由于其广泛的用途，烯烃的环氧化在工业规模上是重要的。四取代烯烃是许多类化合物，特别是天然产物中的常见结构单元。其相应的环氧化物可用作制备用于各种最终应用如药物、农业和精细化学工业的化合物的中间体。
例如，萜品油烯环氧化物是合成萜品烯-4-醇(一种天然存在于许多精油中的不饱和叔萜烯醇)的有价值的中间体。萜品烯-4-醇可用作合成精油(其复合用作食用香料或香料)中的组分。由于高成本和天然产品供应的不确定性，已开发了萜品烯-4-醇的合成途径，例如从萜品油烯的环氧化出发经由环氧化途径。然而，就环氧化步骤而言仍有改进的余地。
us3,676,504描述了一种通过使用有机过氧酸如过乙酸、过丙酸或间氯过苯甲酸作为氧化剂，通过环氧化萜品油烯制备萜品油烯环氧化物的方法。示例性的萜品油烯环氧化使用预先形成的40％过乙酸溶液作为氧化剂。
类似地，如roberta.galemno等，journaloforganicchemistry，第50卷，第1768-1770页，1985所述，使用预先形成的过乙酸(38％)来环氧化(3r*,3as*,7as*)-四氢-5-异亚丙基-3,7,7-三甲基-4(3ah)-2,3-二氢-1-茚酮中的异亚丙基双键。
已知一些预先形成的，特别是高浓度的过氧酸溶液是不稳定的，并且不能安全地储存或处理。由于过氧酸可由于热或机械应力而在爆炸下自发分解，并且它们的反应通常是高度放热的，因此在反应期间需要特别的安全措施，例如适当的冷却和稀释。这导致低时空产率并且使得该反应不太适合工业规模的制备。此外，该方法中所用的过氧酸较为昂贵并且导致生产废水中具有较高的有机物负载量。所述反应在卤代有机溶剂(即二氯甲烷)中进行。然而，使用该卤代溶剂的缺点是生产废水包含危险的aox(可吸附的有机卤素化合物)，从环境的观点来看这是不希望的。
ep0032990a1描述了通过与原位形成的过甲酸反应而将特定的烯属不饱和化合物转化成相应的环氧化物。例示的烯烃是不超过三取代的。该方法要求在整个反应期间在水相中保持高浓度的在反应条件下呈惰性和中性的无机盐(例如硫酸钠、氯化钠或氯化钾)。这意味着不希望的高盐负载量，其必须在反应完成后通过繁琐的程序处理或回收。此外，含有超过一个碳-碳双键的示例性烯烃的环氧化并不总是仅对目标双键具有选择性，因此导致形成较大量的不希望副产物。
ganl.-h.等，europeanpolymerjournal，第22卷第7期，第573-576页，1986和gneccos.等，polymerbulletin，第37卷第5期，第609-615页，1996均描述了通过使用由甲酸和过氧化氢“原位”产生的过甲酸来环氧化含有聚异戊二烯单元的某些天然橡胶。同样，聚异戊二烯主链中的碳-碳双键是不超过三取代的。此外，其教导了该环氧化方法的主要问题是形成各种开环和增环次级产物，例如羟基化物、酯(甲酸酯)和氢化呋喃。然而，需要较长的反应时间和高过氧化氢:甲酸比例来在最终产物中获得较高的环氧化水平。
patraa.等，organicpreparationsandproceduresint.，第35卷第5期，第515-525页，2003描述了在乙醇钠存在下通过使用过氧化氢水溶液来环氧化α,β-不饱和羰基化合物的碳-碳双键(包括四取代双键，参见化合物7)。鉴于安全性和经济顾虑，由于其高度可燃性和腐蚀特性，使用乙醇钠是不希望的。此外，乙醇钠仅溶于极性溶剂如乙醇中。极性溶剂略微昂贵并且难以再生。存在于所用极性溶剂中的水可与强碱如乙醇钠反应并将其分解。
鉴于上述缺点，仍需要改进的四取代烯烃，特别是萜品油烯(ia)的环氧化方法，这不仅使得该方法安全且环境友好，而且对于商业化利用而言是简单且成本有效的。
因此，本发明的一个目的是克服或改善至少一个上述缺点，由此提供一种改进的、更经济且商业上可行的四取代烯烃，特别是萜品油烯(ia)的环氧化方法。
另一目的是提供一种工业上简单的四取代烯烃，特别是萜品油烯(ia)的环氧化方法，所述方法以良好的产率得到相应的环氧化物，特别是萜品油烯环氧化物(iia)。
另一目的是提供一种通过减少不利的环境影响而更环境友好的四取代烯烃，特别是萜品油烯(ia)的环氧化方法。
又一目的是提供一种工业上可行的四取代烯烃，特别是萜品油烯(ia)的环氧化方法，所述方法减少了安全顾虑和危险条件的存在。
再一目的是提供一种四取代烯烃，特别是含有至少一个(优选一个或两个，更优选一个)额外碳-碳双键(所述额外的碳-碳双键优选为二取代的或三取代的，更优选为三取代的)的那些，例如萜品油烯(ia)的环氧化方法，其导致较高的四取代双键的环氧化选择性，同时减少不希望的副产物的形成。
现已令人惊讶地发现，这些和其他目的部分或完全通过一种将四取代烯烃环氧化成相应的环氧化物的方法实现，其包括使四取代烯烃与由甲酸和过氧化氢原位制备的过甲酸在至少一种缓冲剂存在下反应。
因此，上文所述的四取代烯烃的环氧化方法是本发明的一个主题。
本发明的方法具有一系列优点，并且克服了现有技术方法的缺点。
本发明的方法避免了预先形成的过氧酸溶液的处理，由此使得爆炸的风险最小化，同时保持效率和操作简易性。由甲酸和过氧化氢原位制备过甲酸允许四取代烯烃的环氧化以平稳和受控的方式进行，这是非常安全、简单、经济、用户友好和商业上可行的。
此外，本发明的方法使用了相对廉价的起始物质，即甲酸；从经济的观点来看，这是希望的。
在环氧化反应完成后，甲酸也可容易地用水相移除，并且与现有技术方法所例示的高级羧酸相比，甲酸的使用导致生产废水中的toc(总有机碳)含量降低。此外，甲酸具有极好的生物降解性，这使得该方法是生态友好的。
本发明的方法可在不含任何含卤素的溶剂和/或助剂的情况下进行，由此避免了生产废水中的有害aox化合物；从生态学观点来看，这也是希望的。
本发明方法的另一优点是在整个反应期间不需要在水相中保持高浓度的惰性和中性无机盐(例如硫酸钠、氯化钠或氯化钾)。这避免了在反应完成后处理或回收不希望的高负载量的盐，这也使得该方法是生态友好的。
此外，本发明的方法以高产率提供了所需的环氧化物，特别是萜品油烯环氧化物(iia)。
所述方法为含有至少一个(优选一个或两个，更优选一个)额外碳-碳双键(所述额外的碳-碳双键优选为二取代或三取代的，更优选为三取代的)的四取代烯烃如萜品油烯(ia)中的四取代双键的环氧化提供了非常好的选择性。例如，可实现非常好的萜品油烯(ia)中的环外双键的化学选择性环氧化。因此，使得导致不希望的副产物的不需要的副反应最小化。
因此，本发明的另一主题涉及包含过氧化氢和甲酸的氧化剂用于原位环氧化四取代烯烃的用途，所述四取代烯烃优选为含有至少一个(优选一个或两个，更优选一个)额外碳-碳双键(所述额外的碳-碳双键优选为二取代或三取代的，更优选为三取代的)的四取代烯烃，例如萜品油烯(ia)。
本发明的又一主题涉及包含过氧化氢和甲酸的氧化剂用于选择性原位环氧化四取代烯烃中的四取代碳-碳双键，优选为含有至少一个(优选一个或两个，更优选一个)额外碳-碳双键(所述额外的碳-碳双键优选为二取代或三取代的，更优选为三取代的)的四取代烯烃中的四取代碳-碳双键，特别为萜品油烯(ia)中的环外双键的用途。
相应的环氧化物，特别是萜品油烯环氧化物(iia)也可通过使用常规后处理程序由最终反应混合物以高纯度容易地分离。相应的环氧化物，特别是萜品油烯环氧化物(iia)在相分离后保留在有机相中，而甲酸、过氧化合物如未反应的过甲酸和过氧化氢和盐主要进入水相，可对其进行废水处理。仍存在于有机相中的少量甲酸、过氧化合物和盐可通过萃取后处理和/或将过氧化合物还原而移除，这有助于可安全放大的方法。
任何和所有这些优点使得所述方法在工业上简单、经济、安全且环境友好。
本发明的其他实施方案由权利要求、说明书和实施例知悉。应当理解的是，本文所述的本发明主题的单个特征不仅可应用于每种特定情况下给出的组合中，而且可应用于其他组合中，而不偏离本发明的范围。
本发明的起始物质是可商购获得或可以以已知方式制备的已知化合物。
本文所用的术语“四取代烯烃”是指具有至少一个碳-碳双键的烯烃，其中所述双键的碳原子与彼此排斥(excluding)的总共四个碳原子键合。其中所述双键的碳原子与彼此排斥的总共四个碳原子键合的碳-碳双键在本文中也称为“四取代双键”。
该四取代烯烃的实例包括但不限于2,3-二甲基-2-丁烯、2,3,4-三甲基-2-戊烯、式(ia)的萜品油烯、1,2-二甲基环己烯、δ-杜松烯和紫杉二烯。
优选地，四取代烯烃选自含有至少一个(优选一个或两个，更优选一个)额外碳-碳双键的四取代烯烃。
更优选地，四取代烯烃选自含有至少一个(优选一个或两个，更优选一个)额外碳-碳双键的四取代烯烃，所述额外碳-碳双键是二取代或三取代的。
甚至更优选地，四取代烯烃选自含有至少一个(优选一个或两个，更优选一个)额外碳-碳双键的四取代烯烃，所述额外碳-碳双键是三取代的。
特别地，四取代烯烃选自含有一个额外碳-碳双键的四取代烯烃，所述额外碳-碳双键是三取代的。
在另一实施方案中，四取代烯烃选自式(i)的烯烃：
其中r1，r2，r3和r4不同于氢并且彼此独立地表示选自c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基和c6-c20芳基的取代基，或者r1和r2，或r1和r3，或r2和r4，或r3和r4在每种情况下一起表示c2-c10亚烷基或c2-c10亚烯基链，并且与它们键合的一个或两个碳原子一起形成3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元饱和或部分不饱和的单环，其中任何一个上述取代基或c2-c10亚烷基或c2-c10亚烯基链可被一个或多个各自独立地选自卤素、c1-c6烷基和c1-c6卤代烷基的取代基取代。
变量r1，r2，r3和r4的定义中提及的有机结构部分(如术语卤素)是各组成员的各列举项目的集合性术语。术语“卤素”在每种情况下表示氟、氯、溴或碘。所有烃链如烷基或烯基链可为直链或支化的，前缀cn-cm在每种情况下表示该基团中的可能碳原子数。
该含义的实例为：
-c1-c6烷基：例如ch3、c2h5、正丙基、ch(ch3)2、正丁基、ch(ch3)-c2h5、ch2-ch(ch3)2、c(ch3)3、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1,1-二甲基乙基、正戊基或正己基；
-c3-c6环烷基：例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
-c2-c6烯基：例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基或1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；
-c2-c6炔基：例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基，3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基或1-乙基-1-甲基-2-丙炔基；
-c2-c10亚烷基：具有2-10个碳原子且仅具有碳-碳单键的直链碳链，例如亚乙基(ch2ch2)、亚正丙基(ch2ch2ch2)、亚正丁基(ch2ch2ch2ch2)、亚正戊基(ch2ch2ch2ch2ch2)、亚正己基(-(ch2)6-)，亚正庚基(-(ch2)7-)、亚正辛基(-(ch2)8-)、亚正壬基(-(ch2)9-)和亚正癸基(-(ch2)10-)；
-c2-c10亚烯基链：具有2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键且不具有碳-碳三键的直链碳链，例如ch＝ch、ch＝ch-ch2、ch＝ch-ch2ch2、ch＝ch-ch＝ch2和ch＝ch-ch2ch2ch2；
-c1-c6卤代烷基：部分或完全被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的c1-c6烷基，即例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、溴甲基、碘甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、九氟丁基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-碘己基或十二氟己基。
术语“c6-c20芳基”是指具有6-20个碳原子的不饱和芳族碳环基团，其具有单环(例如苯基)或多个稠合(稠)环，其中至少一个环为芳族的(例如萘基或二氢菲基)。c6-c20芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、茚基或菲基。优选的芳基为苯基。
在另一实施方案中，四取代烯烃选自萜烯，优选环萜烯，更优选对
本文所用的术语“萜烯”是指由异戊二烯基础单元构成的天然物质和衍生物。取决于基础单元的数量，萜烯单元分为单萜烯、倍半萜烯、二萜烯、二倍半萜烯，三萜烯和四萜烯。
在另一实施方案中，四取代烯烃选自环萜烯，其含有至少一个(优选一个)环外或桥环双键，特别是至少一个(优选一个)四取代的环外或桥环双键。
在另一实施方案中，四取代烯烃选自环萜烯，其含有至少一个(优选一个)环外双键，特别是至少一个(优选一个)四取代的环外双键。
在另一实施方案中，四取代烯烃选自环萜烯，其含有至少一个(优选一个)桥环双键，特别是至少一个(优选一个)四取代的桥环双键。
在另一实施方案中，四取代烯烃选自环萜烯，其含有至少一个(优选一个)环外双键，特别是至少一个(优选一个)四取代的环外双键，和至少一个(优选一个)桥环双键，特别是至少一个(优选一个)二取代或三取代(优选三取代的)桥环双键。
本文所用的术语“环外双键”是指两个碳原子之间的双键，其中双键的至少一个碳原子不是碳环体系的组成部分。在一个实施方案中，术语“环外双键”是指两个碳原子之间的双键，其中双键的一个碳原子不是碳环体系的组成部分，而双键的另一个碳原子是碳环体系的组成部分。在另一实施方案中，术语“环外双键”是指两个碳原子之间的双键，其中双键的两个碳原子都不是碳环体系的组成部分。
本文所用的术语“桥环双键”是指两个碳原子之间的双键，其中双键的两个碳原子都是碳环体系的组成部分。
术语“环外双键”和“桥环双键”通过以下方案进一步说明：
最优选地，四取代烯烃为式(ia)的萜品油烯：
在本发明的另一实施方案中，四取代烯烃为式(ia)的萜品油烯，相应的环氧化物为式(iia)的萜品油烯环氧化物：
因此，本发明特别优选的实施方案涉及一种将式(ia)的萜品油烯环氧化成式(iia)的萜品油烯环氧化物的方法，包括使式(ia)的萜品油烯与由甲酸和过氧化氢原位制备的过甲酸在至少一种缓冲剂存在下反应。
萜品油烯(ia)的其他名称包括对
根据本发明的四取代烯烃的环氧化通过使四取代烯烃与由甲酸和过氧化氢原位制备的过甲酸反应来进行。
甲酸可以以纯物质或水溶液的形式使用，优选为包含至少88重量％，更优选95重量％，甚至更优选98重量％甲酸的水溶液。
在本文中，过氧化氢可以以所有市售形式使用，例如以过氧化氢水溶液的形式、作为纯过氧化氢、溶解在有机溶剂中的无水过氧化氢或者以能够在反应条件下释放出过氧化氢的化合物的形式(例如金属过氧化物，例如过氧化镁或过氧化锌)以及过氧化氢加合物，例如尿素-过氧化氢(也简称为“uhp”)。尿素-过氧化氢的最常见形式是尿素和过氧化氢的1:1摩尔加合物(co(nh2)2·h2o2)。
在优选实施方案中，过氧化氢以水溶液的形式使用，由此溶液的浓度并不重要。优选地，过氧化氢水溶液包含至少30重量％，更优选至少50重量％的过氧化氢。通常，过氧化氢水溶液包含10-70％重量，优选30-50％重量的过氧化氢。
甲酸与四取代烯烃，特别是萜品油烯(ia)的摩尔比可在宽范围内变化并且取决于所用的反应条件，但通常为0.1:1-2:1，优选为0.3:1-1.5:1，更优选为0.5:1-1.2:1，甚至更优选为0.5:1-1:1。
过氧化氢与四取代烯烃，特别是萜品油烯(ia)的摩尔比同样可在宽范围内变化并且取决于所用的反应条件，但通常为0.4:1-2.5:1，优选为0.7:1-2:1，更优选为0.9:1-1.8:1，甚至更优选为1:1-1.6:1。
根据本发明的四取代烯烃的环氧化在至少一种缓冲剂的存在下进行。
反应混合物的ph优选保持在1至小于7的范围内，更优选1-5的范围内，仍更优选2-4的范围内，甚至更优选2-3的范围内。
因此，在优选的实施方案中，缓冲剂能够将反应混合物的ph保持在1至小于7的范围内，更优选1-5的范围内，仍更优选2-4的范围内，甚至更优选2-3的范围内。
在另一优选实施方案中，缓冲剂以足以将反应混合物的ph保持在1至小于7的范围内，更优选1-5的范围内，仍更优选2-4的范围内，甚至更优选2-3的范围内的量存在。
缓冲剂与四取代烯烃，特别是萜品油烯(ia)的摩尔比可变化并且取决于缓冲剂的性质和所用的反应条件，但通常为0.1:1-2.5:1，优选为0.2:1-1.5:1，更优选为0.2:1-1:1，甚至更优选为0.2:1-0.7:1。
优选地，缓冲剂选自无机酸的盐、有机酸的盐及其任意组合，更优选选自无机酸、有机酸的碱金属和碱土金属盐及其任意组合。
本文所用的术语“碱金属”包括但不限于锂、钠和钾。
本文所用的术语“碱土金属”包括但不限于钙和镁。
更优选地，缓冲剂为选自如下的盐：磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、二甲基胂酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐及其任意组合，特别是选自磷酸盐、甲酸盐及其任意组合。最优选地，缓冲剂为选自磷酸盐的盐。
本文所用的术语“磷酸盐”是指包含磷酸根离子(po43-)、磷酸氢根离子(hpo42-)、磷酸二氢根离子(h2po4-)、二磷酸根离子(p2o74-)、二磷酸氢根离子(hp2o73-)、二磷酸二氢根离子(h2p2o72-)、多磷酸根离子(pno3n+1(n+2)-，其中n为大于或等于3的整数)如三磷酸根离子(p3o105-)或四磷酸根离子(p4o146-)，或环状偏磷酸根离子((po3-)n，其中n为大于或等于3的整数)如环状三偏磷酸根离子p3o93-)的盐。
本文所用的术语“甲酸盐”是指衍生自甲酸的盐，即包含甲酸根离子(hcoo-)的盐。
本文所用的术语“乙酸盐”是指衍生自乙酸的盐，即包含乙酸根离子(ch3coo-)的盐。
本文所用的术语“碳酸盐”是指包含碳酸根离子(co32-)或碳酸氢根离子(hco3-)的盐。
本文所用的术语“柠檬酸盐”是指衍生自柠檬酸的盐，即包含柠檬酸根离子(c3h5o(coo)33-)的盐。
本文所用的术语“二甲基胂酸盐”是指衍生自二甲基胂酸的盐，即包含二甲基胂酸根离子((ch3)2aso2-)的盐。
本文所用的术语“富马酸盐”是指衍生自富马酸的盐，即包含富马酸根二价阴离子(-ooc-ch＝ch-coo-)的盐。
本文所用的术语“苹果酸盐”是指衍生自苹果酸的盐，即包含苹果酸根二价阴离子(-ooc-ch2-ch(oh)-coo-)的盐。
本文所用的术语“酒石酸盐”是指衍生自酒石酸的盐，即包含酒石酸根二价阴离子(-ooc-ch(oh)-ch(oh)-coo-)的盐。
本文所用的术语“硫酸盐”是指衍生自硫酸的盐，即包含硫酸根离子(so42-)的盐。
更优选地，缓冲剂选自碱金属和碱土金属磷酸盐、碱金属和碱土金属甲酸盐、碱金属和碱土金属乙酸盐、碱金属和碱土金属碳酸盐、碱金属和碱土金属柠檬酸盐、碱金属和碱土金属硫酸盐及其任意组合；甚至更优选选自碱金属和碱土金属磷酸盐、碱金属和碱土金属甲酸盐、碱金属和碱土金属乙酸盐、碱金属和碱土金属碳酸盐、碱金属和碱土金属柠檬酸盐及其任意组合；特别是选自碱金属和碱土金属磷酸盐、碱金属和碱土金属甲酸盐及其任意组合；最优选选自碱金属磷酸盐、碱金属甲酸盐及其任意组合。
在另一实施方案中，缓冲剂选自碱金属和碱土金属磷酸盐，优选碱金属磷酸盐。
在另一个实施方案，缓冲剂选自二(碱金属)磷酸氢盐、碱金属二氢磷酸盐、碱金属甲酸盐、碱金属乙酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属柠檬酸盐、碱金属硫酸盐及其任意组合；优选选自二(碱金属)磷酸氢盐、碱金属甲酸盐及其任意组合。最优选地，缓冲剂选自二(碱金属)磷酸氢盐。
在另一实施方案中，缓冲剂选自磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、磷酸镁、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钙、磷酸氢镁、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢镁、甲酸锂、甲酸钠、甲酸钾、甲酸钙、甲酸镁、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸镁、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢镁、柠檬酸锂、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、硫酸锂、硫酸钠、硫酸钾、硫酸钙、硫酸镁及其任意组合。
更优选地，缓冲剂选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、甲酸钠、甲酸钾、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、硫酸锂、硫酸钠、硫酸钾、硫酸钙、硫酸镁及其任意组合。
甚至更优选地，缓冲剂选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、硫酸钠、硫酸钾及其任意组合。
特别地，缓冲剂选自磷酸氢二钠、甲酸钠及其任意组合。最优选地，缓冲剂为磷酸氢二钠。
在优选实施方案中，本发明的方法在至少一种惰性有机溶剂存在下进行。“惰性有机溶剂”意指在本发明方法的反应条件下不与反应物或产物发生任何明显反应的有机溶剂。
在另一实施方案中，本发明的方法在不存在至少一种惰性有机溶剂的情况下进行。
在另一实施方案中，惰性有机溶剂选自非卤代惰性有机溶剂。
本发明方法中所用的惰性有机溶剂优选选自非卤代脂族烃、非卤代脂环族烃、非卤代芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃、酰胺、醚、酯、酮、腈及其任意组合。
合适的非卤代脂族烃的实例包括戊烷、己烷、庚烷等。优选具有5-10个碳原子的饱和脂族烃。
合适的非卤代脂环族烃的实例包括环戊烷、环己烷、环庚烷等。优选具有5-10个碳原子的非卤代饱和脂环族烃。特别优选环己烷。
合适的非卤代芳族烃的实例包括甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、2-丙基苯(异丙苯)、2-异丙基甲苯(邻甲基异丙苯)、3-异丙基甲苯(间甲基异丙苯)、4-异丙基甲苯(对甲基异丙苯)、1,3,5-三甲基苯
合适的卤代脂族烃的实例包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯等。优选二氯甲烷和1,2-二氯乙烷及其任意组合。
合适的卤代芳族烃的实例包括氯苯、溴苯、邻二氯苯、间二氯苯、α,α,α-三氟甲苯等。
合适的酰胺的实例包括n,n-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺等。
合适的醚的实例包括环状和非环状醚，例如乙醚、二异丙基醚、正丁基甲基醚、异丁基甲基醚、仲丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃，1,4-二
合适的酯的实例包括乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等。
合适的酮的实例包括丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、环丙基甲基酮等。
合适的腈的实例包括乙腈、苄腈等。
在优选实施方案中，惰性有机溶剂选自非卤代脂族烃、非卤代芳族烃、卤代脂族烃、醚、卤代芳族烃及其任意组合。
在更优选的实施方案中，惰性有机溶剂选自庚烷、环己烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯
在甚至更优选的实施方案中，惰性有机溶剂选自庚烷、甲苯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚及其任意组合。
在另一实施方案中，惰性有机溶剂选自非卤代烃；优选选自非卤代脂族烃、非卤代脂环族烃、非卤代芳族烃及其任意组合；更优选选自庚烷、环己烷、环庚烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯
仍更优选地，惰性有机溶剂选自庚烷、甲苯、叔丁基甲基醚及其任意组合。
特别优选的惰性有机溶剂为非卤代芳族烃，尤其为被含有1-3个碳原子的各烷基单-、二-或三烷基取代的非卤代烷基苯，特别为选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任意组合的那些。最优选地，惰性有机溶剂为甲苯。
惰性有机溶剂与四取代烯烃，特别是萜品油烯(ia)的体积比通常为0.01:1-20:1，优选为0.1:1-15:1，更优选为0.5:1-10:1，最优选为1:1-5:1。
本发明的方法可在大气压下或在稍微升高或降低的压力下进行。通常采用大气压。
本发明方法中所用的温度可在宽范围内变化，优选为0-70℃，更优选为5-60℃，甚至更优选为10-50℃。
反应时间可在宽范围内变化，并且取决于各种因素，例如温度、压力或所用的试剂和辅助物质。典型的反应时间为1-20小时，优选为2-15小时，更优选为3-10小时。
在优选实施方案中，四取代烯烃(特别是萜品油烯(ia))与由甲酸和过氧化氢原位制备的过甲酸的反应包括以下步骤：
(a)提供包含四取代烯烃(特别是萜品油烯(ia))、甲酸、缓冲剂和任选的惰性有机溶剂的第一混合物，
(b)在搅拌下向第一混合物中添加过氧化氢，从而形成第二混合物，和
(c)搅拌第二混合物。
在另一实施方案中，步骤(a)通过以下步骤进行：
(a1)提供包含四取代烯烃(特别是萜品油烯(ia))、缓冲剂和任选的惰性有机溶剂的混合物，和
(a2)将甲酸添加至由步骤(a1)获得的混合物中，从而得到第一混合物。
步骤(a)优选在0-30℃，更优选0-20℃的温度下进行。
在步骤(b)中，优选将过氧化氢在搅拌下在10-70℃，更优选20-60℃，甚至更优选30-60℃的温度下添加至第一混合物中。
在步骤(b)中，优选在搅拌下经至少10分钟，更优选至少1小时，甚至更优选至少3小时，特别是3-8小时的时间将过氧化氢添加至第一混合物中。
优选地，将过氧化氢在搅拌下在至少20℃，更优选至少30℃，特别是30-60℃的温度下经至少3小时(特别是3-8小时)的时间添加至第一混合物中。任何和所有这些措施主要是为了防止爆炸性过甲酸在反应混合物中积聚。
在另一实施方案中，可在含过氧基的反应混合物中使用稳定剂。该类稳定剂是众所周知的，例如为尿素、吡啶n-氧化物、2,3-吡啶二甲酸、2,6-吡啶二甲酸、磷酸盐、二磷酸盐、多磷酸盐、偏磷酸盐、乙二胺四乙酸(edta)及其任意组合。稳定剂应以占反应混合物的0.1-10重量％的量存在于反应混合物中。
在另一实施方案中，反应混合物中可存在有机自由基清除剂。有机自由基清除剂的非限制性实例包括酚类，例如氢醌、单甲基氢醌、2,6-双(1,1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚(bht)及其任意组合。有机自由基清除剂可以以占反应混合物的0.01-10重量％的量使用。
步骤(c)优选在0-30℃，更优选0-20℃的温度下进行。
在另一实施方案中，步骤(b)中使用的温度高于步骤(c)中的温度。优选地，步骤(b)中的温度为30-60℃，步骤(c)中的温度为0-20℃。
相应的环氧化物(特别是萜品油烯环氧化物(iia))优选通过采用常规方法从步骤(c)中获得的最终反应混合物中分离，例如通过萃取，特别是用碱性或中性含水介质萃取，蒸馏等。
在另一实施方案中，存在于最终反应混合物中的过量过氧化合物在反应混合物的后处理之前或之后减少。本文所用的术语“过量过氧化合物”包括在反应完成或部分完成后得到的最终反应混合物中仍存在的未反应的过甲酸和/或未反应的过氧化氢。优选地，用至少一种还原剂处理最终反应混合物或由最终反应混合物分离的有机相。任何合适的还原剂都可用于实施本发明的方法，然而优选使用选自如下的还原剂：碱金属亚硫酸盐、硫代硫酸盐、碱土金属亚硫酸盐、二氧化硫、甲醛、对甲醛及其任意组合；更优选选自碱金属亚硫酸盐，特别是亚硫酸钠(na2so3)、亚硫酸钾(k2so3)或其组合。还原剂可以以纯净形式或者以水溶液形式使用，优选以水溶液形式使用。例如，使用包含10-45重量％的碱金属亚硫酸盐，特别是亚硫酸钠(na2so3)、亚硫酸钾(k2so3)或其组合的水溶液作为还原剂。
在另一实施方案中，本发明的方法进一步包括将最终反应混合物分离成水相和有机相，并通过水性萃取，特别是用水或用碱水溶液从有机相中移除过量的甲酸、过甲酸和过氧化氢。碱水溶液中使用的合适的碱包括但不限于碱金属和碱土金属氢氧化物、碱金属和碱土金属碳酸盐、碱金属和碱土金属碳酸氢盐或其任意组合，优选碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。例如，使用包含1-20重量％的碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠、氢氧化钾或其组合的水溶液来进行水性萃取。
在另一实施方案中，将最终的反应混合物蒸馏以获得相应的环氧化物(特别是萜品油烯环氧化物(iia))、任选的惰性溶剂和残余物。此外，也可对由最终反应混合物的相分离获得的有机相进行蒸馏。
在另一实施方案中，将四取代烯烃(特别是萜品油烯(ia))部分转化成相应的环氧化物(特别是萜品油烯环氧化物(iia))并再循环，优选再循环至步骤(a)或更特别地再循环至步骤(a1)。该部分转化特别有利于提高含有至少一个(优选一个或两个，更优选一个)额外碳-碳双键(所述额外的碳-碳双键优选为二取代或三取代的，更优选为二取代的)的四取代烯烃如萜品油烯(ia)的四取代双键的环氧化选择性。为此，在反应部分完成后，通过使用任何或所有上述后处理程序以类似方式从反应混合物中分离出四取代烯烃(特别是萜品油烯(ia))，特别是通过相分离、有机相的水性萃取、对反应部分完成后得到的反应混合物或相分离得到的有机相进行还原处理以移除过量的过氧化合物，和对反应部分完成后得到的反应混合物或相分离得到的有机相进行蒸馏以分离相应的环氧化物(特别是萜品油烯环氧化物(iia))、未反应的四取代烯烃(特别是未反应的萜品油烯(ia))和副产物。未反应的四取代烯烃(特别是未反应的萜品油烯(ia))级分可再循环至新的环氧化反应，相应的环氧化物(特别是萜品油烯环氧化物(iia))级分可送到随后的反应步骤中。
在另一实施方案中，将式(iia)的萜品油烯环氧化物进一步转化为柠檬烯-4-醇。
在另一实施方案中，将式(iia)的萜品油烯环氧化物进一步转化为萜品烯-4-醇。
优选地，将式(iia)的萜品油烯环氧化物进一步经由柠檬烯-4-醇转化为萜品烯-4-醇。
例如，可对式(iia)的萜品油烯环氧化物实施环氧化物开环异构化，从而得到柠檬烯-4-醇，任选随后实施常规氢化，从而得到萜品烯-4-醇，例如如gb1307053所述。
萜品烯-4-醇又可用作合成氧杂双环烷烃除草剂，特别是(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂双环并[2.2.1]庚烷的起始物质，例如描述于us4,487,945或us4,542,244中。
(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷(本文也称为“外-(±)-异构体”，cas登记号87818-31-3)
是含有等份的两种对映异构体(+)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷(本文也称为“外-(+)-异构体”，cas登记号87818-61-9)和(-)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷(本文也称为“外-(-)-异构体”，cas登记号87819-60-1)的外消旋混合物。ep0081893a2(参见实施例29、34、35和62)公开了外-(±)-异构体、外(+)-异构体和外-(-)-异构体，包括其制备和除草性质。这些化合物的其他制备方法描述于us4,487,945中(参见实施方案46和48)。外消旋混合物(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷也描述于thepesticidemanual，第四版，编辑：c.d.s.tomlin，britishcropproductioncouncil，2006年，条目157，第195-196页中，常用名为环庚草醚(cinmethylin)，其iupac名称为(1rs,2sr,4sr)-1,4-环氧基对
任何式(iia)的萜品油烯环氧化物、柠檬烯-4-醇和萜品烯-4-醇是制备(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、其任意单独的对映异构体或其任意非外消旋混合物的有价值的中间体。
任何式(iia)的萜品油烯环氧化物、柠檬烯-4-醇和萜品烯-4-醇可进一步转化为(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷，其任意单独的对映异构体或其任意非外消旋混合物。进一步转化为(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷，其任意单独的对映异构体或其任意非外消旋混合物均可通过本领域已知的方法实现，例如ep0081893a2和us4,487,945中所述的那些。
因此，在本发明的另一方面中，提供了一种制备(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、其任意单独的对映异构体或其任意非外消旋混合物的方法，包括以下步骤：
(i)制备如本文所述的式(iia)的萜品油烯环氧化物(优选柠檬烯-4-醇，更优选萜品烯-4-醇)，和
(ii)将式(iia)的萜品油烯环氧化物(优选柠檬烯-4-醇，更优选萜品烯-4-醇)转化为(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、其任意单独的对映异构体或其任意非外消旋混合物。
通过以下实施例阐述本发明，而不限于此或者由此受到限制。
实施例1：使用磷酸氢二钠(na2hpo4)作为缓冲剂在甲苯中环氧化萜品油烯
在4000ml玻璃反应器中，将600g(4.141mol)萜品油烯(94％w/w)溶解于1200g甲苯中。在室温下，以固体形式加入240g(1.673mol)na2hpo4(99％w/w)。在搅拌下(起始ph：2.15)在10-15℃下缓慢加入200g(4.348mol)甲酸(100％w/w)，然后在30℃下经6小时加入425g(6.25mol)过氧化氢(50％w/w)(最终ph：2.98)。将混合物在17-18℃下搅拌8小时。
分离各相。在搅拌下将600mlk2so3水溶液(20％w/w)加入到有机相中以还原过氧化物。分离各相，用600mlnaoh水溶液(10％)萃取有机相。最后，各自用600ml软化水将有机相萃取两次，并取样以进行定量gc分析：测得含量为27.5％的萜品油烯环氧化物，相当于79.8％的产率。浓缩有机相(蒸发甲苯)，将蒸馏浓缩物(distillationsump)在短柱上蒸馏以纯化产物。
实施例2：使用甲酸钠(naooch)作为缓冲剂在甲苯中环氧化萜品油烯
在1000ml玻璃反应器中,将146.8g(1.013mol)萜品油烯(94％w/w)溶解于300g甲苯中。在室温下，以固体形式加入28.4g(0.405mol)甲酸钠(97％w/w)。在<20℃下在搅拌下缓慢加入47.1g(1.013mol)甲酸(99％w/w)，然后在40℃下经4小时加入103.3g(1.519mol)过氧化氢(50％w/w)。将混合物在17℃下搅拌8小时。
分离各相。在搅拌下将150mlk2so3水溶液(20％w/w)加入到有机相中以还原过氧化物。分离各相，用150mlnaoh水溶液(10％)萃取有机相。最后，用150ml软化水萃取有机相，并取样以进行定量gc(气相色谱)分析：测得含量为23.4％的萜品油烯环氧化物，相当于71.0％的产率。
实施例3：在不使用惰性有机溶剂下环氧化萜品油烯
在10-15℃下，将10g(0.071mol)萜品油烯(96％w/w)和3g(0.043mol)甲酸钠(97％w/w)在100ml玻璃反应器中混合。在<15℃下在搅拌下缓慢加入3.3g(0.072mol)甲酸(99％w/w)，然后经15分钟在<17℃下加入7.5g(0.110mol)过氧化氢(50％w/w)。将混合物在15℃下搅拌2小时，在0℃下搅拌15小时，在10℃下搅拌8小时，并取样以进行hplc分析。产物萜品油烯环氧化物：69面积％，起始物质萜品油烯：5面积％。
实施例4：在部分转化下在甲苯中环氧化萜品油烯
在4000ml玻璃反应器中，将650g(4.295mol)萜品油烯(90％w/w)溶解于925g甲苯中。在室温下，以固体形式加入110g(1.569mol)甲酸钠(97％w/w)。在<20℃下在搅拌下缓慢加入400g(4.348mol)甲酸(100％w/w)，然后在30℃下经3小时加入240g(3.529mol)过氧化氢(50％w/w)。将混合物在0℃下搅拌17小时，并取样以进行hplc分析。产物萜品油烯环氧化物：54面积％，起始物质萜品油烯：36面积％。类似于实施例1进行后处理。将萜品油烯级分再循环至新的环氧化实验中，将萜品油烯环氧化物送至下一反应步骤。
实施例5：使用磷酸氢二钠(na2hpo4)作为缓冲剂在甲苯中环氧化萜品油烯
在20℃下，将895.4g(6.00mol)萜品油烯(91.3％w/w)、1105.8g(12.00mol)甲苯和301.26g(2.10mol)na2hpo4(99％w/w)置于玻璃反应器中。在搅拌下经15分钟缓慢加入279.01g(6.00mol)甲酸(99％w/w)，并将反应混合物加热至35℃。然后，在搅拌下在35℃下将572.96g(8.40mol)过氧化氢(50％w/w)经5小时连续加入反应混合物中。将反应混合物在35℃下再搅拌3小时。
分离并处理水相。然后将反应混合物冷却至20℃。在20℃下经30分钟向反应器中的有机相中加入622g(1.555mol)氢氧化钠溶液(10％，于水中)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。分离各相。处理下部水相。向反应器中的有机相中加入622g软化水，并将混合物在20℃下搅拌1小时。分离各相。
有机产物相：2082.3g。
取样以进行定量gc分析：测得含量为35.17％的萜品油烯环氧化物，相当于80.2％的产率。
对比实施例1(类似于ep0032990a1)：使用甲酸钠(naooch)和无水硫酸钠作为缓冲剂在甲苯中环氧化萜品油烯
在20℃下，将149.2g(1.00mol)萜品油烯(91.3％w/w)、184.3g(2.00mol)甲苯、12.1g(0.084mol)无水硫酸钠(na2so4，99％w/w)和7.9g(0.112mol)甲酸钠(naooch，97％w/w)置于玻璃反应器中。在搅拌下经15分钟缓慢加入46.5g(1.00mol)甲酸(99％w/w)，并将反应混合物加热至35℃。然后，在搅拌下在35℃下将95.5g(1.4mol)过氧化氢(50％w/w)经5小时连续加入反应混合物中。将反应混合物在35℃下再搅拌3小时。
分离并处理水相。然后将反应混合物冷却至20℃。在20℃下经30分钟向反应器中的有机相中加入104g(0.26mol)氢氧化钠溶液(10％水溶液)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。分离各相。处理下部水相。向反应器中的有机相中加入103.7g软化水，并将混合物在20℃下搅拌1小时。分离各相。
有机产物相：322.3g。
取样以进行定量gc分析：测得了11.0％萜品油烯环氧化物含量，相当于23.3％的产率。