芽酚铁

麦芽酚铁是包含三麦芽酚铁的化合物种类，所述三麦芽酚铁以3:1的三价铁与麦芽酚摩尔比在三价铁(fe³⁺)与羟基吡喃酮麦芽酚(iupac名称：3-羟基-2-甲基-4h-吡喃-4-酮)之间形成。与一些其它的三价铁补充剂、强化剂和疗法相比，麦芽酚强烈螯合三价铁并且所得络合物(三麦芽酚铁)很好吸收。

麦芽酚主要以二氧二齿配体的形式通过与针对其它4(1h)-吡喃酮提出的方式类似的方式结合金属阳离子：

麦芽酚(3-羟基-2-甲基-4(h)-吡喃-4-酮)的结构以及与金属阳离子(m)如铁的二氧螯合。对于三麦芽酚铁，三个麦芽酚基团包围一个铁。

然而，尤其是在水性环境中，众所周知的是，包含如二聚体等低聚物种和/或与一个或两个麦芽酚分子络合的三价铁物种的浓度依赖性且ph依赖性麦芽酚铁平衡物种类可以形成。固体或粉末形式的三麦芽酚铁也可以作为包含二聚体的低聚物存在，并且并非每个铁都必定与三个麦芽酚分子配合，但本领域中通常使用术语三麦芽酚铁。

因此，在本申请中，提及“麦芽酚铁”旨在包含与一个、两个或三个麦芽酚分子络合的三价铁物种以及如二聚体等低聚物种和与所述低聚物种平衡存在的其它物种并且旨在这些物种中的任何物种的混合物，但是络合物的行为在补充水平下据信是由其三麦芽酚形式主导的。

三麦芽酚铁的结构在wo2015/101971(iron医疗控股有限公司)中示出。三麦芽酚铁也称为“st10”并且通常以30mg的剂量进行给药，其中30mg是指剂量中的铁量。相当于30mg元素铁(fe3⁺)的st10的量为231.5mg。三麦芽酚铁已经经受了临床试验以用于治疗或预防尤其是患有炎症性肠病(ibd)的患者和对口服铁耐受不良的患者的贫血。

氢氧化亚铁

本文所描述的氢氧化亚铁可以按照与其它氢氧化铁类似的方式产生，通常通过向二价铁盐溶液中加入碱或用强无机酸(例如盐酸)溶解元素铁，任选地随后加入碱。优选地，此反应在无氧或减氧气氛下进行，因为反应中存在至少一些氧将意味着一些铁将沉淀为氢氧化铁而非氢氧化亚铁。然而，通常优选的是，氢氧化铁中至少50％或更多的铁是二价铁，更优选地至少60％、更优选地至少70％、更优选地至少80％并且最优选地至少90％的铁。

然而，二价铁离子比三价铁离子更不易水解，并且因此氢氧化亚铁的沉淀在较高ph下发生，通常ph为5或更大(这取决于二价铁的浓度)。根据本发明的教导，在加入到麦芽酚溶液或悬浮液或浆液之前，氢氧化亚铁中二价铁的氧化应当是有限的。因此，可以在惰性气氛(例如氮气)下进行合成。相比之下，二价铁到三价铁的氧化是将氢氧化亚铁加入到麦芽酚溶液(或浆液)中时的期望特征并且实际上可以通过将空气或氧气引入到反应容器中来进行加速，如果这样打算的话。

在一些实施例中，二价铁组合物可以如我们的更早申请wo2008/096130中所述的那样进行配体修饰或配体涂覆，所述申请通过引用以其全文明确结合。这些方法还可以用于制备用作用于制备本发明的方法中的麦芽酚铁的起始材料中的一种的经配体修饰的氢氧化亚铁。

配体涂覆的材料是本领域所广泛已知的。这些配体涂覆材料与配体修饰的材料的不同之处在于，配体是用于涂覆颗粒表面而非破坏其矿芯。在本文所述的合成过程中，氢氧化亚铁涂覆有有机配体，这增加了材料的可分散性和/或减少了其朝向聚合的驱动。

wo2008/096130指出，配体修饰的金属氧代氢氧化物构成了不同于常规化学计量金属配合络合物且不同于已经用配体分子物理涂覆的金属氢氧化物的颗粒的物质形式。配体修饰的金属氢氧化物可以尤其参考结构、光谱、组成参数(即使用材料的分析签名)或者通过获取材料的方法来进行定义。因此，虽然金属氢氧化物粉末在无机化学领域是非常熟知的，但在其被适合的配体(即，除氧代或羟基基团之外)修饰时，这可以改变其物理和/或化学特性从而产生新材料并用于新应用。

配体修饰的氢氧化亚铁在二价铁盐溶解并且然后通过增加ph被诱导沉淀时形成，从而导致在一种或多种配体物种存在的情况下形成聚合氢氧化亚铁。这一过程导致一些配体物种并入到氢氧化亚铁的固相结构中。

一系列配体可以用于产生用于在本发明的方法中合成如三麦芽酚铁等麦芽酚铁的配体修饰的或配体涂覆的氢氧化亚铁，并且配体修饰的氢氧化亚铁可以包括一种、两种、三种、四种或更多种不同的配体物种。通常，例如与未经修饰或未经涂覆的氢氧化铁相比，配体被并入到配体修饰的氢氧化亚铁中以帮助修饰材料的物理-化学特性，尤其是帮助允许合成三麦芽酚铁的反应。本发明中可以采用的配体的实例包含但绝不限于：羧酸，如己二酸、戊二酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、天冬氨酸、庚二酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸或苯甲酸；食品添加剂，如麦芽酚、乙基麦芽酚或香草醛；氨基酸，如赖氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、缬氨酸或组氨酸；和/或其离子化形式。通常，配体在本领域中被公认为对溶液中的某些金属离子具有高亲和力或具有仅低亲和力或通常根本不被认为是给定金属离子的配体。通常，与金属离子具有不同亲和力的一种配体或两种配体被用于产生这些材料，但是零种、一种、两种、三种、四种、五种或更多种不同的配体物种在本发明的方法的某些实施例中可以是有用的。

配体可以是羧酸配体或其离子化形式(即羧酸盐配体)，如酒石酸或酒石酸盐。更优选的一组羧酸配体包含酒石酸或酒石酸盐、己二酸(或己二酸盐)、戊二酸(或戊二酸盐)、庚二酸(或庚二酸盐)、琥珀酸(或琥珀酸盐)和苹果酸(或苹果酸盐)。进一步优选类型的配体是氨基酸，如赖氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、缬氨酸或组氨酸。

优选地，合成中使用了低成本氨基酸，如赖氨酸。配体是作为酸存在还是被部分或完全离子化并以阴离子的形式存在将取决于一系列因素，如产生和/或回收材料的ph、生产后处理或配制步骤的使用以及配体如何并入氧代羟基金属离子材料中。在具有羧酸的一些实施例中，至少一定比例的配体将以羧酸盐形式存在，因为氢氧化铁材料通常是在ph>4时回收并且因为配体与带正电荷的离子之间的相互作用将会通过带负电荷的羧酸离子的存在而大大增强。为了避免疑问，根据本发明的羧酸配体的使用涵盖了所有可能，即作为羧酸、以非离子化形式、以部分离子化形式(例如，如果配体是二羧酸)或完全离子化为羧酸离子)及其混合物存在的配体。类似地，词语氨基酸的使用涵盖了所有其可能的离子化形式。一种或多种铁离子与一种或多种配体l的摩尔比也是固相配体修饰的聚氧代羟基金属离子材料的参数，所述参数可以根据本文所公开的方法变化以使材料的参数变化。通常，有用的m:l比将在10:1、5:1、4:1、3:1、2:1和1:1之间。

麦芽酚铁组合物及其用途

根据本发明的方法产生的麦芽酚铁组合物可以配制以向个体给药并且除三麦芽酚铁之外含有药学上可接受的赋形剂、载剂、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员所熟知的其它材料。这种材料应当是无毒的并且不应当干扰所讨论的本申请的固相材料的效力。

如本文所述，如三麦芽酚铁等麦芽酚铁特别用于治疗缺铁。举例来说，三麦芽酚铁组合物可以用于将铁递送到个体以用于预防或治疗可能疑似或通过标准的血液或临床化学技术确诊的缺铁或缺铁性贫血。缺铁和缺铁性贫血可能例如由于营养不足或由于铁损失过多而单独发生，或者其可能与如妊娠或哺乳等压力相关联，或者其可能与如炎性病症、癌症和肾功能不全等疾病相关联。另外，有证据表明，可以通过有效递送全身性铁来改善或校正与慢性疾病贫血相关联的减少的红细胞生成，并且共同递送铁与促红细胞生成素或其类似物可以特别有效地克服减少的红细胞生成活性。因此，通过进一步举例，本文所公开的三麦芽酚铁组合物可以用于将铁递送到个体以用于治疗如慢性疾病贫血中的次优红细胞生成活性。慢性疾病贫血可能与如肾功能不全、癌症和炎性病症相关联。如上文所指出的，缺铁也可能发生在这些病症中，因此其遵循：通过补铁进行治疗可以解决仅缺铁和/或慢性疾病贫血。

本领域技术人员应认识到，补铁的医疗用途的的以上实例绝不是限制性的。

另外，三麦芽酚铁目前用于治疗或预防尤其是患有炎症性肠病(ibd)或对口服铁耐受不良的患者的贫血。

麦载剂或其他成分的确切性质可能与组合物的给药方式或途径有关。这些组合物可以通过一系列递送途径进行递送，包含但不限于：胃肠递送，包含口服和经直肠或通过在特异性位点处植入，包含可以用于这一目的或主要用于另一目的但有此益处的修复术。

根据本发明制备的药物组合物通常用于口服给药并且可以呈片剂、胶囊、粉末、凝胶或液体形式。片剂可以包含固体载剂如明胶或其它赋形剂。胶囊可以具有专门的特性，如肠溶包衣。液体药物组合物通常包含液体载剂，如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包含生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖类溶液或二醇，如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。

根据本发明使用的应当给予个体的三麦芽酚铁组合物优选地以“预防有效量”或“治疗有效量”(视情况而定，但预防可被认为是治疗)进行给药，这足以向个体示出益处(例如生物可用性)。给药的实际量以及给药的速率和时程将取决于正在治疗的疾病的性质和严重程度。治疗处方例如关于剂量的决定等在全科医生和其他医师的责任之内，并且通常要考虑待治疗的病症、个体患者的病状、递送部位、给药方法以及执业医生已知的其它因素。

以上提及的技术和方案的实例可见于《雷明顿药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)第20版》，2000年，lippincott,williams&wilkins公司。根据待治疗的病状，组合物可以单独地或与其它治疗组合，同时或者顺序给药。

通常，出于营养和医学益处，三麦芽酚铁可以用作口服铁补充形式。在这一领域中，存在三个主要实例：

(i)治疗性(处方)补充剂，其通常通过口服或i.v.途径给药以用于治疗包含缺铁性贫血、缺铁和慢性疾病贫血的适应症。本发明的材料的治疗性给药可以结合其它疗法且尤其是同时使用促红细胞生成素。

(ii)营养剂(自行开处方或购买)，其通常用于口服递送。

(iii)强化剂。这些可以是传统形式—根据在购买之前添加到食物中—或较新的强化剂形式如在摄取时添加(很像盐或胡椒粉)到食物中的‘sprinkles(散置法)’。

以所有格式最尤其是针对强化剂，后续配制如添加保护涂层(例如脂质)可能是必需的以使材料与其预期用途相容。

本领域技术人员应认识到，补铁的医疗用途的的以上实例绝不是限制性的。

实例

实例1：来自(由氯化亚铁产生的)氢氧化亚铁的三麦芽酚铁

氢氧化亚铁凝胶的合成

将10.93gfecl2.4h2o加入到已经用n2鼓泡5分钟的50mluhp水中。在仍鼓泡n2的同时，加入5m19.7mlnaoh，从而产生氢氧化亚铁凝胶。然后通过离心分离凝胶和处理上清液来去除不想要的可溶物种。然后将氢氧化亚铁凝胶重新悬浮在水中恢复到其原始体积，之后加入到麦芽酚浆液中。

三麦芽酚铁合成

将3.0gnaoh粒料加入到30mluhp水中并搅拌直至溶解。接下来，加入24.5g麦芽酚并搅拌。这产生了浆液，其中大部分麦芽酚仍未溶解。接下来，在剧烈搅拌下将氢氧化亚铁凝胶逐渐加入到此溶液中，在此期间麦芽酚的剩余部分溶解。在非密封容器(以允许氧气进入)中整夜孵育后，暗红色沉淀物(即三麦芽酚铁)形成。最后，将材料通过离心分离回收并干燥整夜(55℃)。

实例2：来自(由硫酸亚铁产生的)氢氧化亚铁的三麦芽酚铁

氢氧化亚铁凝胶的合成

将15.29gfecl4.7h2o加入到已经用n2鼓泡5分钟的100mluhp水中。然后加入1.5ml的h2so4(95％w/w-98％w/w)以辅助硫酸亚铁溶解。接下来，在仍鼓泡n2的同时，加入5m34.5mlnaoh，从而将ph提高到9.45并且导致氢氧化亚铁凝胶形成。然后通过离心分离凝胶和处理上清液来去除不想要的可溶物种。然后将氢氧化亚铁凝胶重新悬浮在水中恢复到100ml，之后加入到麦芽酚浆液中。

三麦芽酚铁合成

将2.75gnaoh粒料加入到30mluhp水中并搅拌直至溶解。接下来，加入24.5g麦芽酚并搅拌。这产生了浆液，其中大部分麦芽酚仍未溶解。接下来，在剧烈搅拌下将氢氧化亚铁凝胶逐渐加入到此溶液中，在此期间麦芽酚的剩余部分溶解。在非密封容器(以允许氧气进入)中整夜孵育后，暗红色沉淀物(即ftm)形成(最终ph为11.05)。然后通过离心分离、处理上清液和重新悬浮在水中来将ftm材料洗涤三次。最后，将材料通过离心分离回收并干燥整夜(45℃)。

先前公开的用于在水性条件下产生三麦芽酚铁的合成方法需要加入naoh(或其它适合的碱)以在与铁络合之前将麦芽酚从其质子化形式转化为其去质子化形式。然而，这导致形成必须洗掉的不想要的钠离子。相比之下，根据本发明的方法使用氢氧化亚铁减少了对碱和关联反阳离子(例如钠)的需要，这是有利特征。

参考文献

本文所引用的或与本申请一起提交的所有出版物、专利和专利申请，包含作为信息公开陈述的一部分提交的参考文献，均通过引用以其全文并入。

gasche等人，麦芽酚铁有效用于校正患有炎症性肠病的患者的缺铁性贫血：结果来自3期临床试验项目(ferricmaltoliseffectiveincorrectingirondeficiencyanaemiainpatientswithinflammatoryboweldisease:resultsfromaphase-3clinicaltrialprogram)，《炎症性肠病(inflammboweldis.)》，第21卷(第3期)：第579到588页，2015年。

harvey等人，三麦芽酚铁校正了不耐受铁的患者的缺铁性贫血(ferrictrimaltolcorrectsirondeficiencyanaemiainpatientsintolerantofiron)，《消化药理学治疗(alimentpharmacolther.)》，第12卷(第9期)：第845到848页，1998年。