诊断和治疗醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型或敏感型转移性去势抵抗性前列腺癌的方法与流程

本申请要求2016年9月30日提交的美国临时申请62/402,196的优先权，其公开内容全文以引用方式并入本文。本文提供了诊断和治疗患者中的醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗抵抗型和醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗敏感型转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，以及用于诊断患者是否已对醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗具有获得性抵抗性的生物标志物。
背景技术：
：前列腺癌是美国男性中第二常见的癌症。它也是所有种族和西班牙裔人群中男性癌症死亡的主要原因之一。2010年，美国有196,038名男性被诊断为患有前列腺癌，而美国有28,560名男性死于前列腺癌。随着人口老龄化、饮食的西化和诊断技术的进步，日本的前列腺癌患者近年来有所增加。fda已批准多种治疗剂以用于患有转移性去势抵抗性前列腺癌(metastaticcastration-resistantprostatecancer，mcrpc)的患者。这些治疗选择包括多西他赛(docetaxel)、醋酸阿比特龙(abirateroneacetate)、卡巴他赛(cabazitaxel)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、镭-223、和sipuleucel-t。因此，临床医生和患者面临多种治疗选择和这些治疗剂的可能使用顺序的挑战，后者使得制定临床决策变得更加复杂。技术实现要素：本文公开了诊断和治疗患者中的醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗抵抗型转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法由和/或基本上由下述步骤组成：在已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者中，当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平升高时，将患者诊断为患有醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗抵抗型转移性去势抵抗性前列腺癌，以及使用除醋酸阿比特龙和糖皮质激素之外的治疗剂或将醋酸阿比特龙和糖皮质激素与另外的治疗剂联合治疗被确诊的患者。还提供了诊断和治疗患者中的醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法由和/或基本上由下述步骤组成：在已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者中；当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高时，将患者诊断为患有醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗敏感型转移性去势抵抗性前列腺癌，并用治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的糖皮质激素来治疗所述确诊的患者。还提供了检测患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者对醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗具有抵抗性或敏感性的方法，所述方法由和/或基本上由下述步骤组成：确定来自已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者的生物学样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平，其中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平升高指示对醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗具有获得性抵抗性，并且其中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高指示对醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗具有敏感性。本发明公开了治疗患者中转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法由和/或基本上由下述步骤组成：对患者施用治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的糖皮质激素，其中所述患者的acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高。本发明还公开了psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合在预测患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者对醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗具有敏感性或获得性抵抗性中的用途。在本发明所公开的方法和用途中，糖皮质激素可为泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、可的松(cortisone)或甲泼尼龙(methylprednisolone)。附图说明当结合附图阅读时，进一步理解
发明内容以及下文的具体实施方式。出于示出本发明的目的，附图中所示的是本发明的示例性实施方案；然而，所述方法不限于本发明所公开的具体实施方案。在附图中：图1a示出了psma在基线和eot下的基因表达。图1b示出了全长雄激素受体(arv)和雄激素受体变体(arv)在基线和eot下的基因表达。表达量(％)代表了与30个健康的受检者对照的比较结果。图2a示出了psma在基线和在eos/t下的基因表达以及与次级终点的关联。图2b示出了ar和arv的基因表达以及与次级终点的关联。星号指示统计显著性(p<0.05)。图3a示出了在基线和eos/t下通过ctc计数(ar+ctc计数)得到的ar蛋白表达。图3b示出了在基线和eos/t下通过ctc计数(ar-ctc计数)得到的ar蛋白表达。连线代表配对样本。具体实施方式通过以引用的方式在下文详细描述并结合构成本公开一部分的附图，可更容易地理解所公开的方法。应当理解，所公开的方法不限于本文所描述和/或示出的特定方法，并且本文所用术语仅用于以举例方式描述具体实施方案，并不旨在限制受权利要求书保护的方法。除非另外特别说明，否则关于可能的机制或作用模式或改善原因的任何描述仅旨在出于示例性目的，并且本发明所公开的方法不受任何此类建议的机制或作用模式或改善原因的正确或错误的约束。在本文列举或确立数值范围的情况下，该范围包括其端点以及该范围内的所有单个整数和分数，并且还包括其中由那些端点和内部整数和分数的所有各种可能组合形成的较窄范围中的每一个以在所述范围内形成较大值组的子群，其程度与明确叙述的那些较窄范围中的每一个相同。在本文所述数值范围大于指定值的情况下，则该范围是有限的且其上限被限定为如本文所述的本发明的上下文中可操作的值。在本文所述数值范围小于指定值的情况下，则该范围的下限被限定为非零值。所有范围均包括端值在内(闭区间)并且可以组合。当前面用“约”将数值表示为近似值时，应当理解，该具体值构成了另一个实施方案。提及具体数值至少包括该具体值，除非上下文另有明确规定。应当理解，本发明所公开方法的某些特征为清楚起见，在本文各单独实施方案的上下文中进行阐述，但也可以组合形式提供在单个实施方案中。相反地，本发明所公开方法的各种特征为简明起见，在单个实施方案的上下文中进行阐述，也可单独地或以任何子组合形式进行提供。在整个公开中使用下列缩写：醋酸阿比特龙(aa)；醋酸阿比特龙加低剂量泼尼松(aa+p)；循环肿瘤细胞(ctc)；治疗结束(eot)；研究结束(eos)；治疗/研究结束(eot/s)；转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)；总体生存期(os)；无进展生存期(pfs)；和放射学无进展生存期(rpfs)。如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。与说明书的各方面相关的各种术语在说明书和权利要求书中通篇使用。除非另外指明，否则此类术语被赋予本领域的普通含义。其它具体定义的术语应按照与本文提供的定义相符的方式理解。醋酸阿比特龙(“aa”)或zytiga品牌醋酸阿比特龙是17α-羟化酶/c17,20-裂解酶(cyp17)抑制剂，其阻止睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤中的雄激素合成。术语“包含”旨在包括由术语“基本上由…组成”和“由…组成”所涵盖的示例；类似地，术语“基本上由…组成”旨在包括由术语“由…组成”所涵盖的示例。治疗结束(eot)、研究结束(eos)和治疗/研究结束(eot/s)在本文中可互换使用。如本文所用，“治疗有效量”是已确定在患者中产生任何治疗应答的治疗剂的量。如本文所用，“治疗”是指使用治疗剂以治愈或改善癌症，包括前列腺癌。本发明所公开的方法基于如下发现：psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的mrna水平可用于诊断和/或治疗已接受醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗的患者中醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型或醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。在潜在前列腺癌的诊断和治疗中使用这些生物标志物是非常规和非传统的。在已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者中诊断醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型或醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型mcrpc的方法包括：在已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者中，当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平升高时，将所述患者诊断为醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型mcrpc；或者当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高时，将所述患者诊断为醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型mcrpc。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是泼尼松，在一些实施方案中，所述糖皮质激素是泼尼松龙。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是氢化可的松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是地塞米松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是可的松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是甲泼尼龙。在一些实施方案中，所述方法还包括在诊断之前，在患者的生物样本中检测psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。本发明还公开了治疗患者中转移性去势抵抗性前列腺癌的方法。在一些实施方案中，所述方法包括给患者施用治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的糖皮质激素，其中所述患者的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高。因此，该方法可用于治疗醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型mcrpc的患者。在一些实施方案中，治疗患者中转移性去势抵抗性前列腺癌的方法包括施用除醋酸阿比特龙和/或糖皮质激素之外的治疗剂，或者向患者施用醋酸阿比特龙和糖皮质激素加上另外的治疗剂，其中所述患者的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平升高。因此，所述方法可用于治疗醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型mcrpc患者。在所述治疗方法的一些实施方案中，患者已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗。因此，治疗mcrpc的方法可包括将治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的糖皮质激素施用于已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者，其中所述患者的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高。在所述治疗方法的一些实施方案中，所述糖皮质激素是泼尼松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是泼尼松龙。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是氢化可的松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是地塞米松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是可的松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是甲泼尼龙。在所述治疗方法的一些实施方案中，psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平为psma、acadl、npy或ube2cmrna的水平。因此，所述方法包括给患者施用治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的糖皮质激素，其中所述患者的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的mrna水平未升高。psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平能够与对照进行比较。因此，在一些方面，与对照相比，患者的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高。合适的对照包括来自患者的先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平，或在未患转移性去势抵抗性前列腺癌的患者或患者群体中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。在一些方面，所述对照水平(患者的先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平，或来自未患mcrpc的患者或患者群体)自血液样本获取。可将诊断和治疗的方法组合以提供诊断和治疗醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型或醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型mcrpc的方法。该方法能够施用于已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者。所述诊断和治疗患者中醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型转移性去势抵抗性前列腺癌的方法包括：在已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者中，当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高时，将所述患者诊断为醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型转移性去势抵抗性前列腺癌；以及使用治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的糖皮质激素治疗所述确诊的患者。所述诊断和治疗患者中醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型转移性去势抵抗性前列腺癌的方法包括：在已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者中，当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平升高时，将所述患者诊断为醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型转移性去势抵抗性前列腺癌；以及使用除醋酸阿比特龙和糖皮质激素之外的治疗剂或使用醋酸阿比特龙和糖皮质激素加上另外的治疗剂来治疗所述确诊的患者。在一些实施方案中，所述诊断和治疗醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型或抵抗型转移性去势抵抗性前列腺癌的方法还包括在诊断前检测患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。“生物样本”包括来自患者的任何样本，其包含或可包含psma、acadl、npy或ube2c中的一种或多种。在一些实施方案中，所述生物样本包括循环肿瘤细胞(ctc)。在ctc上生物标志物表征允许对肿瘤细胞动态进行“实时”、非侵入式评估，这在mcrpc的评估中可能是可取的，因为新鲜肿瘤活检物的收集不是护理标准的一部分。在一些实施方案中，psma、acadl、npy或ube2c的水平是psma、acadl、npy或ube2cmrna的水平。本发明所公开的诊断方法或诊断和治疗方法还可包括在诊断之前将psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平与对照进行比较。在一些实施方案中，例如，所述将已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者诊断为醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型、或醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型mcrpc的方法包括：将所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平与对照进行比较，其中所述患者已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗；以及当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平升高时，将所述患者诊断为醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型mcrpc；或者当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高时，将所述患者诊断为醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型mcrpc。所述诊断方法还可包括在诊断之前，在患者的生物样本中检测psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平，其中所述患者已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗。在本发明所公开的方法中，当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的mrna水平升高时，所述患者可被诊断为醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型mcrpc。在本发明所公开的方法中，当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的mrna水平未升高时，所述患者可被诊断为醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型mcrpc。在一些实施方案中，所述诊断和治疗患者中醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型mcrpc的方法包括：将所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平与对照进行比较，其中所述患者已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗；当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高时，将所述患者诊断为患有醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型mcrpc；以及使用治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的糖皮质激素治疗所述确诊的患者。在其他实施方案中，所述诊断和治疗患者中醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型mcrpc的方法包括：将所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平与对照进行比较，其中所述患者已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗；当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平升高时，将所述患者诊断为患有醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型mcrpc；以及使用除醋酸阿比特龙和/或糖皮质激素之外的治疗剂或使用醋酸阿比特龙和糖皮质激素加上另外的治疗剂治疗所述确诊的患者。所述诊断和治疗的方法还可包括在进行比较之前，在患者的生物样本中检测psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平，其中所述患者已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗。所述对照可包括来自患者的先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。在一些方面，所述先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平来自使用醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗之前的患者。在一些方面，所述先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平来自在使用醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗期间的患者。所述对照可包含来自未患mcrpc的患者或患者群体的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。使用治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的糖皮质激素治疗所述确诊的患者可包括同时或依次施用醋酸阿比特龙和糖皮质激素。在一些实施方案中，醋酸阿比特龙和糖皮质激素是共同施用的。在一些实施方案中，醋酸阿比特龙和糖皮质激素是以任意次序依次施用的。使用除醋酸阿比特龙和糖皮质激素之外的治疗剂或使用醋酸阿比特龙和糖皮质激素加上另外的治疗剂治疗所述确诊患者可包括用已知的mcrpc疗法取代醋酸阿比特龙和糖皮质激素或作为除醋酸阿比特龙和糖皮质激素之外的疗法。本发明还公开了检测mcrpc患者对醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗具有抵抗性或敏感性的方法，所述方法包括：在来自已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者的生物样本中检测psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平，其中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平升高指示对醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗具有获得性抵抗性，其中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高指示对醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗具有敏感性。在一些实施方案中，psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平为psma、acadl、npy或ube2cmrna的水平。在检测抵抗性或敏感性的方法的一些实施方案中，所述糖皮质激素是泼尼松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是泼尼松龙。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是氢化可的松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是地塞米松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是可的松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是甲泼尼龙。在一些实施方案中，与对照相比，患者的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平升高或未升高。所述对照可包括来自患者的先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。在一些方面，所述先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平来自使用醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗之前的患者。在一些方面，所述先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平来自在使用醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗期间的患者。所述对照可包含来自未患mcrpc的患者或患者群体的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。本发明还公开了psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合在预测患有mcrpc的患者对醋酸阿比特龙-糖皮质激素疗法具有敏感性或获得性抵抗性中的用途。还提供了psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合用于预测患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者对醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗具有敏感性或获得性抵抗性。在本发明所公开用途的一些实施方案中，所述糖皮质激素是泼尼松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是泼尼松龙。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是氢化可的松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是地塞米松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是可的松。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是甲泼尼龙。在一些实施方案中，psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合是自患者的生物样本获取的mrna，其中所述患者已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素。给患者施用的醋酸阿比特龙的量可为约250至约1500毫克/天、约500至约1000毫克/天、约500毫克/天、约750毫克/天或约1000毫克/天。给患者施用的糖皮质激素的量可为约2.5至约15毫克/天、约5至约10毫克/天、约5毫克/天、约7.5毫克/天、约10毫克/天或约12.5毫克/天。在一些实施方案中，例如，所述糖皮质激素为泼尼松，施用的泼尼松的量为约2.5至约15毫克/天、约5至约10毫克/天、约5毫克/天、约7.5毫克/天、约10毫克/天或约12.5毫克/天。在一些实施方案中，所述糖皮质激素可以是泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松、可的松和甲泼尼龙。泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松、可的松和甲泼尼龙的量可为约2至约10毫克/天、3至6毫克/天、4毫克/天或5毫克/天。实施例提供以下实施例以进一步描述本文所公开的一些实施方案。这些实施例旨在说明而非限制本发明所公开的实施方案。研究设计和治疗在日本进行了两项2期研究，称为jpn-201和jpn-202。jpn-201和jpn-202是对未经化疗(jpn-201)和经化疗预治疗(jpn-202)的mcrpc日本患者进行的日服1000毫克醋酸阿比特龙加10毫克泼尼松(aa)的开放标签、多中心、单臂2期研究。患者在每日晚10点之前任一时段至少餐前1小时和餐后两小时口服醋酸阿比特龙(1000毫克，一天一次)。此外，同时口服施用泼尼松龙5毫克，每天两次。持续28天的给药周期，直至观察到疾病进展或无法接受的毒性。主要终点为根据前列腺特异性抗原工作组(psawg)标准，通过12周的治疗获得psa应答(即，a≥50％psa从基线下降)的患者比例。次级终点包括：-在治疗期间的psa应答率(已确认的或未确认的)；-总体生存期(os)；-基于按照psawg规程定义的进展的psa-pfs；-基于recist版本1.0定义的进展的放射影像学pfs(rpfs)；以及-改良后的pfs。需要患者psa水平≥5ng/ml和美国东部肿瘤协作组体力状态(easterncooperativeoncologygroupperformancestatus，ecogps)评分为0或1。患者在疾病进展或不可接受的毒性之前接受研究治疗，除非研究者认为他们继续获得临床益处。所有参与机构的审查委员会都批准了该项根据“赫尔辛基宣言”进行的研究。所有患者均提供书面知情同意书，同意参与该项研究。生物标志物分析对来自jpn-201和jpn-202的患者数据进行了探索性生物标志物分析，以通过比较psa应答和两项研究之间的存活率来探究功效的潜在差异，并探索患有mcrpc的混合日本患者群体中的阿比特龙抵抗性的分子机制。在该项分析中评估了与阿巴特龙的作用机制或与前列腺癌的发生和进展相关联的若干种生物标志物(表1)。表1.评估的生物标志物actc被分层为≥5或<5ctc。b在ctc中，ar核蛋白表达被二分为<10％或≥10％。c使用cxckit(用藻红蛋白标记的单克隆抗体检测ar蛋白表达)进行ar蛋白表达的测定。d基于根据正常健康患者形成的临界值(将来自正常健康患者的血液样本中最大表达量作为临界值)把附加评估的mrna生物标志物二分为阳性或阴性表达。将基线定义为c1d1。ar(雄激素受体)；ctc(循环肿瘤细胞)；c2d1(第2周期第1天)；eot(治疗结束)。在每项研究中评估生物标志物的鉴定和与在基线及在研究结束或扩展末期时取得的临床结果之间关联，并在各研究中进行比较。最初用主要研究终点进行生物标志物与临床终点的关联分析。如果发现阳性关联，则进行次级终点的附加关联分析。评估对阿非特酮治疗没有应答的患者子集的分子特征，与具有良好应答的那些患者相比较，以鉴定与对阿巴特酮治疗的抵抗性相关联的生物标志物谱。表1所示为不同时间点从研究患者收集到的样本。从第1周期的第一天(基线)至整个第4周期和治疗结束，收集血液样本(10l)用于ctc计数。在第1周期的第一天(基线)和治疗结束(eot)另外收集一份血液样本用于测定ar蛋白表达。。在基线和eot收集一份edta血液样本用于rna分析。ctc计数在clinicalresearchsolutions(crs)实验室(janssendiagnostics,llc,huntingdonvalley，pa)进行ctc计数。使用ctckit(目录号7900001)，按照制造商的说明书来测定ctc的数量。样本在系统中进行处理，并且在analyzerii分析仪中进行分析。ar蛋白表达在crs实验室使用cxckit(目录号7900017)按照造商的说明书来进行ar蛋白表达分析(ctc细胞核染色)。用藻红蛋白标记的单克隆抗体染色ctc以检测ar蛋白表达。使用掺杂了lncap细胞的正常血分别在不存在ar标志物试剂(背景对照)的情况下和在存在ar标志物试剂的情况下(阳性对照)进行处理，以形成藻红蛋白通道中的背景信号和针对该试剂的对照。基因表达分析使用定量rt-pcr开发来自预定义rna组的mrna生物标志物的基因表达测定群组。以单标志物分析来进行生物标志物分析。将前列腺模型细胞系(lncap)掺杂(0、10、50和100个细胞)在正常供体血液中，开发了检测ar全长(arfl)和ar拼接变体(缺失了配体结合结构域(arv1、arv7和arv567))、gapdh和rpl19(通用对照)、psma、cdh1、ifih1、npy、ube2c和acadl的测定法。收集临床研究患者的血液样本，并装运送到至janssenpharmaceuticalkk,japan的一个承包场所用于rna样本制备。使用qiagenplusmicrokit(目录号74034)按照制造商的说明书从来自临床研究患者的冷冻细胞裂解液样本中提取rna，然后使用highcapacitycdnareversetranscriptionkit(thermofisherscientific，目录号4368814)按照制造商的说明书加入rnase抑制剂来合成cdna。使用taqmanpre-ampmastermix(thermofisherscientific，目录号4391128)按照制造商的说明书进行预扩增，然后使用abi(appliedbiosystems)taqman引物/探针对进行pcr分析。用rpl19(管家基因；ncbigeneid:6143)对rna样本进行分析和归一化处理，其阳性基因表达被定义为高于在健康对照(59个样本)中观察到的最大表达(即mrna表达高于在非mcrpc患者中观察到的最大表达被视为阳性基因表达)。患者在两次试验之间登记并治疗了95位患者(分别为jpn-201中的48位未经化疗的患者和jpn-202中的47位经化疗预治疗的患者)。生物标志物分析包括所有接受研究的患者，其数据来自临床终点中的至少一个并且具有可评估的生物标志物数据(表2)。来自jpn-201和jpn-202的所有患者都有资格进入生物标志物分析数据集。基于以下预先计划的标准，将生物标志物排除在分析之外：-认为有ctc蛋白表达并且作为ctc样本可评估的ctc少于3个是不可评估的，将其从分析中移除；并且-对于所有ctcmrna生物标志物，如果gapdh或psa测量结果中的任何一个为阴性，则认为样本对于所测试的所有mrna生物标志物是不可评价的，将其排除在分析之外。表2.可用于生物标志物分析的患者样本a59个健康的患者对照样本也用于mrna生物标志物分析分析中删除了发生严重不良事件导致停止治疗的患者的数据。以下是对那些仍在接受治疗的患者的分析。用配对mcnemar检验来评估从基线到eot的二分分类生物标志物变化的关联，并且用wilcoxon秩和检验法来评估从基线到eot的连续生物标志物变化。对在jpn-201和jpn-202组合研究以及在各自单独研究中生物标志物和随临床应答的生物标志物变化进行关联分析。使用logistic回归或费希尔精确检验(fisher’sexacttest)来评价在基线或eot处的生物标志物水平与临床终点的相关性，或与eot处的生物标志物水平的变化与具有psa应答的基线的相关性。基因表达关联分析中包括ctc计数和临床结果以校正患者之间ctc的波动。使用具有ctc数目校正的cox比例风险模型来评估生物标志物水平与事件终点时间、总体生存率、rpfs和基于psa的pfs的关联性。对具有ctc校正的事件终点的时间进行生存分析。所有分析报告的是未调整的p值。在下表3中提供了治疗效果、eot对基线的生物标志物表达。表3.基线对治疗结束的生物标志物基因表达使用健康对照中观察到的最大水平对基因表达进行二分。基线水平在行，eot水平在列。p值为未调整的p值。分析了从基线到eot/eos的基因表达的变化，将所关注基因的结果显示在图1a、图1b和表3。在组合研究分析中，在eot处有psma表达的患者百分比高于基线(69％对48％，p＝0.003；图1a)当eot与基线相比有arv1表达和arv7表达的病人的百分比更高(分别为40％对10％和48％对26％，p<0.01)时，与基线相比没有观察到有arfl表达的患者的百分比有显著改变(52％对50％，p＝1.0)(图1b)。在大多数患者样本中未检出arv567在基线和eot表达(未示出数据)。评估了基线生物标志物与临床应答和抵抗性的关联。表4示出了在基线处的主要疗效结果(psa应答)，表5示出了在eot处的psa应答。表4.用于jpn-201和jpn-202联合研究的基线生物标志物与psa应答的关联分析apsa应答定义为≥50％psa下降达12周。b使用健康对照中观察到的最大水平对每个基因的基因表达进行二分，所有rna样本(无论ctc计数如何)均包括在内。以列为方向的百分比显示频率。p值基于费希尔精确检验(fisher’sexacttest)。表5.对于jpn-201和jpn-202联合研究的eot生物标志物与psa应答的关联分析apsa应答定义为≥50％psa下降达12周。b使用健康对照中观察到的最大水平对每个基因的基因表达进行二分，所有rna样本(无论ctc计数如何)均包括在内。c总ar表达定义为arv1、arv7或arv567中的任一个的阳性表达。以列为方向的百分比显示频率。p值基于费希尔精确检验(fisher’sexacttest)。参照基因表达与主要终点的关联，基线和eot的psma表达与较低的psa应答率相关联(基线：psma+中30％对psma–中63％，p＝0.01；eot：psma+31％对psma–75％，p＝0.01)。基线和eot的arfl表达表达对psa应答没有显著影响(分别为arfl+中37％对arfl–中58％，p＝0.10；arfl+中43％对arfl–中48％，p＝0.79)。基线arv1或arv7表达对psa应答没有显著影响(arv1+中40％对arv1–中48％,p＝0.74；arv7+中44％对arv7–中47％，p＝1.0)。eotarv7表达情况与较低的psa应答率相关联(arv7+中29％对arv7-中62％，p≤0.02)。阳性eotnpy表达与较低的psa应答率相关(22％应答者对59％无应答者，p＝0.011)。在收集用于生物标志物分析的基线患者样本中，44％具有≥5个ctc(表6)。在基线ctc≥5的患者中，34％至54％在治疗时转化为ctc<5，20％在eot/eos下保持ctc<5。基线ctc<5(在基线56％)的大多数样本在治疗时保持<5(89-94％)直至进展(在eot/eos41％)。表6.与jpn-201和jpn-202的基线相比，在每个时间点的ctc转化类中的患者数(百分比)参照与次级终点相关联的基因表达(图2a和图2b)，基线psma表达与较短的rpfs、pfs和os(分别为hr、2.3、3.2和4.9，p<0.05)相关联(图2a)。eotpsma表达与较短的pfs(hr、3.1，p＝0.04)相关联(图2a)。基线arfl表达与较短的pfs(hr，2.5，p＝0.004)和较短的rpfs(hr，1.77，p＝0.048；图2b)相关联。没有观察到在eotarfl表达与rpfs，pfs或os(分别为hr，1.46，p＝0.25；hr，1.90，p＝0.06；和hr，0.63，p＝0.32)之间存在显著相关联的证据(图2b)。当eotarv7表达显示出仅与较短pfs的显著相关性(hr，2.7，p＝0.01)时，基线arv7表达未表现出与rpfs，pfs或os的显著相关性(图2b)。cdh1的eot表达与较短的pfs相关联(hr，2.32，p＝0.04)并且ifih1的eot表达与短rpfs相关联(hr，4.54，p＝0.06)(表7)。ube2c的阳性eot表达(增殖标志物)与较短的os(hr，3.70，p＝0.03)相关联并且acadl(雄性激素相关脂肪酸β氧化酶)的阳性eot表达与较短的pfs(hr，2.48，p＝0.02)相关联(表7)。表7.eot基因表达与次级临床终点的关联a基于由来自正常健康受检者形成的临界值，将被评估的基因二分化成阳性或阴性表达。bp值基于费希尔精确检验(fisher’sexacttest)。在组合研究分析中未观察到在eot对基线的ar蛋白表达存在显著变化(表8)，并且ar+和ar-ctc的绝对计数没有显著变化(基线对eot)。观察到arfl+基因表达+和ar+蛋白表达之间不一致(表9)；当12个ar–ctc的患者样本中有10个(83％)是arfl+时，18个ar+ctc的患者样本中有16个(18％)为arfl+。阳性基线和eotar表达对psa应答没有显著影响(分别为ar+中37％对ar-中36％，p＝1.0；ar+中36％对ar-中37％，p＝1.0)(表9)。基线和eotar表达均未与次级临床终点显著相关联(p>0.05)；然而，在aa加泼尼松治疗的患者中观察到基线ar表达与rpfs改善的相关联的趋势(hr，0.56，p＝0.17；表10)。表8.在ar+和ar-样本中从基线至eot的ctc计数的变化基线(n＝31)eot(n＝33)生物标志物a中值(范围)中值(范围)p值bar+3(0–73)1(0–45)0.88ar-7(0–530)17(3–1069)0.47actc中将ar蛋白表达二分为<10％(阴性)或≥10％(阳性)。包括未配对的表达数据。bp值是基于成对的wilcoxon秩和检验法。表9.在基线处阳性ar蛋白表达和基因表达的比较a基于由来自正常健康受检者形成的临界值，将被评估的基因二分化成阳性或阴性表达。b在ctc中将ar蛋白表达二分为<10％(阴性)或≥10％(阳性)。从分析中去除<5个ctc的患者。表10.基线和eotar蛋白表达与次级临床终点的关联a在ctc中将ar蛋白表达二分为<10％或≥10％。从分析中去除>5个ctc的患者。bp值是基于以ctc为协变量的cox比例风险回归。讨论生物标志物策略的总体目标是鉴定对日本患者中mcrpc中aa加泼尼松的敏感性或抵抗性相关联的生物标志物谱。由于在aa加泼尼松抵抗后的治疗选择具有挑战性，因此该分析可提供生物标志物指南以针对特定患者根据其分子谱来选择最佳疗法。这种生物标志物分析在临床实践中也具有更广泛的影响，因为它提供了一种可行的方法来进行广泛的以ar为轴心的ctc生物标志物研究，并且首次建立了评估ctc中ar及其拼接变体的方法。基线和eot的psma表达被鉴定为潜在生物标志物，其与在mcrpc患者中出现更差结果相关联。对于mcrpc的患者混合群体和未经化疗的患者，更频繁地在未应答者中检测到阳性psma表达。此外，对于未经化疗的患者，观察到阳性基线psma表达与较短pfs和rpfs之间的关联。作为生物标志物的psma表达与对具有mcrpc的患者尤其是尚未进行过化疗的那些患者的后aa加泼尼松治疗决策和治疗策略的设计相关。当eotarv7表达情况与较低psa应答(在arv7+中29％对在arv7-中62％，p≤0.02)和较短pfs(hr，2.7，p＝0.01)相关联时，arv7的基线表达未显示出与临床结果相关联。ctc中的阳性ar核染色或野生型ar或ar拼接变体的表达未显示与psa应答的相关性，表明存在对aa的原发抵抗机制和ar信号传导途径的异质性。这些结果与最近的报道相冲突，即来自患去势抵抗性前列腺癌的患者的arv7表达可与对阿比特龙的抵抗性相关联(antonarakise.s.等人，ar-v7andresistancetoenzalutamideandabirateroneinprostatecancer.nengljmed2014；371：1028-1038；quf等人，associationofar-v7andprostatespecificantigenrnalevelsinbloodwithefficacyofabirateroneacetateandenzalutamidetreatmentinmenwithprostatecancer.clincancerres，2017；23：726-34；delrem.等人，thedetectionofandrogenreceptorsplicevariant7inplasma-derivedexosomalrnastronglypredictsresistancetohormonaltherapyinmetastaticprostatecancerpatients.eururol2017；71：680-7；以及todenhofert等人ar-v7transcriptsinwholebloodrnaofpatientswithmetastaticcastrationresistantprostatecancercorrelatewithresponsetoabirateroneacetate.jurol2017；197：135-42)。在接受醋酸阿比特龙治疗的男性中，arv7-阳性患者与arv7-阴性患者相比具有较低的psa应答率(0％对68％，p＝0.004)和更短的psa-pfs(中值，1.3个月对未达到；p<0.001)、更短的放射影像学无进展生存期(中值，2.3个月对未达到；p<0.001)和总体生存(中值，10.6个月对未达到，p＝0.006)。据报道，血液中的高基线arv7表达预测了患mcrpc的aa治疗患者的os结果更差。在评估从血浆来源的外泌体的新型提取rna方法研究中，与用aa或恩杂鲁胺治疗的患crpc的患者相比，arv7+参与者在基线的os显著缩短(8个月对未达到，p<0.001)。然而，研究也表明患有crpc患者的特定亚群能受益于aa加泼尼松和/或恩杂鲁胺，尽管在他们的cttc检测出arv7拼接变体(bernemannc等人，expressionofar-v7incirculatingtumourcellsdoesnotprecluderesponsetonextgenerationandrogendeprivationtherapyinpatientswithcastrationresistantprostatecancer.eururol2017；71:1-3)。当两项研究合并时，观察到psa无应答者中具有阳性psma表达的患者的频率高于psa应答者。在mrna和蛋白ar表达之间以及这些生物标志物和临床结果之间的关联分析观察到不一致性。在该分析中，mrna测定似乎具有比蛋白测定更高的灵敏度。当基线ar蛋白表达显示出改善的临床结果的趋势，具体地讲是改善rpfs的趋势(hr，0.56，p＝0.17)时，基线arfl表达与更差的临床结果相关，尤其是在aa加泼尼松治疗的患者中与较短的pfs显著显著相关(hr，2.5，p＝0.004)。这些结果的不一致性可能是由于ar表达对aa加泼尼松的临床有益效果的依赖性，因为该分析中患者的arfl表达与ar表达不相关。aa抑制了多基因(例如，ifih1、cdh1)的表达，所述基因的表达通常在多烯紫杉醇抵抗的肿瘤中下降。通过对两个crpc细胞系(22)中对多烯紫杉醇抵抗的探索性微阵列分析鉴定了这些基因。上皮细胞粘附分子cdh1与上皮间充质转化过程相关，而ifih1与抗病毒细胞应答(22)相关联。结论更高频率的基线和eotpsma与更差的结果相关联(即，在mcrpc患者特别是未经化疗的mcrpc患者中针对aa的抵抗性生物标志物)。基线和eotarv7显示与结果的弱关联性。npy、ube2c和acadl的eot表达与更差的结果相关联。aa抑制了基因ifih1和cdh1的表达，这些基因表达通常在多烯紫杉醇抵抗的肿瘤中下降。本领域的技术人员将会知道可对本发明的优选实施方案作出许多改变和修改，而且此类改变和修改可在不脱离本发明的实质的情况下进行。因此，所附权利要求书旨在覆盖落入本发明的真实实质和范围内的所有此类等同变化。本文档所引用或描述的每项专利、专利申请和专利公开的公开内容均以引用方式全文并入本文。实施方案以下所列的实施方案旨在补足而不是取代或代替之前的描述。实施方案1.一种诊断和治疗患者中醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括：在已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者中，当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平升高时，将所述患者诊断为患有醋酸阿比特龙-糖皮质激素抵抗型转移性去势抵抗性前列腺癌；以及使用治疗有效量的除醋酸阿比特龙和糖皮质激素之外的治疗剂或使用醋酸阿比特龙和糖皮质激素加上治疗有效量的另外的治疗剂来治疗所述确诊的患者。实施方案2.一种诊断和治疗患者中醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括：在已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者中，当所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高时，将所述患者诊断为患有醋酸阿比特龙-糖皮质激素敏感型转移性去势抵抗性前列腺癌；以及使用治疗有效量的醋酸阿比特龙和糖皮质激素来治疗所述确诊的患者。实施方案3.根据实施方案1或2所述的方法，所述方法还包括在所述诊断之前，检测所述患者的生物样本中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案4.根据实施方案3所述的方法，其中所述生物样本包括循环肿瘤细胞。实施方案5.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述psma、acadl、npy或ube2c的水平为psma、acadl、npy或ube2cmrna的水平。实施方案6.根据前述实施方案中任一项所述的方法，所述方法还包括在诊断之前，将psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平与对照进行比较。实施方案7.根据实施方案6所述的方法，其中所述对照包括来自所述患者的先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案8.根据实施方案6所述的方法，其中所述对照包括来自未患转移性去势抵抗性前列腺癌的患者或患者群体的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案9.一种检测患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者对醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗具有抵抗性或敏感性的方法，所述方法包括：在来自所述已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者的生物样本中检测psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平，其中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平升高指示对醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗具有获得性抵抗性，其中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高指示对醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗具有敏感性。实施方案10.根据实施方案9所述的方法，其中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平为psma、acadl、npy或ube2cmrna的水平。实施方案11.根据实施方案9或10所述的方法，其中与对照相比，所述患者的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平升高或未升高。实施方案12.根据实施方案11所述的方法，其中所述对照包括来自所述患者的先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案13.根据实施方案11所述的方法，其中所述对照包括在未患转移性去势抵抗性前列腺癌的患者或患者群体中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案14.一种治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括：向mcrpc的患者施用治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的糖皮质激素，其中所述患者的acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高。实施方案15.根据实施方案14所述的方法，其中所述患者已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗。实施方案16.根据实施方案15所述的方法，其中所述患者的psma水平未升高。实施方案17.根据实施方案14-16中任一项所述的方法，其中醋酸阿比特龙和糖皮质激素是同时或依次施用的。实施方案18.根据实施方案14-17中任一项所述的方法，其中所述psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平为psma、acadl、npy或ube2cmrna的水平。实施方案19.根据实施方案14-18中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高。实施方案20.根据实施方案19所述的方法，其中所述对照包括来自所述患者的先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案21.根据实施方案20所述的方法，其中所述对照包括未患转移性去势抵抗性前列腺癌的患者或患者群体中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案22.一种治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括：将治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的糖皮质激素施用到已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗的患者，其中所述患者的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高。实施方案23.根据实施方案22所述的方法，其中醋酸阿比特龙和糖皮质激素是同时或依次施用的。实施方案24.根据实施方案22或23的方法，其中所述psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平为psma、acadl、npy或ube2cmrna的水平。实施方案25.根据实施方案22-24中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高。实施方案26.根据实施方案25所述的方法，其中所述对照包括来自所述患者的先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案27.根据实施方案25所述的方法，其中所述对照包括在未患转移性去势抵抗性前列腺癌的患者或患者群体中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案28.一种治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括：向acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高的患者施用治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的糖皮质激素以治疗所述转移性去势抵抗性前列腺癌。实施方案29.根据实施方案28所述的方法，其中所述患者已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗。实施方案30.根据实施方案29所述的方法，其中所述患者的psma水平未升高。实施方案31.根据实施方案28-30中任一项所述的方法，其中醋酸阿比特龙和糖皮质激素是同时或依次施用的。实施方案32.根据实施方案28-31中任一项所述的方法，其中所述psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平为psma、acadl、npy或ube2cmrna的水平。实施方案33.根据实施方案28-32中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高。实施方案34.根据实施方案33所述的方法，其中所述对照包括来自所述患者的先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案35.根据实施方案34所述的方法，其中所述对照包括未患转移性去势抵抗性前列腺癌的患者或患者群体中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案36.一种治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括：向psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高的患者施用治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的糖皮质激素以治疗所述转移性去势抵抗性前列腺癌。实施方案37.根据实施方案36所述的方法，其中醋酸阿比特龙和糖皮质激素是同时或依次施用的。实施方案38.根据实施方案36或37所述的方法，其中所述psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平为psma、acadl、npy或ube2cmrna的水平。实施方案39.根据实施方案36-38中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平未升高。实施方案40.根据实施方案39所述的方法，其中所述对照包括来自所述患者的先前的psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案41.根据实施方案40所述的方法，其中所述对照包括未患转移性去势抵抗性前列腺癌的患者或患者群体中psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合的水平。实施方案42.psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合在预测患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者对醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗具有敏感性或获得性抵抗性中的用途。实施方案43.psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合用于预测患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者对醋酸阿比特龙-糖皮质激素治疗具有敏感性或获得性抵抗性。实施方案44.根据实施方案42或43所述的用途，其中所述psma、acadl、npy、ube2c或它们的任意组合是自所述患者的生物样本获取的mrna，其中所述患者已接受醋酸阿比特龙和糖皮质激素治疗。实施方案45.根据实施方案1-41中任一项所述的方法或根据实施方案42-44中任一项所述的用途，其中所述糖皮质激素为泼尼松、泼尼康酮、氢化可的松、地塞米松、可的松或甲泼尼龙。当前第1页12