15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型的制作方法

本发明涉及17α-乙酰氧基-6-氯-15β-羟基-2-氧杂孕甾烷-4,6-二烯-3,20-二酮(15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯)的结晶多晶型。

背景技术：

日本特许第2591640号(专利文献1)中公开了17α-乙酰氧基-6-氯-15β-羟基-2-氧杂孕甾烷-4,6-二烯-3,20-二酮(15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯)，并公开了该化合物具有抗雄性激素活性，并且作为预防、治疗和/或处置雄性激素依赖性疾病，例如前列腺增生、前列腺癌、脱发症、多毛症、挫伤和皮脂溢出的药物是有效的。该专利文献1中记载了15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的合成，但没有记载15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的晶体。

chem.pharm.bull.41(5)870-875(1993)(非专利文献1)是涉及上述化合物的制备方法的文献。该文献中记载了将15β,17α-二乙酰氧基-6-氯-2-氧杂孕甾烷-4,6-二烯-3,20-二酮、碳酸钾、甲醇和水的混合物在室温下搅拌，向反应混合物中加入水，将产物用醋酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，从得到的溶液中蒸馏除去溶剂，将得到的粗产物用tlc精制，得到15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯(熔点(mp)：285-288℃(丙酮-己烷))。

这些文献中没有记载结晶多晶型。然而，当根据这些文献中记载的方法制备上述化合物时，得到了15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的晶体(以下，简称为晶型b)。但是，所得的晶型b的稳定性不足。例如，不仅随着保存，纯度降低，保存稳定性(热稳定性)低，而且在通过粉碎或压碎等的压力作用下不能保持晶体形式，纯度降低。进而，不仅粉体流动性低，在制剂的配合作业中的操作性低，而且制剂中的活性成分含量变化，难以得到含量稳定的制剂。进而，在药代动力学方面，晶型b不仅活性成分的最高血浆浓度cmax高，而且到达cmax的时间tmax短。因此，由于晶型b在短时间内就达到cmax并显示出急速的吸收性，因此存在安全性问题。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特许第2591640号(权利要求3，第3栏第23行～第4栏第19行，实施例3(f))

非专利文献

非专利文献1：chem.pharm.bull.41(5)870-875(1993)(第874页，左栏倒数第4行～右栏第14行)

技术实现要素：

发明要解决的问题

因此，本发明的一个目的是提供一种15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a(晶型a)，其与以往的结晶多晶型b(晶型b)相比具有改善的稳定性。

本发明的另一个目的是提供一种15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a，其具有改进的粉体流动性，适于制备活性成分的含量不产生变动的稳定的制剂。

本发明的再一个目的是提供一种15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a，关于其药代动力学，不会在短时间内达到活性成分的最高血浆浓度cmax，安全性高。

解决课题的手段

本发明人等为了达成上述课题进行了深入的研究，结果发现，当使用规定溶剂使15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯结晶时，得到了具有高稳定性和高粉体流动性、而且显示出安全性高的药代动力学特性的晶体，至此完成了本发明。

即，本发明的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a在粉末x射线衍射光谱中，在以下的衍射角2θ处具有特征衍射峰。

衍射角2θ：9.6°±0.2°，17.1°±0.2°，20.2°±0.2°

上述结晶多晶型a还可以具有结晶多晶型b所没有的特征峰。这样的衍射峰例如在衍射角2θ＝25.6°±0.2°处出现。

进而，上述结晶多晶型a和结晶多晶型b可以在相同的衍射角处具有衍射峰，但结晶多晶型a可以具有比结晶多晶型b强度大的峰。这样强度的衍射峰例如在衍射角2θ＝12.1°±0.2°处出现。

进而，上述结晶多晶型a和结晶多晶型b可以在相同的衍射角处具有衍射峰，例如，可以在衍射角2θ＝14.6°±0.2°，16.2°±0.2°，20.9°±0.2°，24.9°±0.2°处具有衍射峰。

15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a的熔点可以为约280～283℃(例如，281～282℃)。另外，15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a的晶型例如可以是棱晶。

本发明的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a可以通过将15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯在乙醇和水的混合溶剂中加热溶解，将所得溶液(例如，饱和状态的溶液)冷却(特别是逐渐冷却)来制备。

进而，本发明还包括含有上述15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a和载体的药物组合物。该药物组合物可以是片剂的形式。

发明效果

根据本发明，与以往的结晶多晶型b相比，15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a可以改善稳定性(保存稳定性，对粉碎或压碎等压力或压溃力的稳定性)。因此，结晶多晶型a适合于制备片剂等制剂。另外，15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a不仅具有高的粉体流动性和改善的作业性，而且还能制备出活性成分的含量不发生改变的稳定的制剂。进而，在药代动力学特征中，不会在短时间内达到最高血浆浓度cmax，能抑制急剧的吸收，并能提高安全性。

附图说明

[图1]图1是显示实施例1得到的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a的粉末x射线衍射光谱的图。

[图2]图2是实施例1得到的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a的显微镜照片。

[图3]图3是表示比较例得到的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型b的粉末x射线衍射光谱的图。

[图4]图4是比较例得到的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶结晶多晶型b的显微镜照片。

[图5]图5是显示实验例1中的热稳定性试验的结果的图。

具体实施方式

本发明的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a可以由粉末x射线衍射光谱中的衍射峰来表征。予以说明，粉末x射线衍射光谱可以根据常规方法，例如在后述实施例的条件下测定。显示衍射峰的衍射角2θ可以根据测定条件和试剂的制备等在约±0.2°(例如，约±0.1°)的范围内变化。

本发明的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a在以下的衍射角2θ处具有结晶多晶型b所没有的特征性衍射峰。

2θ：9.6°±0.2°，17.1°±0.2°，20.2°±0.2°

上述结晶多晶型a具有强度比较弱且在结晶多晶型b中未发现的特征峰，这样的衍射峰例如在衍射角2θ＝25.6°±0.2°处发现。

进而，结晶多晶型a和结晶多晶型b可以在相同的衍射角处具有衍射峰，但结晶多晶型a可以具有比结晶多晶型b强度大的衍射峰。这样强度的衍射峰例如在衍射角2θ＝12.1°±0.2°处发现。另外，结晶多晶型a和结晶多晶型b可以在相同的衍射角处具有衍射峰，但结晶多晶型a可以具有比结晶多晶型b强度小的衍射峰。这样的衍射峰例如在衍射角2θ＝15.0°±0.2°处发现。

另外，上述结晶多晶型a和结晶多晶型b还在相同峰位置的衍射角2θ＝14.6°±0.2°，16.2°±0.2°，20.9°±0.2°和24.9°±0.2°处处显示衍射峰。

在这些衍射峰中，对于结晶多晶型a，几乎没有出现在结晶多晶型b中的特征衍射角2θ＝17.8°±0.2°或24.5°±0.2°处的衍射峰。即使出现，也出现的是小的衍射峰。进而，在结晶多晶型a中，在17.1°±0.2°处出现最强的衍射峰，与此相比，在结晶多晶型b中，在15.0°±0.2°处出现最强的衍射峰。

在这些衍射峰中，在衍射角2θ＝17.1°处的衍射强度最大。因此，当以衍射角2θ＝17.1°处的衍射强度a0为“100”时，其他衍射角2θ处的相对衍射强度例如如下所示：

衍射角2θ＝9.6°处的衍射强度a1＝17～37(例如，20～35)，优选为22～32(例如，25～30)

衍射角2θ＝12.1°处的衍射强度a2＝52～72(例如，55～70)，优选为57～67(例如，60～65)

衍射角2θ＝14.6°处的衍射强度a3＝8～28(例如，10～25)，优选为13～23(例如，15～20)

衍射角2θ＝15.0°处的衍射强度a4＝39～59(例如，42～56)，优选为44～54(例如，46～51)

衍射角2θ＝16.2°处的衍射强度a5＝9～29(例如，12～26)，优选为14～24(例如，16～21)

衍射角2θ＝20.2°处的衍射强度a6＝40～60(例如，43～57)，优选为45～55(例如，47～52)

衍射角2θ＝20.9°处的衍射强度a7＝13～33(例如，15～30)，优选为18～28(例如，20～25)

衍射角2θ＝24.9°处的衍射强度a8＝6～26(例如，8～23)，优选为11～21(例如，13～18)

衍射角2θ＝25.6°处的衍射强度a9＝6～26(例如，8～23)，优选为11～21(例如，13～18)

如上所述，在15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a中，粉末x射线衍射光谱中的衍射峰的强度的顺序如下所述。

a0>>a2>a6，a4>a1>a7>a3，a5，a8，a9

当通过毛细管法(升温速率：2℃/分钟)测定时，15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a具有280～283℃的熔点(例如，281～282℃)，比结晶多晶型b的熔点(285～286℃)低。予以说明，当通过差示扫描量热计(dsc)测定时，或许是因为晶型随着温度升高而转移，难以测定精确的熔点。

进而，15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a的晶型没有特殊限制，当用显微镜观察时，晶型通常是棱晶(棱状结晶)。

上述结晶多晶型a的粒径没有特殊限制。例如，在大多数情况下，结晶多晶型a的基于激光衍射法测定的平均粒径为约30至50μm。

予以说明，可能由于是棱晶，15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a的特征在于粉体流动性高，安息角小。例如，粉末状的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a当根据日本药典中记载的安息角测定法测定3次时，平均安息角例如为约30～38°，优选为约32～37°(例如，33～37°)，更优选为约34～36°。予以说明，根据与上述同样的测定，15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型b的平均安息角例如为约42～52°(例如，约44～50°，特别是约45～47°)。予以说明，安息角可以按下述方式进行评价。将从漏斗的下端至堆积面(直径1.5cm的圆柱的上表面)的高度设定为4.5cm，通过漏斗(漏斗部的口径为50mm，中空轴部的内径为7mm，中空轴部的长度为40mm的玻璃制漏斗)将过量的粉末滴落到圆柱表面的中心部，测定堆积的粉末的倾斜角。

予以说明，15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a可以含有少量(例如，10重量％以下，优选5重量％以下，更优选2.5重量％以下)的其他多晶型(例如，结晶多晶型b，无定形等)。

[15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a的制造方法]

15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a可以通过各种结晶方法获得。例如，结晶多晶型a可以通过将15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯溶解在有机溶剂(氯仿等良溶剂)中并将所得溶液与不良溶剂(辛烷等不良溶剂)混合，晶析而获得。通过这种析出方法，有时可以得到含有其他多晶型的结晶多晶型a。因此，代表性地，结晶多晶型a可以通过从过饱和状态的溶液中晶析的方法，例如，通过溶解在含有有机溶剂的晶析溶剂(例如，良溶剂和不良溶剂的混合溶剂)中，制备饱和状态的溶液，将该溶液冷却(特别是逐渐冷却)而获得。

作为良溶剂，可例示醇类(乙醇、异丙醇等直链或支链状c1-4醇)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷等卤代c1-3烷烃)、酯类(醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯等)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等)、环状醚类(二烷、四氢呋喃等)等。这些溶剂可以单独使用或组合使用2种以上。优选的良溶剂为水溶性溶剂，例如，醇类(乙醇、异丙醇等直链或支链状c1-3醇)、酮类(丙酮)、环状醚。特别优选为醇类(乙醇、异丙醇)和丙酮。

作为不良溶剂，可例示水、脂族烃类(己烷、辛烷等烷烃类，环己烷等环烷烃类)、链状醚(乙醚、二异丙基醚等)等。优选的不良溶剂为水或己烷。

关于良溶剂和不良溶剂的重量比，例如，相对于100重量份的良溶剂，不良溶剂可以为约1至200重量份(例如，约1.5～100重量份)，优选为约2～50重量份(例如，约2～40重量份)，更优选为约2.5～20重量份(例如，约3～10重量份)。

通过加热(例如，加热至40℃～回流温度)而溶解15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯时，能够容易地制备饱和状态的溶液。溶液中的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的浓度例如可以为约0.1～20重量％，优选为约1～15重量％，更优选为约3～10重量％。

特别地，为了抑制其它多晶型的混入而制备高纯度的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a，优选按如下所述：通过将15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯加热溶解在直链或支链状c1-3醇(乙醇、异丙醇等，特别是乙醇)和水的混合溶剂(晶析溶剂)中，冷却所得溶液(饱和状态的溶液)，以使15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a析出。冷却可以是快速冷却，但优选通过逐渐冷却而使15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a析出。逐渐冷却通常可以通过将加热的溶液在室温下静置来进行。根据需要，可以将溶液冷却至室温以下的温度。

析出的晶体通常可以过滤，根据需要，洗涤，回收，干燥，由此得到15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a。

[用途和药物组合物]

本发明的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a既可以单独用作药物，也可以与载体(例如，药理学或生理学上可接受的载体等)组合而用作药物组合物(或制剂)。

在本发明的药物组合物中，载体可以根据药物组合物(或制剂)的形态(即剂型)、给药途径、用途等来选择。剂型没有特殊限制，可以是固体制剂[粉剂、散剂、粒剂(颗粒剂、细粒剂等)、丸剂、药丸、片剂、胶囊剂(软胶囊剂、硬胶囊剂等)、干糖浆、栓剂、膜或片状制剂等]、半固体制剂(乳剂、软膏剂、凝胶剂、胶状物制剂等)、液体制剂(注射剂、糖浆剂等)等。

予以说明，上述粉末制剂还可以包括喷雾剂、气溶胶等。胶囊可以是软胶囊、硬胶囊的任一种，既可以是填充有液体的胶囊，也可以是填充有颗粒剂等固体制剂的胶囊。另外，制剂可以是冻干制剂。进而，本发明的制剂可以是控制药物释放速度的制剂(缓释制剂、速释制剂)。另外，制剂既可以是口服制剂[颗粒剂、散剂、片剂(舌下片、口腔崩解片等)、胶囊剂、膜制剂等]，也可以是非口服制剂(吸入剂、透皮给药制剂、经鼻给药制剂等)。进而，制剂可以是局部给药制剂(软膏剂、贴剂、泥罨剂)。在大多数情况下，本发明的制剂是固体制剂(例如，口服固体制剂)。因此，在以下的说明中，以固体制剂的成分为中心进行说明。

上述载体例如可以从日本药典(药典)、以及(1)医药品添加物手册(丸善(株)，1989年)、(2)医药品添加物事典2016(药事日报社，2016年2月发行)、(3)药剂学，修订第5版((株)南江堂，1997年)、和(4)医药品添加物规格2003(药事日报社，2003年8月)等中记载的成分(例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂等)中，根据给药途径和制剂用途来选择。另外，药物组合物还可以含有脂质。

作为上述赋形剂、可例示乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等糖类或糖醇类、玉米淀粉等淀粉、结晶纤维素(也包括微晶纤维素)等多糖类、轻质硅酸酐等氧化硅或硅酸盐等。作为粘合剂、可例示：预胶化淀粉、部分预胶化淀粉等可溶性淀粉、阿拉伯树胶、糊精、海藻酸钠等多糖类、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)、羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸系聚合物、聚乳酸、聚乙二醇等合成高分子、甲基纤维素(mc)、乙基纤维素(ec)、羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙甲基纤维素(hpmc)等纤维素醚类等。作为崩解剂、可例示羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素等。这些载体可以单独使用或组合使用2种以上。

予以说明，作为上述包衣剂，例如可以使用糖类、乙基纤维素或羟甲基纤维素等纤维素衍生物、聚氧乙二醇、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸共聚物、eudragit(甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)。包衣剂既可以是邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸共聚物等肠溶性成分，也可以是(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯等包含含有碱性成分的聚合物(eudragit等)的胃溶性成分。另外，制剂可以是含有这些肠溶成分或胃溶性成分作为胶囊壳的胶囊剂。

在制剂中，根据给药途径和剂型等、可以适当使用公知的添加剂。作为这样的添加剂，例如可举出润滑剂、崩解助剂、抗氧化剂或氧化防止剂、稳定剂、防腐剂或保存剂、杀菌剂或抗菌剂、抗静电剂、矫味剂或掩蔽剂、着色剂、除臭剂或香料、清凉剂、消泡剂等。这些添加剂可以单独使用或组合使用2种以上。

予以说明，本发明的药物组合物(或药物制剂)可以根据需要含有其他生理活性成分或药理活性成分。

本发明的药物组合物可以通过使用有效成分、以及载体成分、根据需要的添加剂等，以常规的制剂化方法，例如第16版日本药典中记载的制造法或基于该制造方法的方法来制备。

本发明的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a不仅具有高保存稳定性，而且具有高的对粉碎、压溃等压缩或摩擦的稳定性。因此，结晶多晶型a适合于通过摩擦作用的方法，例如粉碎和压片来制备药物制剂(例如，片剂)。进而，结晶多晶型a不仅具有优异的粉体流动性，而且适合于制备以粉末形式含有、且均匀含量的制剂(例如，片剂形态的制剂)。

本发明的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a具有较低的毒性，并且在药代动力学中。在短时间内不会被急速吸收，安全性优异。即，结晶多晶型a显示出最高血浆浓度(cmax)小、到达活性成分的最高血浆浓度(cmax)的时间(tmax)长、安全性高的药代动力学特性。因此，结晶多晶型a可以安全地给药于人和非人的动物，通常是哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪和猴等)。给药量可以根据给药对象的种类、年龄、体重和状况(一般状态、病状、并发症的有无等)来选择。例如，对人类的给药量(每日用量)例如为约0.01～50mg/天，优选为约0.05～10mg/天(例如，约0.5～5mg/天)。对狗的给药量例如为每天约0.03～3mg/kg，特别是每天约0.1～1mg/kg。

给药方法既可以是口服给药，也可以是局部给药或肠胃外给药(例如，皮下给药、肌内给药、直肠给药和经阴道给药)。

给药次数没有特殊限制。例如，既可以每天1次，也可以根据需要1天多次(例如，2～3次)。

实施例

以下，基于实施例更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。

实施例1

与专利文献1的实施例3(f)同样操作，制备15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯(17α-乙酰氧基-6-氯-15β-羟基-2-氧杂孕甾烷-4,6-二烯-3,20-二酮)。向1g所得的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯中加入20ml乙醇/水(25：1)混合溶剂，将混合液回流以溶解15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯，然后将得到的溶液在室温下逐渐冷却过夜。过滤析出的晶体，用少量的上述混合溶剂洗涤。将洗涤过的产物在室温下通风干燥，得到0.65g结晶多晶型a。

图1显示了所得结晶多晶型a的粉末x射线衍射(pxrd)光谱。

将得到的晶体用显微镜观察，结果是棱晶。图2示出了得到的晶体的显微镜照片。进而，通过毛细管法以2℃/分钟的升温速度测定的晶体熔点为281～282℃。

比较例1

基于非专利文献1记载的方法，得到15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯(结晶多晶型b)。

图3显示了所得结晶多晶型b的粉末x射线衍射(pxrd)光谱。

将得到的晶体用显微镜观察，结果，没有呈现明确的形态。图4示出了得到的晶体的显微镜照片。通过毛细管法测得的晶体的熔点为285～286℃。

实验例1(热稳定性试验)

将实施例1得到的结晶多晶型a和比较例1得到的结晶多晶型b分别在100℃的温度下保存28天(保存条件：在恒温槽中，在空气中)。在保存期间，每隔规定时间对晶体取样，通过hplc测定每个样品中的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的纯度。结果示于图5。

从图5中可以看出，结晶多晶型a显示活性成分的含量仅略微降低，与结晶多晶型b相比，具有极高的热稳定性(和经时稳定性)。予以说明，在保存后的第7天，结晶多晶型a和b变成浅褐色，但结晶多晶型a保持浅棕色，而结晶多晶型b随着时间经过变成褐色。

实验例2(摩擦或粉碎稳定性)

在自动乳钵粉碎器(乳棒重量：124g，50转/分钟)中放入50mg样品(结晶多晶型a或结晶多晶型b)，将样品用1小时粉碎并取样。进行样品的pxrd分析，确认结晶度的变化。结晶多晶型a在1小时后的结晶度为46.8％，结晶多晶型b在1小时后的结晶度为22.2％。因此，结晶多晶型a对粉碎是稳定的。予以说明，基于pxrd光谱中的特征衍射峰(对于结晶多晶型a，在2θ＝17.1°处的衍射峰；对于结晶多晶型b，在2θ＝16.2°处的衍射峰)的强度比(峰高)来测定结晶度，计算结晶度的变化率。

实验例3(安息角)

将从漏斗的下端至堆积面(直径为1.5cm的圆柱的上表面)的高度固定为4.5cm，通过漏斗将过量的粉末滴落在圆柱表面的中心部。测定堆积的粉体的倾斜角(安息角)。重复该操作3次，计算安息角的平均值。

结果示于表1。

[表1]

予以说明，表1中，流动性的程度基于记载了安息角与流动性的关系的日本药典参考信息(g2固性关联粉体的流动性)来评价。

从表1中可以看出，与比较例1得到的结晶多晶型b相比，实施例1得到的结晶多晶型a的安息角小，粉体流动性高。进而，结晶多晶型b的安息角的波动大，结晶多晶型b的流动性从评价基准“略微良好”的“39”到评价基准“略微不良”的“51”，表现出不稳定的流动性。与此相比，结晶多晶型a从评价基准“良好”的“33”到评价基准“略微良好”的“38”，表现出稳定的流动性。

实验例4(稳定性(悬浮搅拌))

向(1)丙酮/庚烷混合溶剂(1：1)、(2)丙酮/水混合溶剂(1：1)、(3)乙醇/水混合溶剂(1：1)中加入结晶多晶型a进行搅拌。1天后，结晶多晶型a在混合溶剂(1)中保持其晶体结构的比例为98％，在混合溶剂(2)中保持其晶体结构的比例为99％，在混合溶剂(3)中保持其晶体结构的比例为100％。3天后，结晶多晶型a在混合溶剂(1)中保持其晶体结构的比例为95％，在混合溶剂(2)中保持其晶体结构的比例为98％，在混合溶剂(3)中保持其晶体结构的比例为99％。即使在7天之后，结晶多晶型a在混合溶剂(1)中保持其晶体结构的比例为95％，在混合溶剂(2)中保持其晶体结构的比例为98％，在混合溶剂(3)中保持其晶体结构的比例为99％。

予以说明，在晶体的制造中，通常通过搅拌使晶体熟化。因此，对于这种晶体来说，晶型稳定是非常重要的。即，在晶体的制造过程中晶型发生改变导致制造批次之间的溶解度的变化和在生物体内的吸收的差异，从而产生不能发挥期待的药效等弊端。在这种情况下，对于在制剂的制造中通常使用的上述溶剂，结晶多晶型b是不稳定的，但结晶多晶型a是非常稳定的。因此，结晶多晶型a在从结晶到制剂的制备的整个过程中是稳定的，并且可以制备成稳定的制剂。

实验例5(在狗中的药代动力学)

将实施例1得到的结晶多晶型a和比较例1得到的结晶多晶型b以0.3mg/kg的用量与100mg乳糖水合物(由dfepharma公司制造)混合，填充到明胶胶囊((株)松屋mm制造，尺寸：2号)中，制备胶囊剂。将含有结晶多晶型a的胶囊剂口服给予第1组(5只)雌性狗，并将含有结晶多晶型b的胶囊剂口服给予第2组(5只)雌性狗。在口服给药后的0.5、1、2、3、4、5、7、10、24、48和72小时，从每只狗采血，并通过离心得到血浆。通过lc-ms/ms(液相色谱-串联质谱)法测定每种血浆中的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的浓度，计算出到达最高血浆中浓度的时间(tmax)和最高血浆浓度(cmax)。

结果示于表2。

[表2]

由表2可知，与比较例1得到的结晶多晶型b相比，实施例1得到的结晶多晶型a的最高血浆浓度(cmax)小，而且到达最高血浆中浓度(tmax)的时间长，因此，结晶多晶型a是不显示活性成分的快速吸收、安全性高的晶体。

予以说明，对实施例1得到的结晶多晶型a的给药组和比较例1得到的结晶多晶型b的给药组进行了关于cmax的显著性检验(t-检验)，结果，具有统计学上的显著差异(p<0.05)。

产业实用性

本发明的15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a可用于预防或治疗由抗雄性激素活性引起的各种疾病，例如前列腺增生、前列腺癌、脱发症、多毛症、挫伤和皮脂溢出等。另外，15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型a在预防或治疗骨质疏松症、子宫肌瘤、子宫内膜异位症等疾病方面也是有效的。