本专利申请要求2017年8月3日提交的美国专利申请序列号62/540,639、2017年7月20日提交的美国临时专利申请序列号62/534,733、以及2016年8月4日提交的美国临时专利申请序列号62/370,754的优先权，每一专利申请的内容均全文以引用方式并入本文中。本文公开了用于抑制b型肝炎病毒基因表达的rna干扰(rnai)剂、包括hbvrnai剂的组合物及其使用方法。
背景技术：
：b型肝炎病毒(hbv)是一种严格嗜肝性、含有双链dna的病毒。虽然dna是遗传物质，但是复制循环涉及将前基因组rna复制到dna中的逆转录步骤。b型肝炎病毒被归类为嗜肝病毒中的一员，属于嗜肝病毒科。人b型肝炎病毒的原发感染会引起急性肝炎，伴有器官炎症、发热、黄疸和血液中肝转氨酶升高的症状。那些无法克服病毒感染的患者遭受多年的慢性疾病发展，患肝硬化或肝癌的风险增加。从b型肝炎病毒感染的母亲到新生儿的围产期传播也会导致慢性肝炎。在被肝细胞摄取后，核衣壳被转移到细胞核中并释放dna。在那里，完成dna链合成并修复缺口，得到3.2kb的共价、闭合、环状(ccc)超螺旋dna。cccdna作为五种主要病毒mrna转录的模板，其长度分别为3.5、3.5、2.4、2.1和0.7kb。所有mrna都是5'-封端的并且在3'端处多聚腺苷酸化。在所有五种mrna之间的3'端处存在序列重叠。一个3.5kb的mrna作为核心蛋白和聚合酶产生的模板。此外，该同一转录物用作前基因组复制中间体并允许病毒聚合酶启动逆转录产生dna。核衣壳形成需要核心蛋白。另一3.5kb的mrna编码前核心蛋白，即可分泌的e抗原(hbeag)。在不存在复制抑制剂的情况下，血液中的e抗原丰度与肝脏中的b型肝炎病毒复制相关，并且用作监测疾病进展的重要诊断标志物。2.4kb和2.1kb的mrna携带前s1、前s2和s的开放阅读框(“orf”)，用于表达病毒的大、中和小表面抗原。s抗原与感染性完整颗粒相关。此外，感染患者的血液还含有仅来源于s抗原的非感染性颗粒，不含基因组dna或聚合酶。这些颗粒的功能尚不完全清楚。血液中可检测的s抗原的完全和持久消耗被认为是b型肝炎病毒清除的可靠指标。0.7kb的mrna编码x蛋白。该基因产物对于病毒基因的有效转录很重要，并且还充当宿主基因表达的反式激活因子。后一种活性似乎对肝癌发展过程中的肝细胞转化很重要。超过6个月在血液中具有可检测的s抗原、e抗原和/或病毒dna的患者被认为是慢性感染。作为逆转录酶活性抑制剂的核苷类似物通常是许多患者的第一治疗选择。施用拉米夫定、替诺福韦和/或恩替卡韦已经显示出抑制b型肝炎病毒复制，有时达到不可检测的水平，其中肝功能的改善和肝脏炎症的减少通常被视为最重要的益处。然而，在治疗结束后，只有少数患者实现完全和持久的缓解。此外，b型肝炎病毒随着治疗持续时间的增加而产生耐药性。这对同时感染了b型肝炎和人体免疫缺陷病毒(hiv)的患者来说尤其困难。两种病毒都容易受核苷类似物药物的影响，并且可能共同产生抗性。第二种治疗选择是施用α干扰素。此处，患者在6个月的时间内接受高剂量的α干扰素。亚洲b基因型的响应率非常低。已证实，与d型肝炎病毒(hdv)或人体免疫缺陷病毒的共同感染使α干扰素疗法完全无效。具有强烈肝损伤和重度纤维化病症的患者不符合α干扰素α疗法的条件。先前已证实某些b型肝炎病毒特异性rna干扰(rnai)剂抑制hbv基因的表达。例如，授予chin等人的美国专利申请公布2013/0005793公开了用于抑制b型肝炎病毒基因表达的某些双链核糖核酸(dsrna)分子，该专利全文以引用方式并入本文。技术实现要素：需要能够选择性地且有效地抑制b型肝炎病毒(hbv)基因表达的新型b型肝炎病毒(hbv)特异性rna干扰(rnai)剂(本文也称为rnai剂、rnai触发剂或触发剂)。此外，需要用于治疗hbv感染和预防与hbv相关的疾病的新型hbv特异性rnai剂的组合。本文描述了能够选择性地且有效地降低hbv基因表达的hbv基因特异性rnai剂。所述hbvrnai剂可用于治疗和/或预防与hbv感染相关的症状和疾病的方法中，所述与hbv感染相关的症状和疾病包括但不限于慢性肝病/障碍、炎症、纤维化病症、增殖性障碍(包括癌症，诸如肝细胞癌)、d型肝炎病毒(hdv)感染和急性hbv感染。在一些实施方案中，hbvrnai剂可用于治疗和/或预防与慢性hbv感染和/或hdv感染相关的症状和疾病的方法中。此类方法包括向受试者(例如，人或动物受试者)施用如本文所述的一种或多种hbvrnai剂。另外，本文描述了包含所公开的能够选择性地且有效地降低hbv基因的表达的hbvrnai剂的组合物中的一者或多者。可将包含一种或多种hbvrnai剂的组合物施用给受试者(诸如人或动物受试者)，用于治疗和/或预防与hbv感染相关的症状和疾病。本文所公开的每种hbvrnai剂包括至少有义链和反义链。有义链和反义链可彼此部分地、基本上或完全互补。本文所述的rnai剂有义链和反义链的长度可各自为16至30个核苷酸。在一些实施方案中，有义链和反义链的长度独立地为17至26个核苷酸。在一些实施方案中，有义链和反义链的长度独立地为19至26个核苷酸。在一些实施方案中，有义链和反义链的长度独立地为21至26个核苷酸。在一些实施方案中，有义链和反义链的长度独立地为21至24个核苷酸。有义链和反义链可具有相同的长度或不同的长度。本文所公开的hbvrnai剂已被设计成包括与hbv基因组中的在大多数已知的hbv血清型中为保守的序列至少部分互补的反义链序列。本文所述的rnai剂在递送至表达hbv的细胞时，抑制一种或多种hbv基因在体内或体外的表达。hbvrnai剂包括有义链(也称为过客链)和反义链(也称为引导链)，所述有义链包括第一序列，所述反义链包括第二序列。本文所述的hbvrnai剂的有义链包括具有与hbvmrna中至少16个连续核苷酸的核苷酸序列至少约85％同一性的核心拉伸。在一些实施方案中，与hbvmrna的序列具有至少约85％同一性的有义链核心核苷酸拉伸的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。hbvrnai剂的反义链包含在至少16个连续核苷酸的核心拉伸上与hbvmrna中的序列和对应的有义链具有至少约85％互补性的核苷酸序列。在一些实施方案中，与hbvmrna或相应有义链中的序列具有至少约85％互补性的反义链核心核苷酸序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。表3和表4中提供了可用于hbvrnai剂中的hbvrnai剂有义链和反义链的示例。表5中提供了hbvrnai剂双链体的示例。表2中提供了由本文所公开的hbvrnai剂的有义链和反义链组成或包含在其中的19个核苷酸的核心拉伸序列的示例。在一些实施方案中，使用本领域已知的任何寡核苷酸递送技术将一种或多种hbvrnai剂递送至靶细胞或组织。核酸递送方法包括但不限于：通过包封在脂质体中、通过离子电渗疗法或通过结合到其他载体(诸如水凝胶、环糊精、可生物降解的纳米胶囊和生物粘附微球、蛋白质性载体或动态聚缀合物(dpc)中(参见例如，wo2000/053722、wo2008/0022309、wo2011/104169和wo2012/083185，其各自以引用方式并入本文)。在一些实施方案中，通过将rnai剂与靶向基团共价连接，将hbvrnai剂递送至靶细胞或组织。在一些实施方案中，靶向基团可包括细胞受体配体，诸如脱唾液酸糖蛋白受体(asgpr)配体。在一些实施方案中，asgpr配体包括半乳糖衍生物簇或由其组成。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇包括n-乙酰基-半乳糖胺三聚体或n-乙酰基-半乳糖胺四聚体。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇为n-乙酰基-半乳糖胺三聚体或n-乙酰基-半乳糖胺四聚体。靶向基团可连接到hbvrnai剂的有义链或反义链的3'端或5'端。在一些实施方案中，靶向基团连接到有义链的3'端或5'端。在一些实施方案中，靶向基团连接到有义链的5'端。在一些实施方案中，靶向基团经由接头连接到rnai剂。在有或没有接头的情况下，靶向基团可连接到表2、表3和表4中所公开的任何有义链和/或反义链的3'端或5'端。在有或没有靶向基团的情况下，接头可附接到表2、表3和表4中所公开的任何有义链和/或反义链的3'端或5'端。在一些实施方案中，本文描述了包括一种或多种具有表5中所公开的双链体序列的hbvrnai剂的组合物。在一些实施方案中，本文描述了包括至少两种具有不同核苷酸序列的hbvrnai剂的组合或混合物的组合物。在一些实施方案中，该两种或更多种不同的hbvrnai剂各自单独地且独立地连接到靶向基团。在一些实施方案中，该两种或更多种不同的hbvrnai剂各自连接到由n-乙酰基-半乳糖胺组成的靶向基团。在一些实施方案中，当组合物中包括两种或更多种rnai剂时，rnai剂中的每一者连接到相同的靶向基团。在一些实施方案中，当组合物中包括两种或更多种rnai剂时，rnai剂中的每一者连接到不同的靶向基团，诸如具有不同化学结构的靶向基团。在一些实施方案中，靶向基团在不使用另外的接头的情况下连接到hbvrnai剂。在一些实施方案中，靶向基团被设计成具有易于存在以便于与hbvrnai剂连接的接头。在一些实施方案中，当组合物中包括两种或更多种rnai剂时，可使用相同的接头将两种或更多种rnai剂连接到靶向基团。在一些实施方案中，当组合物中包括两种或更多种rnai剂时，使用不同的接头将两种或更多种rnai剂连接到靶向基团。在一些实施方案中，本文描述了包括具有不同序列的至少两种hbvrnai剂的组合的组合物，其中每种hbvrnai剂靶向hbv基因的不同位置或不同区域。在一些实施方案中，本文描述了包括至少两种hbvrnai剂的组合的组合物，其中每种hbvrnai剂被设计成靶向不同的hbv转录物(例如，包括两种hbvrnai剂的组合物，其中第一hbvrnai剂包括与位于hbv基因的sorf中的核苷酸序列至少部分互补的反义链，而第二hbvrnai剂包括与位于hbv基因的xorf中的核苷酸序列至少部分互补的反义链)。如本文所用，包括与位于sorf中的核苷酸序列至少部分互补的反义链的rnai剂靶向seqidno:1的hbv基因组的第1-1307位和第3185-3221位之间的一部分。如本文所用，包括与位于xorf中的核苷酸序列至少部分互补的反义链的rnai剂靶向seqidno:1的hbv基因组的第1308-1930位之间的一部分。已知hbvmrna是多顺反子的，导致多种多肽的翻译，并且单独的mrna在rna序列中重叠，因此靶向hbv基因的单个rnai剂可导致大多数或所有hbv转录物的抑制。然而，虽然不希望受任何理论束缚，但假设包含靶向hbv基因的不同位置或区域的两种或更多种hbvrnai剂(并且具体地，两种或更多种hbvrnai剂，其中一种hbvrnai剂靶向sorf并且第二hbvrnai剂靶向xorf)的组合物可提供优于仅包含单一hbvrnai剂的组合物的额外优势，例如：(a)确保靶向到所有的hbv病毒转录物(即，3.5kb前基因组rna；3.5kb前核心mrna；2.4kb前s1mrna；2.1kb前s2/smrna；0.7kb×mrna；以及由整合的hbvdna产生的任何表达s-抗原的mrna)；(b)用于扩大基因型覆盖范围，以潜在地解决更大的患者群体；和/或(c)潜在地减少由于sirna结合位点中的突变引起的病毒抗性。在一些实施方案中，本文所描述了包括两种hbvrnai剂的组合的组合物，其中一种hbvrnai剂靶向hbvrna的sorf(即，具有靶向s转录物(s、前s1和前s2)、前基因组rna(核心和聚合酶)和hbv基因组的前核心转录物(hbeag)的反义链)，另一hbvrnai剂靶向hbvrna的xorf(即，具有靶向hbv基因组的x转录物、s转录物(s、前s1和前s2)、前基因组rna(核心和聚合酶)和hbv基因组的前核心转录物(hbeag)的反义链)。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括至少一种hbvrnai剂和第二hbvrnai剂，该hbvrnai剂含有靶向hbv基因的sorf的序列，该第二hbvrnai剂含有靶向hbv基因的xorf的序列。本文公开了用于抑制hbv基因表达的方法，该方法包括施用一种或多种hbvrnai剂，该hbvrnai剂具有包含表3中任一序列中的序列的反义链。本文公开了用于抑制hbv基因表达的方法，该方法包括施用一种或多种hbvrnai剂，该hbvrnai剂具有包含表4中任一序列中的序列的有义链。本文公开了用于抑制hbv基因表达的方法，该方法包括施用一种或多种hbvrnai剂，该hbvrnai剂具有包含表3中任一序列的序列的反义链以及包含表4中与该反义链至少部分互补的任一序列中的序列的有义链。本文公开了用于抑制hbv基因表达的方法，该方法包括施用一种或多种hbvrnai剂，该hbvrnai剂具有由表3中任一序列的序列组成的反义链以及由表4中与该反义链至少部分互补的任一序列中的序列的组成的有义链。本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的方法，该方法包括施用一种或多种具有表5的双链体结构的hbvrnai剂。本文公开了用于治疗hbv感染或预防由hbv感染引起的疾病或症状的方法，该方法包括施用一种或多种hbvrnai剂，该hbvrnai剂具有包含表3中任一序列中的序列的反义链。本文公开了用于治疗hbv感染或预防由hbv感染引起的疾病或症状的方法，该方法包括施用一种或多种hbvrnai剂，该hbvrnai剂具有包含表4中任一序列中的序列的有义链。本文公开了用于治疗hbv感染或预防由hbv感染引起的疾病或症状的方法，该方法包括施用一种或多种hbvrnai剂，该hbvrnai剂包含表3中任一序列中的序列的反义链以及包含表4中与该反义链至少部分互补的任一序列中的序列的有义链。本文公开了用于治疗hbv感染或预防由hbv感染引起的疾病或症状的方法，该方法包括施用一种或多种hbvrnai剂，该hbvrnai剂具有由表3中任一序列中的序列组成的反义链以及由表4中与该反义链至少部分互补的任一序列中的序列组成的有义链。本文公开了用于治疗hbv感染或预防由hbv感染引起的疾病或症状的方法，该方法包括施用一种或多种具有表5的双链体结构的hbvrnai剂。本文公开了用于抑制hbv基因表达的方法，该方法包括施用：(i)hbvrnai剂，该hbvrnai剂具有包含表2或表3中的任一序列中的序列或由其组成的反义链，以及(ii)第二hbvrnai剂，该第二hbvrnai剂具有包含表2或表3中的任一序列中的序列或由其组成的反义链。本文公开了用于治疗hbv感染或预防由hbv感染引起的疾病或症状的方法，该方法包括施用：(i)hbvrnai剂，该hbvrnai剂具有包含表2或表3中的任一序列中的序列或由其组成的反义链，以及(ii)第二hbvrnai剂，该第二hbvrnai剂具有包含表2或表3中的任一序列中的序列或由其组成的反义链。本文公开了用于抑制hbv基因表达的方法，该方法包括施用：(i)第一hbvrnai剂，该第一hbvrnai剂具有反义链和有义链，该反义链包含表2或表3中任一序列中的序列或由其组成，该有义链包含表2或表4中与第一hbvrnai剂的反义链至少部分互补的任一序列中的序列或由其组成，以及(ii)第二hbvrnai剂，该第二hbvrnai剂具有反义链和有义链，该反义链包含表2或表3中任一序列中的序列或由其组成，该有义链包含表2或表4中与第二hbvrnai剂的反义链至少部分互补的任一序列中的序列或由其组成。本文公开了用于治疗hbv感染或预防由hbv感染引起的疾病或症状的方法，该方法包括施用：(i)第一hbvrnai剂，该第一hbvrnai剂具有反义链和有义链，该反义链包含表2或表3中任一序列中的序列或由其组成，该有义链包含表2或表4中与第一hbvrnai剂的反义链至少部分互补的任一序列中的序列或由其组成，以及(ii)第二hbvrnai剂，该第二hbvrnai剂具有反义链和有义链，该反义链包含表2或表3中任一序列中的序列或由其组成，该有义链包含表2或表4中与第二hbvrnai剂的反义链至少部分互补的任一序列中的序列或由其组成。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含：a.反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')auugagagaaguccaccac(seqidno:7)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')gugguggacuucucucaau(seqidno:34)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或b.反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uuugagagaaguccaccac(seqidno:8)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')gugguggacuucucucaaa(seqidno:35)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或c.反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')aauugagagaaguccacca(seqidno:12)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')ugguggacuucucucaauu(seqidno:39)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或d.反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uauugagagaaguccacca(seqidno:13)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')ugguggacuucucucaaua(seqidno:40)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或e.反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaagucc(seqidno:17)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')ggacuucucucaauuuucu(seqidno:44)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或f.反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')ugaaaauugagagaagucc(seqidno:18)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')ggacuucucucaauuuuca(seqidno:45)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或g.反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')accaauuuaugccuacagc(seqidno:22)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')gcuguaggcauaaauuggu(seqidno:49)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或h.反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uccaauuuaugccuacagc(seqidno:23)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')gcuguaggcauaaauugga(seqidno:50)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或i.反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')gaccaauuuaugccuacag(seqidno:27)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauugguc(seqidno:54)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或j.反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')aaccaauuuaugccuacag(seqidno:28)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauugguu(seqidno:55)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或k.反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacag(seqidno:29)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauuggua(seqidno:56)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含hbvrnai剂。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种或更多种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含：i)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')aauugagagaaguccacca(seqidno:12)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')ugguggacuucucucaauu(seqidno:39)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或ii)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uauugagagaaguccacca(seqidno:13)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')ugguggacuucucucaaua(seqidno:40)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含：i)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')gaccaauuuaugccuacag(seqidno:27)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauugguc(seqidno:54)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或ii)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')aaccaauuuaugccuacag(seqidno:28)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauugguu(seqidno:55)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或iii)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacag(seqidno:29)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauuggua(seqidno:56)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种或更多种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含：i)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaagucc(seqidno:17)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')ggacuucucucaauuuucu(seqidno:44)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或ii)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')ugaaaauugagagaagucc(seqidno:18)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')ggacuucucucaauuuuca(seqidno:45)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含：i)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')gaccaauuuaugccuacag(seqidno:27)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauugguc(seqidno:54)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或ii)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')aaccaauuuaugccuacag(seqidno:28)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauugguu(seqidno:55)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或iii)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacag(seqidno:29)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauuggua(seqidno:56)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种或更多种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含：i)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')aauugagagaaguccacca(seqidno:12)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')ugguggacuucucucaauu(seqidno:39)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或ii)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uauugagagaaguccacca(seqidno:13)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')ugguggacuucucucaaua(seqidno:40)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链，该反义链具有与hbvmrna的xorf的一部分至少部分互补的序列。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种或更多种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含：i)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaagucc(seqidno:17)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')ggacuucucucaauuuucu(seqidno:44)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或ii)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')ugaaaauugagagaagucc(seqidno:18)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')ggacuucucucaauuuuca(seqidno:45)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链，该反义链具有与hbvmrna的xorf的一部分至少部分互补的序列：在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种或更多种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含反义链，该反义链具有与hbvmrna的sorf的一部分至少部分互补的序列，并且其中第二hbvrnai剂包含：i)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')gaccaauuuaugccuacag(seqidno:27)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauugguc(seqidno:54)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或ii)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')aaccaauuuaugccuacag(seqidno:28)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauugguu(seqidno:55)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或iii)反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacag(seqidno:29)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该反义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauuggua(seqidno:56)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含：a.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaggccuuau(seqidno:149)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或b.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaggccu(seqidno:150)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或c.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaggc(seqidno:151)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或d.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')ugaaaauugagagaaguccuu(seqidno:152)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或e.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaguu(seqidno:154)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或f.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uauugagagaaguccaccacg(seqidno:160)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或g.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcc(seqidno:162)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或h.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagccuu(seqidno:163)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或i.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uauugagagaaguccaccacga(seqidno:170)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或j.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或k.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcuu(seqidno:172)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或l.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagccu(seqidno:173)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或m.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uauugagagaaguccaccauu(seqidno:174)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或n.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uauugagagaaguccaccacuu(seqidno:175)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或o.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccuu(seqidno:178)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或p.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccacuu(seqidno:179)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或q.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccacc(seqidno:180)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或r.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')ugaaaauugagagaaguccac(seqidno:181)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或s.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')accaauuuaugccuacagcuu(seqidno:182)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或t.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')accaauuuaugccuacagccuu(seqidno:183)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或u.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')accaauuuaugccuacagccuc(seqidno:184)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或v.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uccaauuuaugccuacagcuu(seqidno:185)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或w.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uccaauuuaugccuacagccuu(seqidno:186)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或x.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcu(seqidno:187)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或y.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcg(seqidno:188)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或z.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')aaccaauuuaugccuacagcc(seqidno:189)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或aa.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')accaauuuaugccuacagccu(seqidno:190)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或bb.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uccaauuuaugccuacagccu(seqidno:191)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或cc.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')accaauuuaugccuacagccg(seqidno:192)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或dd.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uccaauuuaugccuacagccg(seqidno:193)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或ee.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaggg(seqidno:194)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中该hbvrnai剂还包含与所述相应反义链至少部分互补的有义链。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含：a.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaggccuuau(seqidno:149)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或b.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaggccu(seqidno:150)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或c.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaggc(seqidno:151)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或d.反义链，该反义链由与序列(5'→3')ugaaaauugagagaaguccuu(seqidno:152)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或e.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaguu(seqidno:154)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或f.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uauugagagaaguccaccacg(seqidno:160)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或g.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcc(seqidno:162)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或h.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagccuu(seqidno:163)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或i.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uauugagagaaguccaccacga(seqidno:170)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或j.反义链，该反义链由与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或k.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcuu(seqidno:172)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或l.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagccu(seqidno:173)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或m.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uauugagagaaguccaccauu(seqidno:174)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或n.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uauugagagaaguccaccacuu(seqidno:175)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或o.反义链，该反义链由与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccuu(seqidno:178)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或p.反义链，该反义链由与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccacuu(seqidno:179)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或q.反义链，该反义链由与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccacc(seqidno:180)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或r.反义链，该反义链由与序列(5'→3')ugaaaauugagagaaguccac(seqidno:181)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或s.反义链，该反义链由与序列(5'→3')accaauuuaugccuacagcuu(seqidno:182)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或t.反义链，该反义链由与序列(5'→3')accaauuuaugccuacagccuu(seqidno:183)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或u.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')accaauuuaugccuacagccuc(seqidno:184)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或v.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uccaauuuaugccuacagcuu(seqidno:185)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或w.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uccaauuuaugccuacagccuu(seqidno:186)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或x.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcu(seqidno:187)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或y.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcg(seqidno:188)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或z.反义链，该反义链由与序列(5'→3')aaccaauuuaugccuacagcc(seqidno:189)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或aa.反义链，该反义链由与序列(5'→3')accaauuuaugccuacagccu(seqidno:190)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或bb.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uccaauuuaugccuacagccu(seqidno:191)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或cc.反义链，该反义链由与序列(5'→3')accaauuuaugccuacagccg(seqidno:192)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；或dd.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uccaauuuaugccuacagccg(seqidno:193)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或。ee.反义链，该反义链由与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaggg(seqidno:194)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列组成；并且其中该hbvrnai剂还包含与所述相应反义链至少部分互补的有义链。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含：i.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafsccfaafuufuafugfccfuafcafggfccsusuau(seqidno:61)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或ii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafsccfaafuufuafugfccfuafcafggfcscsu(seqidno:62)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或iii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafggfccsu(seqidno:63)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或iv.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafggfsc(seqidno:64)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或v.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafgusu(seqidno:68)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或vi.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscaauufuafugfccfuacagcsc(seqidno:85)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或vii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafsusugagafgafagfucfcaccacsg(seqidno:94)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或viii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafsusufgafgafgafagfucfcafccfacfgsa(seqidno:98)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或ix.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuuuaugfccfuafcafgcsc(seqidno:102)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或x.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuuuaugfccfuafcafgcusu(seqidno:103)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xi.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuuuaugfccfuafcafgccsu(seqidno:104)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuuuaugfccfuafcafgccusu(seqidno:105)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xiii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')cprpusafscscfaafuufuafugfccfuafcafgusu(seqidno:107)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xiv.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')cprpusafsusufgafgafgafagfucfcafccfacfsg(seqidno:108)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xv.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafsusufgafgagaagfucfcafccfausu(seqidno:109)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xvi.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafsusufgafgagaagfucfcafccfacsg(seqidno:110)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xvii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafsusufgafgagaagfucfcafccfacsusu(seqidno:111)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xviii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafsusufgafgagaagfucfcafccfacsgsa(seqidno:112)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xix.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafsusufgafgagaagfucfcafccfacusu(seqidno:120)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xx.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')asgfsasafaafuufgafgafgafagfucfcusu(seqidno:125)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；xxi.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')asgfsasafaafuufgafgafgafagfucfcasc(seqidno:126)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')asgfsasafaafuufgafgafgafagfucfcacusu(seqidno:127)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxiii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')asgfsasafaafuufgafgafgafagfucfcacsc(seqidno:128)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxiv.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usgfsasafaafuufgafgafgafagfucfcusu(seqidno:129)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxv.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usgfsasafaafuufgafgafgafagfucfcasc(seqidno:130)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxvi.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')ascfscsafaufuufaufgcfcufacfagfcusu(seqidno:131)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxvii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')ascfscsafaufuufaufgcfcufacfagfccusu(seqidno:132)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxviii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')ascfscsafaufuufaufgcfcufacfagfccusc(seqidno:133)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxix.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uscfscsafaufuufaufgcfcufacfagfcusu(seqidno:134)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxx.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uscfscsafaufuufaufgcfcufacfagfccusu(seqidno:135)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxxi.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')cprpusafscscfaafuufuafugfccfuafcafgcsc(seqidno:136)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxxii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafgscsc(seqidno:137)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxxiii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')cprpusafscscfaafuufuafugfccfuafcafgscsc(seqidno:138)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxxiv.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafgcsu(seqidno:139)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxxv.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafgcsg(seqidno:140)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxxvi.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')asafscscfaafuufuafugfccfuafcafgcsc(seqidno:141)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxxvii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuufufafugfccfuafcafgusu(seqidno:142)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxxviii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafgcfsc(seqidno:143)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xxxix.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')ascfscafaufuufaufgcfcufacfagfccfsu(seqidno:144)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xl.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uscfscafaufuufaufgcfcufacfagfccfsu(seqidno:145)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xli.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')ascfscafaufuufaufgcfcufacfagfccsg(seqidno:146)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xlii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')uscfscafaufuufaufgcfcufacfagfccsg(seqidno:147)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；或xliii.反义链，该反义链包含与序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafggsg(seqidno:148)相差0、1、2或3个核苷酸的序列；其中a、g、c和u为2'-o-甲基(2'-ome)修饰的核苷酸；af、cf、gf和uf为2'-氟修饰的核苷酸；s为硫代磷酸核苷间键，其余的核苷酸单体通过磷酸二酯键连接；并且cprpu为5'-环丙基膦酸酯-2'-o-甲基修饰的核苷酸；并且其中该hbvrnai剂还包含与所述相应反义链至少部分互补的有义链。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含：i.由序列(5'→3')usafsccfaafuufuafugfccfuafcafggfccsusuau(seqidno:61)组成的反义链；或ii.由序列(5'→3')usafsccfaafuufuafugfccfuafcafggfcscsu(seqidno:62)组成的反义链；或iii.由序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafggfccsu(seqidno:63)组成的反义链；或iv.由序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafggfsc(seqidno:64)组成的反义链；或v.由序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafgusu(seqidno:68)组成的反义链；或vi.由序列(5'→3')usafscscaauufuafugfccfuacagcsc(seqidno:85)组成的反义链；或vii.由序列(5'→3')usafsusugagafgafagfucfcaccacsg(seqidno:94)组成的反义链；或viii.由序列(5'→3')usafsusufgafgafgafagfucfcafccfacfgsa(seqidno:98)组成的反义链；或ix.由序列(5'→3')usafscscfaafuuuaugfccfuafcafgcsc(seqidno:102)组成的反义链；或x.由序列(5'→3')usafscscfaafuuuaugfccfuafcafgcusu(seqidno:103)组成的反义链；或xi.由序列(5'→3')usafscscfaafuuuaugfccfuafcafgccsu(seqidno:104)组成的反义链；或xii.由序列(5'→3')usafscscfaafuuuaugfccfuafcafgccusu(seqidno:105)组成的反义链；或xiii.由序列(5'→3')cprpusafscscfaafuufuafugfccfuafcafgusu(seqidno:107)组成的反义链；或xiv.由序列(5'→3')cprpusafsusufgafgafgafagfucfcafccfacfsg(seqidno:108)组成的反义链；或xv.由序列(5'→3')usafsusufgafgagaagfucfcafccfausu(seqidno:109)组成的反义链；或xvi.由序列(5'→3')usafsusufgafgagaagfucfcafccfacsg(seqidno:110)组成的反义链；或xvii.由序列(5'→3')usafsusufgafgagaagfucfcafccfacsusu(seqidno:111)组成的反义链；或xvii.由序列(5'→3')usafsusufgafgagaagfucfcafccfacsgsa(seqidno:112)组成的反义链；或xix.由序列(5'→3')usafsusufgafgagaagfucfcafccfacusu(seqidno:120)组成的反义链；或xx.由序列(5'→3')asgfsasafaafuufgafgafgafagfucfcusu(seqidno:125)组成的反义链；xxi.由序列(5'→3')asgfsasafaafuufgafgafgafagfucfcasc(seqidno:126)组成的反义链；或xxii.由序列(5'→3')asgfsasafaafuufgafgafgafagfucfcacusu(seqidno:127)组成的反义链；或xxiii.由序列(5'→3')asgfsasafaafuufgafgafgafagfucfcacsc(seqidno:128)组成的反义链；或xxiv.由序列(5'→3')usgfsasafaafuufgafgafgafagfucfcusu(seqidno:129)组成的反义链；或xxv.由序列(5'→3')usgfsasafaafuufgafgafgafagfucfcasc(seqidno:130)组成的反义链；或xxvi.由序列(5'→3')ascfscsafaufuufaufgcfcufacfagfcusu(seqidno:131)组成的反义链；或xxvii.由序列(5'→3')ascfscsafaufuufaufgcfcufacfagfccusu(seqidno:132)组成的反义链；或xxviii由序列(5'→3')ascfscsafaufuufaufgcfcufacfagfccusc(seqidno:133)组成的反义链；或xxix.由序列(5'→3')uscfscsafaufuufaufgcfcufacfagfcusu(seqidno:134)组成的反义链；或xxx.由序列(5'→3')uscfscsafaufuufaufgcfcufacfagfccusu(seqidno:135)组成的反义链；或xxxi.由序列(5'→3')cprpusafscscfaafuufuafugfccfuafcafgcsc(seqidno:136)组成的反义链；或xxxii.由序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafgscsc(seqidno:137)组成的反义链；或xxxiii.由序列(5'→3')cprpusafscscfaafuufuafugfccfuafcafgscsc(seqidno:138)组成的反义链；或xxxiv.由序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafgcsu(seqidno:139)组成的反义链；或xxxv.由序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafgcsg(seqidno:140)组成的反义链；或xxxvi.由序列(5'→3')asafscscfaafuufuafugfccfuafcafgcsc(seqidno:141)组成的反义链；或xxxvii.由序列(5'→3')usafscscfaafuufufafugfccfuafcafgusu(seqidno:142)组成的反义链；或xxxviii.由序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafgcfsc(seqidno:143)组成的反义链；或xxxix.由序列(5'→3')ascfscafaufuufaufgcfcufacfagfccfsu(seqidno:144)组成的反义链；或xl.由序列(5'→3')uscfscafaufuufaufgcfcufacfagfccfsu(seqidno:145)组成的反义链；或xli.由序列(5'→3')ascfscafaufuufaufgcfcufacfagfccsg(seqidno:146)组成的反义链；或xlii.由序列(5'→3')uscfscafaufuufaufgcfcufacfagfccsg(seqidno:147)组成的反义链；或xlii.由序列(5'→3')usafscscfaafuufuafugfccfuafcafggsg(seqidno:148)组成的反义链；其中a、g、c和u为2'-o-甲基(2'-ome)修饰的核苷酸；af、cf、gf和uf为2'-氟修饰的核苷酸；s为硫代磷酸核苷间键，其余的核苷酸单体通过磷酸二酯键连接；并且cprpu为5'-环丙基膦酸酯-2'-o-甲基修饰的核苷酸；并且其中该hbvrnai剂还包含与所述相应反义链至少部分互补的有义链。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含：a.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')uugccuguaggcauaaauugguaut(seqidno:275)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或b.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')uauaugccuguaggcauaaauuggua(seqidno:276)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或c.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauugguauu(seqidno:278)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或d.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')cgugguggacuucucucaauu(seqidno:285)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或e.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')cgugguggacuucucucaaua(seqidno:289)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或f.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauuggua(seqidno:292)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或g.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauuggua(seqidno:294)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或h.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')ucgugguggacuucucucaauu(seqidno:300)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或i.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或j.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')gcuguaggcauaaauugguauu(seqidno:303)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或k.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauugguauu(seqidno:304)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或l.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')ugguggacuucucucaauauu(seqidno:306)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或m.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')gugguggacuucucucaauauu(seqidno:307)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或n.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')aaugguggacuucucucaauauu(seqidno:308)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或o.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')ggacuucucucaauuuucu(seqidno:318)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或p.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')gguggacuucucucaauuuucu(seqidno:319)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或q.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')ggacuucucucaauuuuca(seqidno:320)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或r.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')guggacuucucucaauuuuca(seqidno:321)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或s.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')gcuguaggcauaaauuggu(seqidno:322)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或t.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauuggu(seqidno:323)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或u.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')gaggcuguaggcauaaauuggu(seqidno:324)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或v.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')gcuguaggcauaaauugga(seqidno:325)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或w.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauugga(seqidno:326)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或x.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')agcuguaggcauaaauuggua(seqidno:327)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或y.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')cgcuguaggcauaaauuggua(seqidno:328)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或z.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauugguu(seqidno:329)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或aa.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')aggcuguaggcauaaauuggu(seqidno:330)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或bb.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')aggcuguaggcauaaauugga(seqidno:331)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或cc.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')cggcuguaggcauaaauuggu(seqidno:332)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或dd.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')cggcuguaggcauaaauugga(seqidno:333)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；或ee.有义链，该有义链包含与序列(5'→3')cccuguaggcauaaauuggua(seqidno:334)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中该hbvrnai剂还包含与该相应反义链至少部分互补的反义链。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含：a.由核碱基序列(5'→3')uugccuguaggcauaaauugguaut(seqidno:275)组成的有义链；或b.由核碱基序列(5'→3')uauaugccuguaggcauaaauuggua(seqidno:276)组成的有义链；或c.由核碱基序列(5'→3')cuguaggcauaaauugguauu(seqidno:278)组成的有义链；或d.由核碱基序列(5'→3')cgugguggacuucucucaauu(seqidno:285)组成的有义链；或e.由核碱基序列(5'→3')cgugguggacuucucucaaua(seqidno:289)组成的有义链；或f.由核碱基序列(5'→3')cuguaggcauaaauuggua(seqidno:292)组成的有义链；或g.由核碱基序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauuggua(seqidno:294)组成的有义链；或h.由核碱基序列(5'→3')ucgugguggacuucucucaauu(seqidno:300)组成的有义链；或i.由核碱基序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)组成的有义链；或j.由核碱基序列(5'→3')gcuguaggcauaaauugguauu(seqidno:303)组成的有义链；或k.由核碱基序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauugguauu(seqidno:304)组成的有义链；或l.由核碱基序列(5'→3')ugguggacuucucucaauauu(seqidno:306)组成的有义链；或m.由核碱基序列(5'→3')gugguggacuucucucaauauu(seqidno:307)组成的有义链；或n.由核碱基序列(5'→3')aaugguggacuucucucaauauu(seqidno:308)组成的有义链；或o.由核碱基序列(5'→3')ggacuucucucaauuuucu(seqidno:318)组成的有义链；或p.由核碱基序列(5'→3')gguggacuucucucaauuuucu(seqidno:319)组成的有义链；或q.由核碱基序列(5'→3')ggacuucucucaauuuuca(seqidno:320)组成的有义链；或r.由核碱基序列(5'→3')guggacuucucucaauuuuca(seqidno:321)组成的有义链；或s.由核碱基序列(5'→3')gcuguaggcauaaauuggu(seqidno:322)组成的有义链；或t.由核碱基序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauuggu(seqidno:323)组成的有义链；或u.由核碱基序列(5'→3')gaggcuguaggcauaaauuggu(seqidno:324)组成的有义链；或v.由核碱基序列(5'→3')gcuguaggcauaaauugga(seqidno:325)组成的有义链；或w.由核碱基序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauugga(seqidno:326)组成的有义链；或x.由核碱基序列(5'→3')agcuguaggcauaaauuggua(seqidno:327)组成的有义链；或y.由核碱基序列(5'→3')cgcuguaggcauaaauuggua(seqidno:328)组成的有义链；或z.由核碱基序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauugguu(seqidno:329)组成的有义链；或aa.包含核碱基序列(5'→3')aggcuguaggcauaaauuggu(seqidno:330)的反义链；或bb.由核碱基序列(5'→3')aggcuguaggcauaaauugga(seqidno:331)组成的有义链；或cc.由核碱基序列(5'→3')cggcuguaggcauaaauuggu(seqidno:332)组成的有义链；或dd.由核碱基序列(5'→3')cggcuguaggcauaaauugga(seqidno:333)组成的有义链；或ee.由核碱基序列(5'→3')cccuguaggcauaaauuggua(seqidno:334)组成的有义链；并且其中该hbvrnai剂还包含与该相应反义链至少部分互补的反义链。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uauugagagaaguccaccacuu(seqidno:175)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')gugguggacuucucucaauauu(seqidno:307)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaguu(seqidno:154)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauuggua(seqidno:292)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链由核碱基序列(5'→3')uauugagagaaguccaccacuu(seqidno:175)组成，该有义链由核碱基序列(5'→3')gugguggacuucucucaauauu(seqidno:307)组成；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链由核碱基序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaguu(seqidno:154)组成，该有义链由核碱基序列(5'→3')cuguaggcauaaauuggua(seqidno:292)组成。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcg(seqidno:188)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')cgcuguaggcauaaauuggua(seqidno:328)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链由核碱基序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)组成，该有义链由核碱基序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)组成；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链由核碱基序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcg(seqidno:188)组成，该有义链由核碱基序列(5'→3')cgcuguaggcauaaauuggua(seqidno:328)组成。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcc(seqidno:162)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauuggua(seqidno:294)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链由核碱基序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)组成，该有义链由核碱基序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)组成；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链由核碱基序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcc(seqidno:162)组成，该有义链由核碱基序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauuggua(seqidno:294)组成。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcc(seqidno:162)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')gugguggacuucucucaauauu(seqidno:307)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链由核碱基序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)组成，该有义链由核碱基序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)组成；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链由核碱基序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcc(seqidno:162)组成，该有义链由核碱基序列(5'→3')gugguggacuucucucaauauu(seqidno:307)组成。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中有义链中的所有或基本上所有核苷酸被修饰以及/或者第一hbvrnai剂和/或第二hbvrnai剂中的反义链中的所有或基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，并且其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uauugagagaaguccaccacuu(seqidno:175)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')gugguggacuucucucaauauu(seqidno:307)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaguu(seqidno:154)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauuggua(seqidno:292)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中有义链中的所有或基本上所有核苷酸被修饰以及/或者第一hbvrnai剂和/或第二hbvrnai剂中的反义链中的所有或基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，并且其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcg(seqidno:188)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')cgcuguaggcauaaauuggua(seqidno:328)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中有义链中的所有或基本上所有核苷酸被修饰以及/或者第一hbvrnai剂和/或第二hbvrnai剂中的反义链中的所有或基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，并且其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcc(seqidno:162)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauuggua(seqidno:294)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中有义链中的所有或基本上所有核苷酸被修饰以及/或者第一hbvrnai剂和/或第二hbvrnai剂中的反义链中的所有或基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，并且其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcc(seqidno:162)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')gugguggacuucucucaauauu(seqidno:307)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中有义链中的所有或基本上所有核苷酸被修饰以及/或者第一hbvrnai剂和/或第二hbvrnai剂中的反义链中的所有或基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，并且其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uauugagagaaguccaccacuu(seqidno:175)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')gugguggacuucucucaauauu(seqidno:307)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacaguu(seqidno:154)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')cuguaggcauaaauuggua(seqidno:292)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第一hbvrnai剂和第二hbvrnai剂的有义链缀合至包含n-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中有义链中的所有或基本上所有核苷酸被修饰以及/或者第一hbvrnai剂和/或第二hbvrnai剂中的反义链中的所有或基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，并且其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcg(seqidno:188)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')cgcuguaggcauaaauuggua(seqidno:328)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第一hbvrnai剂和第二hbvrnai剂的有义链缀合至包含n-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中有义链中的所有或基本上所有核苷酸被修饰以及/或者第一hbvrnai剂和/或第二hbvrnai剂中的反义链中的所有或基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，并且其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcc(seqidno:162)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')ggcuguaggcauaaauuggua(seqidno:294)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第一hbvrnai剂和第二hbvrnai剂的有义链缀合至包含n-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中hbv基因表达的组合物，该组合物包含两种hbvrnai剂，其中有义链中的所有或基本上所有核苷酸被修饰以及/或者第一hbvrnai剂和/或第二hbvrnai剂中的反义链中的所有或基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，并且其中第一hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')agaaaauugagagaaguccac(seqidno:171)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')guggacuucucucaauuuucu(seqidno:302)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第二hbvrnai剂包含反义链和有义链，该反义链包含与序列(5'→3')uaccaauuuaugccuacagcc(seqidno:162)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列，该有义链包含与序列(5'→3')gugguggacuucucucaauauu(seqidno:307)相差0、1、2或3个核碱基的核碱基序列；并且其中第一hbvrnai剂和第二hbvrnai剂的有义链缀合至包含n-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。在一些实施方案中，本文公开了治疗hbv感染或预防由hbv感染引起的疾病或症状的方法，包括向对其有需要的受试者施用有效量的ad04872和有效量的ad05070。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad05070的比率为约2:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad05070的比率为约3:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad05070的比率为约1:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad05070的比率为约4:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad05070的比率为约5:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad05070的比率为约1:2。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约1mg/kg(mpk)的ad04872和约1mg/kg的ad05070。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约1.5mg/kg的ad04872和约1.5mg/kg的ad05070。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约2.0mg/kg的ad04872和约1.0mg/kg的ad05070。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约3.0mg/kg的ad04872和约1.0mg/kg的ad05070。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约3.2mg/kg的ad04872和约0.8mg/kg的ad05070。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约2.7mg/kg的ad04872和约1.3mg/kg的ad05070。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约4.0mg/kg的ad04872和约1.0mg/kg的ad05070。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约3.3mg/kg的ad04872和约1.7mg/kg的ad05070。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用在约0.05mg/kg和约5mg/kg之间的ad04872和在约0.05mg/kg和约5mg/kg之间的ad05070。在一些实施方案中，单独施用约ad04872和约ad05070(例如，单独注射)。在一些实施方案中，相应剂量的ad04872和相应剂量的ad05070一起施用(例如，在同一注射中)。在一些实施方案中，相应剂量的ad04872和相应剂量的ad05070在单个药物组合物中制备。在一些实施方案中，本文公开了治疗hbv感染或预防由hbv感染引起的疾病或症状的方法，包括向对其有需要的受试者施用有效量的ad04872和有效量的ad04776。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad04776的比率为约2:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad04776的比率为约3:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad04776的比率为约4:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad04776的比率为约1:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad04776的比率为5:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad04776的比率为1:2。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约1mg/kg(mpk)的ad04872和约1mg/kg的ad04776。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约1.5mg/kg的ad04872和约1.5mg/kg的ad04776。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约2.0mg/kg的ad04872和约1.0mg/kg的ad04776。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约3.0mg/kg的ad04872和约1.0mg/kg的ad04776。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约3.2mg/kg的ad04872和约0.8mg/kg的ad04776。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约2.7mg/kg的ad04872和约1.3mg/kg的ad04776。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约4.0mg/kg的ad04872和约1.0mg/kg的ad04776。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约3.3mg/kg的ad04872和约1.7mg/kg的ad04776。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用在约0.05mg/kg和约5mg/kg之间的ad04872和在约0.05mg/kg和约5mg/kg之间的ad04776。在一些实施方案中，单独施用相应剂量的ad04872和ad04776(例如，单独注射)。在一些实施方案中，相应剂量的ad04872和ad04776一起施用(例如，在同一注射中)。在一些实施方案中，相应剂量的ad04872和ad04776在单个药物组合物中制备。在一些实施方案中，本文公开了治疗hbv感染或预防由hbv感染引起的疾病或症状的方法，包括向对其有需要的受试者施用有效量的ad04872和有效量的ad04982。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad04982的比率为约2:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad04982的比率为约3:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad04982的比率为约4:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad04982的比率为约1:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad04982的比率为约5:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04872与ad04982的比率为1:2。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约1mg/kg(mpk)的ad04872和约1mg/kg的ad04982。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约1.5mg/kg的ad04872和约1.5mg/kg的ad04982。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约2.0mg/kg的ad04872和约1.0mg/kg的ad04982。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约3.0mg/kg的ad04872和约1.0mg/kg的ad04982。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约3.2mg/kg的ad04872和约0.8mg/kg的ad04982。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约2.7mg/kg的ad04872和约1.3mg/kg的ad04982。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约4.0mg/kg的ad04872和约1.0mg/kg的ad04982。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约3.3mg/kg的ad04872和约1.7mg/kg的ad04982。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用在约0.05mg/kg和约5mg/kg之间的ad04872和在约0.05mg/kg和约5mg/kg之间的ad04982。在一些实施方案中，单独施用相应剂量的ad04872和ad04982(例如，单独注射)。在一些实施方案中，相应剂量的ad04872和ad04982一起施用(例如，在同一注射中)。在一些实施方案中，相应剂量的ad04872和ad04982在单个药物组合物中制备。在一些实施方案中，本文公开了治疗hbv感染或预防由hbv感染引起的疾病或症状的方法，包括向对其有需要的受试者施用有效量的ad04580和有效量的ad04585。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04580与ad04585的比率为约2:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04580与ad04585的比率为约3:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04580与ad04585的比率为约4:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04580与ad04585的比率为约5:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04580与ad04585的比率为约1:1。在一些实施方案中，施用给对其有需要的受试者的ad04580与ad04585的比率为约1:2。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约1mg/kg(mpk)的ad04580和约1mg/kg的ad04585。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用约1.5mg/kg的ad04580和约1.5mg/kg的ad04585。在一些实施方案中，向对其有需要的受试者施用在约0.05mg/kg和约5mg/kg之间的ad04580和在约0.05mg/kg和约5mg/kg之间的ad04585。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含连接到(nag37)s的ad05070或由其组成，其被显示为具有由以下表示的结构的钠盐：在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含连接到(nag25)s的ad05070或由其组成，其被显示为具有由以下表示的结构的钠盐：在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含连接到(nag37)s的ad05070或由其组成，其被显示为具有由以下表示的结构的游离酸：在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含连接到(nag31)s的ad04580或由其组成，其被显示为具有由以下表示的结构的钠盐：在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含连接到(nag25)s的ad04585或由其组成，其被显示为具有由以下表示的结构的钠盐：在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含连接到(nag37)s的ad04872或由其组成，其被显示为具有由以下表示的结构的钠盐：在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含连接到(nag25)s的ad04872或由其组成，其被显示为具有由以下表示的结构的钠盐：在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂包含连接到(nag37)s的ad04872或由其组成，其被显示为具有由以下表示的结构的游离酸：在一些实施方案中，所述一种或多种hbvrnai剂任选地与一种或多种另外的(即，第二、第三，等)治疗剂组合。第二治疗剂可以是另一种hbvrnai剂(例如，靶向hbv基因组内的不同序列的hbvrnai剂)。另外的治疗剂也可以是小分子药物、抗体、抗体片段和/或疫苗。在有或没有一种或多种另外的治疗剂的情况下，hbvrnai剂可以与一种或多种赋形剂组合以形成药物组合物。在一些实施方案中，所述一种或多种hbvrnai剂任选地与一种或多种另外的治疗剂组合，其中该另外的治疗剂是核苷抑制剂或核苷酸抑制剂。在一些实施方案中，所述一种或多种hbvrnai剂任选地与一种或多种另外的治疗剂组合，其中该另外的治疗剂为恩替卡韦、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯、拉米夫定或另一抗病毒治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种hbvrnai剂任选地与一种或多种另外的治疗剂组合，其中该另外的治疗剂为干扰素。在一些实施方案中，所述一种或多种hbvrnai剂任选地与一种或多种另外的治疗剂组合，其中该另外的治疗剂为α干扰素。在一些实施方案中，所述一种或多种hbvrnai剂任选地与一种或多种另外的hbv治疗剂组合，其中该另外的治疗剂为hbv疫苗。在一些实施方案中，所述一种或多种hbvrnai剂任选地与单一剂型(即，单次注射中包含的混合物)的一种或多种另外的治疗剂组合。在一些实施方案中，所述一种或多种hbvrnai剂可与一种或多种任选的另外的治疗剂分开施用。在一些实施方案中，所述一种或多种hbvrnai剂经由皮下注射施用给对其有需要的受试者，并且该一种或多种任选的另外的治疗剂通过口服施用，其一起提供与hbv感染相关的疾病和病症的治疗方案。在一些实施方案中，所述一种或多种hbvrnai剂通过皮下注射施用给对其有需要的受试者，并且该一种或多种任选的另外的治疗剂通过单独的皮下注射施用。在一些实施方案中，本文公开了用于将hbvrnai剂体内递送至肝细胞的组合物，该组合物包括缀合或连接至靶向基团的hbvrnai剂。在一些实施方案中，靶向基团是脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方案中，描述了用于将hbvrnai剂体内递送至肝细胞的组合物，该组合物包括与n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体连接的hbvrnai剂。在一些实施方案中，将所述hbvrnai剂中的一者或多者以药学上可接受的载体或稀释剂施用给哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。一种或多种b型肝炎病毒rnai剂的使用提供了用于治疗和/或预防性治疗与hbv感染有关的疾病/障碍的方法。所述hbvrnai剂介导rna干扰以抑制b型肝炎病毒复制和/或发病所必需的一种或多种基因的表达。具体地讲，例如，hbvrnai剂可以抑制细胞、组织或哺乳动物中的病毒聚合酶、核心蛋白、表面抗原、e抗原和/或x蛋白。hbvrnai剂可用于治疗hbv感染。hbvrnai剂还可用于治疗或预防慢性肝病/障碍、炎症、纤维化病症和与hbv感染相关的增殖性障碍，如癌症。在一些实施方案中，该方法还包括治疗受试者中的d型肝炎病毒(hdv)。此类方法包括向感染hbv的人类或动物施用hbvrnai剂。此外，描述了用于向肝脏细胞体内递送hbvrnai剂的组合物。根据是否需要局部治疗或全身治疗，包含一种或多种hbvrnai剂的药物组合物可以多种方式施用。施用可以是但不限于静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、真皮下(例如，通过植入装置)和实质内施用。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物通过皮下注射施用。所述hbvrnai剂和/或组合物可用于预防性治疗hbv感染或由hbv感染引起的疾病或病症的方法中。此类方法包括将如本文所述的hbvrnai剂施用给受试者，例如人或动物受试者。如本文所用，术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”是指连接核苷的聚合物，其每一者可以独立地被修饰或未被修饰。如本文所用，“rnai剂”或“rnai触发剂”是指包含rna或rna样(例如，经化学修饰的rna)寡核苷酸分子的组合物，该分子能够以序列特异性方式降解或抑制靶mrna的信使rna(mrna)转录物的翻译。如本文所用，rnai剂可通过rna干扰机制(即通过与哺乳动物细胞的rna干扰途径机制(rna诱导的沉默复合物或risc)相互作用诱导rna干扰)或通过任何替代的一种或多种机制或一种或多种途径起作用。据信，虽然如本文所用的术语rnai剂主要通过rna干扰机制起作用，但本发明所公开的rnai剂不受任何特定途径或作用机制的约束或限制。本文所公开的rnai剂由有义链和反义链组成，并且包括但不限于：短干扰rna(sirna)、双链rna(dsrna)、微rna(mirna)、短发夹rna(shrna)和dicer底物。本文所述的rnai剂的反义链与被靶向的mrna至少部分互补。rnai剂可由经修饰的核苷酸和/或一种或多种非磷酸二酯键组成。如本文所用，当提及给定基因的表达时，术语“沉默”、“减少”、“抑制”、“下调”或“敲除”意指当细胞、细胞群、组织、器官或受试者用本文所述的低聚化合物(诸如rnai剂)进行治疗时，与没有或尚未如此治疗的第二细胞、细胞群、组织、器官或受试者相比，基因的表达会减少，如通过由基因转录的rna水平或基因转录的细胞、细胞群、组织、器官或受试者中由mrna翻译的多肽、蛋白质或蛋白质亚基的水平测量的。如本文所用，术语“序列”或“核苷酸序列”意指使用标准命名法用一系列字母描述的核碱基或核苷酸的演替或顺序。如本文所用，“核苷酸碱基”或“核碱基”是杂环嘧啶或嘌呤化合物，其是所有核酸的标准组分，并且包括形成核苷酸腺嘌呤(a)、鸟嘌呤(g)、胞嘧啶(c)、胸腺嘧啶(t)和尿嘧啶(u)的碱。核碱基可进一步被修饰为包括但不限于通用碱基、疏水碱基、混杂碱基、尺寸扩大减基和含氟碱基。如本文所用，并且除非另外指明，当用于描述第一核苷酸序列(例如，rnai剂有义链或靶mrna)与第二核苷酸序列(例如，rnai剂反义链或单链反义寡核苷酸)的相关性时，术语“互补的”意指包括第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸与包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸杂交(在哺乳动物生理条件下(或体外类似条件下)形成碱基对氢键)以及在某些条件下形成双链体或双螺旋结构的能力。互补序列包括watsoncrick碱基对或非watsoncrick碱基对，并且包括至少达到满足上述杂交要求程度的天然或修饰的核苷酸或核苷酸模拟物。序列同一性或互补性与修饰无关。例如，对于确定同一性或互补性目的，a和af与u(或t)互补并且与a相同。如本文所用，“完全互补”或“全部互补”是指第一多核苷酸的连续序列中的所有(100％)碱基将与第二多核苷酸的连续序列中的相同数目的碱基杂交。连续序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或部分。如本文所用，“部分互补”是指在核碱基序列的杂交对中，第一多核苷酸的连续序列中的至少70％但不是全部碱基将与第二多核苷酸的连续序列中的相同数目的碱基杂交。如本文所用，“基本上互补”是指在核碱基序列的杂交对中，第一多核苷酸的连续序列中至少约85％但不是全部碱基将与第二多核苷酸的连续序列中的相同数目的碱基杂交。本文的术语“互补”、“完全互补”和“基本上互补”可用于双链rnai剂的有义链和反义链之间、rnai剂的反义链和靶mrna的序列之间或单链反义寡核苷酸和靶mrna序列之间的碱基匹配。如本文所用，当应用于核酸序列时，术语“基本上相同”或“基本同一性”意指核酸序列包含与参考序列相比具有至少约85％或更高(优选地至少90％、至少95％或至少99％)序列同一性的序列。通过在比较窗口中比较两条最佳比对的序列来确定序列同一性百分比。该百分比通过如下方式计算：确定相同核碱基在两条序列中出现的位置数目以得到匹配位置的数目，用该匹配位置的数目除以比较窗口中的位置总数目，然后将结果乘以100以得到序列同一性百分比。本文所公开的发明涵盖与本文所公开(例如，表2、表3和表4中)的那些基本上相同的核苷酸序列。在一些实施方案中，本文所公开的序列与本文所公开(例如表1、表2、表3和表4中)的那些完全相同或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同。如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”等是指为缓解或减轻受试者中疾病或病症的一种或多种症状的数量、严重程度和/或频率而采取的方法或步骤。如本文所用，当提及低聚化合物时，短语“引入至细胞”是指将低聚化合物功能性地递送至细胞。短语“功能性递送”是指以使低聚化合物具有预期生物活性(例如，基因表达的序列特异性抑制)的方式将低聚化合物递送至细胞。除非另行指出，否则本文所用的符号的使用意指可将任何一个或多个基团连接到其上，这符合本文所述发明的范围。如本文所用，术语“异构体”是指具有相同分子式但其原子的键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物。它们的原子空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体称为“非立体异构体”，而为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”或有时称光学异构体。与四个不同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。如本文所用，除非特别指明结构具有特定构象，否则对于其中存在不对称中心并因此产生对映体、非对映体或其它立体异构构形的各个结构，本文公开的每个结构旨在代表所有此类可能的异构体，包括它们的光学纯形式和外消旋形式。例如，本文所公开的结构旨在涵盖非对映体的混合物以及单个立体异构体。如本文权利要求中所用，短语“由…组成”排除权利要求书未指定的任何要素、步骤或成分。如本文权利要求中所用，短语“基本上由...组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤以及本质上不影响被要求保护的本发明的一种或多种基本及新颖特征的材料或步骤。本领域的普通技术人员将易于理解和体会，根据化合物或组合物所放置的环境，本文所公开的化合物和组合物可具有质子化或去质子化状态的某些原子(例如，n、o或s原子)。因此，如本文所用，本文所公开的结构设想某些官能团(例如，oh、sh或nh)可被质子化或去质子化。本文的公开旨在涵盖所公开的化合物和组合物，无论它们基于环境(诸如ph)的质子化状态如何，如本领域的普通技术人员将易于理解的。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有本领域的普通技术人员公知的相同含义。尽管类似于或等同于本文所述那些的方法和材料可用于本发明的操作或试验，但以下描述的是合适的方法和材料。本文提到的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献均全文以引用方式并入。若有矛盾，应以本说明书及其定义为准。另外，材料、方法和实施例仅为示例性的，而非旨在进行限制。本发明的其他特征和优点在如下具体实施方式和权利要求书中将显而易见。详细描述本文描述了用于抑制b型肝炎病毒(hbv)表达的rnai剂(本文中称为hbvrnai剂或hbvrnai触发剂)。每种hbvrnai剂包含有义链和反义链。该有义链和反义链的长度各自可为16至30个核苷酸。在一些实施方案中，该有义链和反义链的长度各自可为17至26个核苷酸。该有义链和反义链可具有相同的长度或者它们可为不同的长度。在一些实施方案中，该有义链和反义链的长度各自独立地为17至26个核苷酸。在一些实施方案中，该有义链和反义链的长度各自独立地为17至21个核苷酸。在一些实施方案中，该有义链和反义链的长度各自为21至26个核苷酸。在一些实施方案中，该有义链的长度为约19个核苷酸，而反义链的长度为约21个核苷酸。在一些实施方案中，该有义链的长度为约21个核苷酸，而反义链的长度为约23个核苷酸。在一些实施方案中，该有义链和反义链的长度均为26个核苷酸。在一些实施方案中，rnai剂有义链和反义链的长度各自独立地为17、18、19、20、21、22、23、24、25或26个核苷酸。在一些实施方案中，双链rnai剂具有约16、17、18、19、20、21、22、23或24个核苷酸的双链体长度。该有义链和反义链之间完全或基本互补的区域的长度通常为15至25(例如，15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25)个核苷酸，并且发生在反义链的5'端或其附近(例如，该不完全或基本上互补的区域可与反义链的5'端分开0、1、2、3或4个核苷酸)。该有义链和反义链各自包含长度为16至23个核碱基的核心拉伸序列。反义链核心拉伸序列与hbvmrna靶中存在的核苷酸序列(有时称为例如靶序列)100％(完全)互补或至少约85％(基本上)互补。有义链核心拉伸序列与反义链中的核心拉伸序列100％(完全)互补或至少约85％(基本上)互补，因此有义链核心拉伸序列与hbvmrna靶中存在的核苷酸序列(靶序列)完全相同或至少约85％相同。有义链核心拉伸序列可与对应的反义核心序列长度相同或者其可以是不同的长度。在一些实施方案中，反义链核心拉伸序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方案中，有义链核心拉伸序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。表3和表4中提供了用于形成hbvrnai剂的有义链和反义链核苷酸序列的示例。表5中提供了包括表3和表4中的核苷酸序列的rnai剂双链体的示例。hbvrnai剂有义链和反义链退火形成双链体。hbvrnai剂的有义链和反义链可彼此部分地、基本上或完全互补。在互补双链体区域内，有义链核心拉伸序列与反义核心拉伸序列至少约85％互补或100％互补。在一些实施方案中，该有义链核心拉伸序列含有至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21个核苷酸的序列，该序列与反义链核心拉伸序列的对应16、17、18、19、20或21个核苷酸序列至少约85％或100％的互补(即，hbvrnai剂的有义链和反义核心拉伸序列具有至少85％碱基配对或100％碱基配对的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21个核苷酸的区域)。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂的反义链与表2或表3中的反义链序列中的任一者相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂的有义链与表2或表4中的有义链序列中的任一者相差0、1、2或3个核苷酸。本文所述的hbvrnai剂有义链和反义链的长度独立地为16至30个核苷酸。在一些实施方案中，有义链和反义链的长度独立地为17至26个核苷酸。在一些实施方案中，有义链和反义链的长度为19至26个核苷酸。在一些实施方案中，所述rnai剂有义链和反义链的长度独立地为17、18、19、20、21、22、23、24、25或26个核苷酸。该有义链和反义链可具有相同的长度或者它们可为不同的长度。在一些实施方案中，该有义链和反义链的长度各自为26个核苷酸。在一些实施方案中，有义链的长度为23个核苷酸，反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方案中，有义链的长度为22个核苷酸，反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方案中，有义链的长度为21个核苷酸，反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方案中，有义链的长度为19个核苷酸，反义链的长度为21个核苷酸。该有义链和/或反义链可任选且独立地在核心序列的3'端、5'端或同时3'端和5'端含有另外的1、2、3、4、5或6个核苷酸(延伸)。反义链另外的核苷酸(如果存在)可与hbvmrna中的对应序列互补或不互补。有义链另外的核苷酸(如果存在)可与hbvmrna中的对应序列相同或不同。反义链另外的核苷酸(如果存在)可与对应有义链的另外的核苷酸(如果存在)互补或不互补。如本文所用，延伸包含在有义链核心拉伸序列和/或反义链核心拉伸序列的5'端和/或3'端处的1、2、3、4、5或6个核苷酸。有义链上的延伸核苷酸可与对应反义链中的核苷酸(核心拉伸序列核苷酸或延伸核苷酸)互补或不互补。相反地，反义链上的延伸核苷酸可与对应有义链中的核苷酸(核心拉伸序列核苷酸或延伸核苷酸)互补或不互补。在一些实施方案中，rnai剂的有义链和反义链均包含3'和5'延伸。在一些实施方案中，一条链的3'延伸核苷酸中的一者或多者与另一链的5'延伸核苷酸中的一者或多者碱基配对。在其他实施方案中，一条链的3'延伸核苷酸中的一者或多者不与另一链的5'延伸核苷酸中的一者或多者碱基配对。在一些实施方案中，hbvrnai剂具有反义链和有义链，该反义链具有3'延伸，该有义链具有5'延伸。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含长度为1、2、3、4、5或6个核苷酸的3'延伸的反义链。在其他实施方案中，hbvrnai剂包含长度为1、2或3个核苷酸的3'延伸的反义链。在一些实施方案中，反义链延伸核苷酸中的一者或多者包含尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸或与对应的hbvmrna序列互补的核苷酸。在一些实施方案中，3'反义链延伸包括但不限于：aua、ugcuu、cug、ug、ugcc、cugcc、cgu、cuu、ugccua、cugccu、ugccu、ugauu、gccuau、t、tt、u、uu(各自由5'至3’列出)，或由其组成。在一些实施方案中，反义链的3'端可包括另外的脱碱基核苷(ab)。在一些实施方案中，可将ab或abab添加到反义链的3'端。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含长度为1、2、3、4或5个核苷酸的5'延伸的反义链。在其他实施方案中，hbvrnai剂包含长度为1或2个核苷酸的5'延伸的反义链。在一些实施方案中，反义链延伸核苷酸中的一者或多者包含尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸或与对应的hbvmrna序列互补的核苷酸。在一些实施方案中，5'反义链延伸包括但不限于ua、tu、u、t、uu、tt、cuc(各自由5'至3’列出)，或由其组成。如果存在，反义链可具有上文所述的3'延伸中的任一者与所述5'反义链延伸中的任一者的组合。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含长度为1、2、3、4或5个核苷酸的3'延伸的有义链。在一些实施方案中，有义链延伸核苷酸中的一者或多者包含腺苷、尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸、at二核苷酸或与hbvmrna序列中的核苷酸对应的核苷酸。在一些实施方案中，3'有义链延伸包括但不限于：t、ut、tt、uu、uut、ttt或tttt(各自由5'至3'列出)，或由其组成。在一些实施方案中，有义链的3'端可包括另外的脱碱基核苷。在一些实施方案中，可将uuab、uab或ab添加到有义链的3'端。在一些实施方案中，添加到有义链的3'端的一种或多种脱碱基核苷可被倒置(invab)。在一些实施方案中，可在靶向配体与rnai剂的有义链的核碱基序列之间插入一个或多个倒置的脱碱基核苷。在一些实施方案中，在rnai剂的有义链的末端处或附近或末端包含一个或多个倒置的脱碱基核苷可允许增强rnai剂的活性或其他所需的性质。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含长度为1、2、3、4、5或6个核苷酸的5'延伸的有义链。在一些实施方案中，有义链延伸核苷酸中的一者或多者包含尿嘧啶或腺苷核苷酸或与hbvmrna序列中的核苷酸对应的核苷酸。在一些实施方案中，有义链5'延伸可为但不限于：ca、auaggc、auagg、auag、aua、a、aa、ac、gca、ggca、ggc、uauca、uauc、uca、uau、u、uu(各自由5'至3'列出)。有义链可具有3'延伸和/或5'延伸。在一些实施方案中，有义链的5'端可包括另外的脱碱基核苷(ab)或核苷(abab)。在一些实施方案中，添加到有义链的5'端的一种或多种脱碱基核苷可被倒置(invab)。在一些实施方案中，可在靶向配体与rnai剂的有义链的核碱基序列之间插入一个或多个倒置的脱碱基核苷。在一些实施方案中，在rnai剂的有义链的末端处或附近或末端包含一个或多个倒置的脱碱基核苷可允许增强rnai剂的活性或其他所需的性质。表3和表4中提供了用于形成hbvrnai剂的核苷酸序列的示例。在一些实施方案中，hbvrnai剂反义链包括表3序列中的任一者的核苷酸序列。在一些实施方案中，hbvrnai剂反义链包括表3序列中的任一者的1-17、2-15、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21、2-21、1-22、2-22、1-23、2-23、1-24、2-24、1-25、2-25、1-26或2-26的核苷酸序列。在一些实施方案中，hbvrnai剂有义链包括表4中序列中的任一者的核苷酸序列。在一些实施方案中，hbvrnai剂检测链包括表4序列中的任一者的1-18、1-19、1-20、1-21、1-22、1-23、1-24、1-25、1-26、2-19、2-20、2-21、2-22、2-23、2-24、2-25、2-26、3-20、3-21、3-22、3-23、3-24、3-25、3-26、4-21、4-22、4-23、4-24、4-25、4-26、5-22、5-23、5-24、5-25、5-26、6-23、6-24、6-25、6-26、7-24、7-25、7-25、8-25、8-26的核苷酸序列。在一些实施方案中，本文所述的rnai剂的有义和反义链包含相同数目的核苷酸。在一些实施方案中，本文所述的rnai剂的有义和反义链包含不同数目的核苷酸。在一些实施方案中，rnai剂的有义链5'端和反义链3'端形成钝端。在一些实施方案中，rnai剂的有义链3'端和反义链5'端形成钝端。在一些实施方案中，rnai剂的两端均形成钝端。在一些实施方案中，rnai剂的两端均不是钝端。如本文所用，钝端是指其中两条退火链的末端核苷酸为互补的(形成互补碱基对)的双链rnai剂的端部。在一些实施方案中，rnai剂的有义链5'端和反义链3'端形成散损端。在一些实施方案中，rnai剂的有义链3'端和反义链5'端形成散损端。在一些实施方案中，rnai剂的两端均形成散损端。在一些实施方案中，rnai剂的两端均不是散损端。如本文所用，散损端是指其中两条退火链的末端核苷酸形成一对(即不形成突出端)但不互补(即形成非互补对)的双链rnai剂的端部。如本文所用，突出端是双链rnai剂的一条链的端部处的一个或多个未配对核苷酸的拉伸。未配对的核苷酸可位于有义链或反义链上，从而产生3'或5'突出端。在一些实施方案中，rnai剂包含：钝端和散损端、钝端和5'突出端、钝端和3'突出端、散损端和5'突出端、散损端和3'突出端、两个5'突出端、两个3'突出端、5'突出端和3'突出端、两个散损端或两个钝端。核苷酸碱基(或核碱基)是杂环嘧啶或嘌呤化合物，其是所有核酸的组分，并且包括腺嘌呤(a)、鸟嘌呤(g)、胞嘧啶(c)、胸腺嘧啶(t)和尿嘧啶(u)。如本文所用，术语“核苷酸”可包括经修饰的核苷酸(诸如核苷酸模拟物、脱碱基位点(ab)或替代替换部分)。当用于各种多核苷酸或寡核苷酸构建体时，经修饰的核苷酸可保持化合物在细胞中的活性，同时增加这些化合物的血清稳定性，并且还可在施用多核苷酸或寡核苷酸构建体时使激活人体中干扰素活性的可能性最小化。在一些实施方案中，hbvrnai剂以盐、混合盐或游离酸的形式制备或提供。在一些实施方案中，hbvrnai剂制备为钠盐。此类形式在本文所公开的发明的范围内。经修饰的核苷酸在一些实施方案中，hbvrnai剂包含一种或多种经修饰的核苷酸。如本文所用，“经修饰的核苷酸”为除核糖核苷酸(2'-羟基核苷酸)之外的核苷酸。在一些实施方案中，至少50％(例如，至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％)的核苷酸为经修饰的核苷酸。如本文所用，经修饰的核苷酸包括但不限于：脱氧核糖核苷酸、核苷酸模拟物、脱碱基核苷酸(本文表示为ab)、2'-修饰核苷酸、3'至3'连接(倒置)核苷酸(本文表示为invdn、invn、invn、invab)、含非天然碱基的核苷酸、桥接核苷酸、肽核酸(pna)、2',3'-seco核苷酸模拟物(解锁的核碱基类似物，本文表示为nuna或nuna)、锁定核苷酸(本文表示为nlna或nlna)、3'-o-甲氧基(2'核苷间连接)核苷酸(本文表示为3'-omen)、2'-f-阿拉伯糖核苷酸(本文表示为nfana或nfana)、5'-me,2'-氟核苷酸(本文表示为5me-nf)、吗啉代核苷酸、乙烯基膦酸酯脱氧核糖核苷酸(本文表示为vpdn)、含乙烯基膦酸酯的核苷酸和含环丙基膦酸酯的核苷酸(cprpn)。2'-修饰核苷酸(即在五元糖环的2'位具有除羟基以外的基团的核苷酸)包括但不限于：2'-o-甲基核苷酸(本文表示为核苷酸序列中的小写字母'n')、2'-脱氧-2'-氟核苷酸(本文表示为nf，本文也表示为2'-氟核苷酸)、2'-脱氧核苷酸(本文表示为dn)、2'-甲氧基乙基(2'-o-2-甲氧基乙基)核苷酸(本文表示为nm或2'-moe)、2'-氨基核苷酸和2'-烷基核苷酸。给定化合物中的所有位点均不需要均匀修饰。相反地，可在单个hbvrnai剂中或甚至在其单个核苷酸中掺入一种以上的修饰。hbvrnai剂有义链和反义链可通过本领域已知的方法合成和/或修饰。一个核苷酸上的修饰与另一个核苷酸上的修饰无关。经修饰的核碱基包括合成和天然的核碱基，诸如5-取代嘧啶，6-氮杂嘧啶和n-2、n-6和o-6取代嘌呤(例如，2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)，5-甲基胞嘧啶(5-me-c)，5-羟甲基胞嘧啶，黄嘌呤，次黄嘌呤，2-氨基腺嘌呤，腺嘌呤和鸟嘌呤的6-烷基(例如，6-甲基、6-乙基、6-异丙基或6-正丁基)衍生物，腺嘌呤和鸟嘌呤的2-烷基(例如，2-甲基、2-乙基、2-异丙基或2-正丁基)和其他烷基衍生物，2-硫代尿嘧啶，2-硫代胸腺嘧啶，2-硫代胞嘧啶，5-卤代尿嘧啶，胞嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，6-偶氮尿嘧啶，6-偶氮胞嘧啶，6-偶氮胸腺嘧啶，5-尿嘧啶(假尿嘧啶)，4-硫尿嘧啶，8-卤素、8-氨基、8-巯基、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤，5-卤(例如，5-溴)、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶，7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤，8-氮鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤，7-脱氮鸟嘌呤，7-脱氮腺嘌呤，3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。在一些实施方案中，rnai剂的全部或基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸。如本文所用，其中存在的基本上所有核苷酸均为经修饰的核苷酸的rnai剂是在有义链和反义链中具有的四个或更少(即0、1、2、3或4)个核苷酸均为核糖核苷酸的rnai剂。如本文所用，其中存在的基本上所有核苷酸均为经修饰的核苷酸的有义链是在有义链中具有的两个或更少(即0、1或2)个核苷酸均为核糖核苷酸的有义链。如本文所用，其中存在的基本上所有核苷酸均为经修饰的核苷酸的反义链是在反义链中具有两个或更少(即0、1或2)个核苷酸均为核糖核苷酸的反义链。在一些实施方案中，rnai剂的一个或多个核苷酸为核糖核苷酸。经修饰的核苷间键在一些实施方案中，hbvrnai剂的一个或多个核苷酸通过非标准键或骨架(即，经修饰的核苷间键或经修饰的骨架)连接。在一些实施方案中，经修饰的核苷间键为包含非磷酸根的共价核苷间键。经修饰的核苷间键或骨架包括但不限于：5'-硫代磷酸酯基团(本文表示为小写“s”)、手性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、烷基膦酸酯(例如，甲基膦酸酯或3'-亚烷基膦酸酯)、手性膦酸酯、次膦酸酯、磷酰胺(例如，3'-氨基磷酰胺、氨基烷基磷酰胺或硫代磷酰胺)、硫代烷基-膦酸酯、硫代烷基磷酸酯、吗啉代键、具有正常3'-5'键的硼烷磷酸酯、2'-5'键的硼烷磷酸类似物，或其中相邻的核苷单元对为3'-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'键的具有反极性的硼烷磷酸酯。在一些实施方案中，经修饰的核苷间键或骨架不含磷原子。不含磷原子的经修饰的核苷间键包括但不限于：短链烷基或环烷基糖间键、混合杂原子和烷基或环烷基糖间键或一个或多个短链杂原子或杂环糖间键。在一些实施方案中，经修饰的核苷间骨架包括但不限于：硅氧烷骨架、硫化物骨架、亚砜骨架、砜骨架、甲酰乙酰基和硫代甲酰乙酰基骨架、亚甲基甲酰乙酰基和硫代甲酰乙酰基骨架、含烯烃骨架、氨基磺酸骨架、亚甲基亚氨基和亚甲基肼骨架、磺酸酯和磺酰胺骨架、酰胺骨架和其他具有混合的n、o、s和ch2组分的骨架。在一些实施方案中，hbvrnai剂的有义链可含有1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯键，hbvrnai剂的反义链可含有1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯键，该有义链和反义链均可独立地含有1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯键。在一些实施方案中，hbvrnai剂的有义链可含有1、2、3或4个硫代磷酸酯键，hbvrnai剂的反义链可含有1、2、3或4个硫代磷酸酯键，该有义链和反义链均可独立地含有1、2、3或4个硫代磷酸酯键。在一些实施方案中，hbvrnai剂有义链含有至少两个硫代磷酸酯核苷间键。在一些实施方案中，该至少两个硫代磷酸酯核苷间键位于从有义链3'端开始1-3位的核苷酸之间。在一些实施方案中，该至少两个硫代磷酸酯核苷间键位于从有义链5'端开始1-3、2-4、3-5、4-6、4-5或6-8位的核苷酸之间。在一些实施方案中，hbvrnai剂反义链含有四个硫代磷酸酯核苷间键。在一些实施方案中，该四个硫代磷酸酯核苷间键位于从有义链5'端开始1-3位的核苷酸之间和从5'端开始19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26位的核苷酸之间。在一些实施方案中，hbvrnai剂在有义链中含有至少两个硫代磷酸酯核苷间键，在反义链中含有三个或四个硫代磷酸酯核苷间键。在一些实施方案中，hbvrnai剂含有一个或多个经修饰的核苷酸和一个或多个经修饰的核苷间键。在一些实施方案中，2'-修饰核苷与经修饰的核苷间键混合。hbvrnai剂在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂靶向下表1中所示的hbv基因组位置处或附近的hbv基因。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂的反义链包括与表1中所公开的目标hbv19-mer序列完全、基本上或至少部分互补的核心拉伸序列。表1：用于hbvrnai剂的示例性19-merhbvcdna靶序列(取自b型肝炎病毒(adw2亚型)，a基因型，完整基因组genbankam282986.1(seqidno:1)))。在一些实施方案中，hbvrnai剂包括反义链，其中反义链的19位(5'→3')能够与表1中所公开的19-mer靶序列的1位形成碱基对。在一些实施方案中，hbvrnai剂包括反义链，其中反义链的1位(5'→3')能够与表1中所公开的19-mer靶序列的19位形成碱基对。在一些实施方案中，hbvrnai剂包括反义链，其中反义链的2位(5'→3')能够与表1中所公开的19-mer靶序列的18位形成碱基对。在一些实施方案中，hbvrnai剂包括反义链，其中反义链的第2至18位(5'→3')能够与位于表1中所公开的19-mer靶序列的18至2位的相应互补碱基中的每一者形成碱基对。在一些实施方案中，hbvrnai剂包括下表2中所示的核心19-mer核苷酸序列。表2：hbvrnai剂反义链和有义链核心拉伸序列(n＝任何核苷酸)。包含表2中的核苷酸序列或由其组成的hbvrnai剂有义链和反义链可以是经修饰的核苷酸或未经修饰的核苷酸。在一些实施方案中，具有包含表2中的核苷酸序列或由其组成的有义和反义链序列的hbvrnai剂是全部经修饰或基本上全部经修饰的核苷酸。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂的反义链与表2中的反义链序列中的任一者相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂的有义链与表2中的有义链序列中的任一者相差0、1、2或3个核苷酸。表3中提供了经修饰的hbvrnai剂反义链序列，以及其潜在的未经修饰的序列。表4中提供了经修饰的hbvrnai剂有义链序列，以及其潜在的未经修饰的序列。在形成hbvrnai剂时，表3和表4中列出的每条未经修饰的序列中的每个核苷酸可以是经修饰的核苷酸。如本文所用(包括在表3和表4中)，以下符号用于表示经修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团。除非序列另有指明，否则如本领域普通技术人员将易于理解的，当存在于寡核苷酸中时，这些单体通过5'-3'-磷酸二酯键相互连接：a＝腺苷-3'-磷酸酯；c＝胞苷-3'-磷酸酯；g＝鸟苷-3'-磷酸酯；u＝尿苷-3'-磷酸酯n＝任何2'-ome修饰的核苷酸a＝2'-o-甲基腺苷-3'-磷酸酯as＝2'-o-甲基腺苷-3'-硫代磷酸酯c＝2'-o-甲基胞苷-3'-磷酸酯cs＝2'-o-甲基胞苷-3'-硫代磷酸酯g＝2'-o-甲基鸟苷-3'-磷酸酯gs＝2'-o-甲基鸟苷-3'-磷酸酯t＝2'-o-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸酯ts＝2'-o-甲基-5-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯u＝2'-o-甲基尿苷-3'-磷酸酯us＝2'-o-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯nf＝任何2'-氟修饰的核苷酸af＝2'-氟腺苷-3'-磷酸酯afs＝2'-氟腺苷-3'-硫代磷酸酯cf＝2'-氟胞苷-3'-磷酸酯cfs＝2'-氟胞苷-3'-硫代磷酸酯gf＝2'-氟鸟苷-3'-磷酸酯gfs＝2'-氟鸟苷-3'-硫代磷酸酯tf＝2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-磷酸酯tfs＝2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯uf＝2'-氟尿苷-3'-磷酸酯ufs＝2'-氟尿苷-3'-硫代磷酸酯dn＝任何2'-脱氧核糖核苷酸dt＝2'-脱氧胸苷-3'-磷酸酯nuna＝2',3'-seco核苷酸模拟物(解锁的核碱基类似物)nlna＝锁定核苷酸nfana＝2'-f-阿拉伯糖核苷酸nm＝2'-甲氧基乙基核苷酸am＝2'-甲氧基乙基腺苷-3'-硫代磷酸酯ams＝2'-甲氧基乙基腺苷-3'-硫代磷酸酯tm＝2'-甲氧基乙基胸苷-3'-磷酸酯tms＝2'-甲氧基乙基胸苷-3'-硫代磷酸酯r＝核糖醇(invdn)＝任何倒置的脱氧核糖核苷酸(3'-3'连接的核苷酸)(invab)＝倒置的(3'-3'连接的)脱碱基脱氧核糖核苷酸，参见表6(invab)s＝倒置的(3'-3'连接的)脱碱基脱氧核糖核苷酸-5'-硫代磷酸酯，参见表6(invn)＝任何倒置的2'-ome核苷酸(3'-3'连接的核苷酸)s＝硫代磷酸酯键vpdn＝乙烯基膦酸酯脱氧核糖核苷酸(5me-nf)＝5'-me,2'-氟核苷酸cprp＝环丙基膦酸酯，参见表6eptcpr＝参见表6eptm＝参见表6本领域的技术人员将易于理解，在体外给定寡核苷酸序列的3'端处的末端核苷酸通常在给定单体的相应3'位具有羟基(-oh)基团而不是磷酸酯部分。因此，例如，如上文在ad05070的结构表示中所示，am06606-as的反义链的末端3'端上的“g”修饰核苷酸具有位于其3'位的羟基。除非本文另外明确指明，否则当描述本文所公开的hbvrnai剂和hbvrnai剂的组合物时，使用本领域普通技术人员的此类理解。靶向基团和连接基团包括以下项，其化学结构提供于下表6中：(paz)、(nag13)、(nag13)s、(nag18)、(nag18)s、(nag24)、(nag24)s、(nag25)、(nag25)s、(nag26)、(nag26)s、(nag27)、(nag27)s、(nag28)、(nag28)s、(nag29)、(nag29)s、(nag30)、(nag30)s、(nag31)、(nag31)s、(nag32)、(nag32)s、(nag33)、(nag33)s、(nag34)、(nag34)s、(nag35)、(nag35)s、(nag36)、(nag36)s、(nag37)、(nag37)s、(nag38)、(nag38)s、(nag39)、(nag39)s。每个有义链和/或反义链可具有上文列出的任何靶向基团或连接基团以及缀合至序列的5'和/或3'端的其他靶向或连接基团。本文所述的hbvrnai剂通过使反义链与有义链退火而形成。含有表4中列出的序列的有义链可与含有表3中列出的序列的任何反义链杂交，条件是这两条序列具有在邻接的16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少约85％互补的区域。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂的反义链与表3中的反义链序列中的任一者相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方案中，本文所公开的hbvrnai剂的有义链与表4中的有义链序列中的任一者相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方案中，hbvrnai剂反义链包含表3中的序列中的任一者的核苷酸序列。在一些实施方案中，，hbvrnai剂反义链包含表3中序列中的任一者的(从5'端→3'端)1-17、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21、2-21、1-22、2-22、1-23、2-23、1-24、2-24、1-25、2-25、1-26或2-26的核苷酸序列。在一些实施方案中，hbvrnai剂有义链包含表4中序列中的任一者的核苷酸序列。在一些实施方案中，hbvrnai剂有义链包含表4中序列中的任一者的(从5'端→3'端)1-17、2-17、3-17、4-17、1-18、2-18、3-18、4-18、1-19、2-19、3-19、4-19、1-20、2-20、3-20、4-20、1-21、2-21、3-21、4-21、1-22、2-22、3-22、4-22、1-23、2-23、3-23、4-23、1-24、2-24、3-24、4-24、1-25、2-25、3-25、4-25、1-26、2-26、3-26或4-26的核苷酸序列。对于本文所公开的hbvrnai剂，反义链的1位核苷酸(从5'端→3'端)可与hbv基因完全互补，或者可与hbv基因不互补。在一些实施方案中，反义链的1位核苷酸(从5'端→3'端)是u、a或dt。在一些实施方案中，反义链的1位核苷酸(从5'端→3'端)与有义链形成a:u或u:a碱基对。在一些实施方案中，hbvrnai剂反义链包含表3中反义链序列中的任一者的(从5'端→3'端)2-18或2-19的核苷酸序列。在一些实施方案中，hbvrnai剂有义链包含表4中有义链序列中的任一者的(从5'端→3'端)1-17或1-18的核苷酸序列。在一些实施方案中，hbvrnai剂包括：(i)反义链，该反义链包含表3中反义链序列中的任一者的(从5'端→3'端)2-18或2-19的核苷酸序列，和(iii)有义链，该有义链包含表4中有义链序列中的任一者的(从5'端→3'端)1-17或1-18的核苷酸序列。含有表4中列出的序列的有义链可与含有表3中列出的序列的任何反义链杂交，条件是这两个序列具有在连续的16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少约85％互补的区域。代表性的序列配对由表5中所示的双链体id号来举例说明。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含本文所示的双链体id号中的任一者。在一些实施方案中，hbvrnai剂由本文所示的双链体id号中的任一者组成。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含本文所示的双链体id号中的任一者的有义链和/或反义链核苷酸序列。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含本文所示的双链体id号中的任一者的有义链和反义链核苷酸序列以及靶向基团和/或连接基团，其中该靶向基团和/或连接基团共价连接(即缀合)至有义链或反义链。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含本文所示的双链体id号中的任一者的有义链和反义链经修饰的核苷酸序列。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含本文所示的双链体id号中的任一者的有义链和反义链经修饰的核苷酸序列以及靶向基团和/或连接基团，其中该靶向基团和/或连接基团共价连接至有义链或反义链。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含具有表5的反义链/有义链双链体中的任一者的核苷酸序列的反义链和有义链，并且还包含脱唾液酸糖蛋白受体配体靶向基团。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含包含具有表5的双链体中的任一者的反义链和/或有义链核苷酸序列中的任一者的反义链和有义链，并且还包含选自由以下项构成的组的靶向基团：(paz)、(nag13)、(nag13)s、(nag18)、(nag18)s、(nag24)、(nag24)s、(nag25)、(nag25)s、(nag26)、(nag26)s、(nag27)、(nag27)s、(nag28)、(nag28)s、(nag29)、(nag29)s、(nag30)、(nag30)s、(nag31)、(nag31)s、(nag32)、(nag32)s、(nag33)、(nag33)s、(nag34)、(nag34)s、(nag35)、(nag35)s、(nag36)、(nag36)s、(nag37)、(nag37)s。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含具有表5的双链体中的任一者的反义链和/或有义链核苷酸序列中的任一者的反义链和有义链。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含具有表5的双链体中的任一者的反义链和/或有义链核苷酸序列中的任一者的反义链和有义链，并且还包含脱唾液酸糖蛋白受体配体靶向基团。在一些实施方案中，hbvrnai剂包含表5的双链体中的任一者。在一些实施方案中，hbvrnai剂由表5的双链体中的任一者组成。表5：hbvrnai剂双链体的示例。在一些实施方案中，hbvrnai剂以盐、混合盐或游离酸的形式制备或提供。本文所述的rnai剂在递送至表达hbv基因的细胞后，抑制或敲低一种或多种hbv基因的体内表达。靶向基团、连接基团和递送载体在一些实施方案中，hbvrnai剂缀合至一个或多个非核苷酸基团，包括但不限于靶向基团、连接基团、递送聚合物或递送载体。非核苷酸基团可增强rnai剂的靶向、递送或附接。表6中提供了靶向基团和连接基团的示例。非核苷酸基团可与有义链和/或反义链的3'端和/或5'端共价连接。在一些实施方案中，hbvrnai剂含有与有义链的3'端和/或5'端连接的非核苷酸基团。在一些实施方案中，非核苷酸基团与hbvrnai剂有义链的5'端连接。非核苷酸基团可经由接头/连接基团直接或间接与rnai剂连接。在一些实施方案中，非核苷酸基团经由不稳定、可裂解或可逆的键或接头与rnai剂连接。在一些实施方案中，非核苷酸基团增强与其附接的rnai剂或缀合物的药代动力学或生物分布特性，以改善缀合物的细胞或组织特异性分布和细胞特异性摄入。在一些实施方案中，非核苷酸基团增强rnai剂的内吞作用。靶向基团或靶向部分增强与其附接的缀合物的药代动力学或生物分布特性，以改善缀合物的细胞特异性分布和细胞特异性摄入。靶向基团可以是一价的、二价的、三价的、四价的或具有更高的价态。代表性靶向基团包括但不限于：对细胞表面分子具有亲和力的化合物、细胞受体配体、半抗原、抗体、单克隆抗体、抗体片段和对细胞表面分子具有亲和力的抗体模拟物。在一些实施方案中，使用接头(诸如peg接头)或一个、两个或三个脱碱基基团和/或核糖醇(脱碱基核糖)基团将靶向基团连接至rnai剂。在一些实施方案中，靶向基团包含半乳糖衍生物簇。本文所述的hbvrnai剂可被合成为在5'端具有反应性基团，诸如胺基团。反应性基团可以用于随后使用本领域典型的方法连接靶向部分。在一些实施方案中，靶向基团包含脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方案中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包括一种或多种半乳糖衍生物或由其组成。如本文所用，术语“半乳糖衍生物”包括半乳糖和对脱唾液酸糖蛋白受体的亲和力等于或大于半乳糖的亲和力的乳糖衍生物。半乳糖衍生物包括但不限于：半乳糖、半乳糖胺、n-甲酰半乳糖胺、n-乙酰基-半乳糖胺、n-丙酰基-半乳糖胺、n-正丁酰基-半乳糖胺和n-异丁酰基半乳糖胺(参见例如：iobst,s.t.和drickamer,k.j.b.c.1996,271,6686)。可用于寡核苷酸和其他分子在体内靶向肝脏的半乳糖衍生物和半乳糖衍生物簇是本领域已知的(参见，例如，baenziger和fiete，1980,cell,22,611-620；connollyetal.,1982,j.biol.chem.,257,939-945)。半乳糖衍生物已被用于通过其与肝细胞表面上表达的脱唾液酸糖蛋白受体(asgpr)的结合而在体内将分子靶向肝细胞。asgpr配体与asgpr(s)的结合有利于细胞特异性靶向肝细胞以及内吞分子进入肝细胞。asgpr配体可以是单体(例如，具有单个半乳糖衍生物)或多聚体(例如，具有多个半乳糖衍生物)。可使用本领域已知的方法将半乳糖衍生物或半乳糖衍生物簇连接至rnai多核苷酸的3'端或5'端。靶向基团(诸如半乳糖衍生物簇)的制备描述于例如美国专利申请序列号15/452,324和15/452,423中，其两者的内容全文并入本文。如本文所用，半乳糖衍生物簇包含具有二至四个末端半乳糖衍生物的分子。末端半乳糖衍生物通过其c-1碳与分子附接。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇为半乳糖衍生物三聚体(也称为三触角半乳糖衍生物或三价半乳糖衍生物)。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇包含n-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇包含三个n-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇为半乳糖衍生物四聚体(也称为四触角半乳糖衍生物或四价半乳糖衍生物)。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇包含四个n-乙酰基-半乳糖胺。如本文所用，半乳糖衍生物三聚体含有三个半乳糖衍生物，每个半乳糖衍生物连接至中心分支点。如本文所用，半乳糖衍生物四聚物包含四个半乳糖衍生物，每个半乳糖衍生物连接至中心分支点。半乳糖衍生物可通过糖的c-1碳连接至中心分支点。在一些实施方案中，半乳糖衍生物经由接头或隔离物连接至分支点。在一些实施方案中，接头或间隔物是柔性亲水间隔物，诸如peg基团(参见，例如，美国专利号5,885,968；biessen等人，j.med.纯应用化学1995，第39卷，第1538-1546页)。在一些实施方案中，peg间隔物为peg3间隔物。分支点可以是允许连接三个半乳糖衍生物并且还允许分支点附接至rnai剂的任何小分子。分支点基团的示例为二赖氨酸或二谷氨酸。分支点与rnai剂的附接可通过接头或间隔物进行。在一些实施方案中，接头或间隔物包含柔性亲水间隔物，诸如但不限于peg间隔物。在一些实施方案中，接头包含刚性接头，诸如环状基团。在一些实施方案中，半乳糖衍生物包含n-乙酰基-半乳糖胺或由其组成。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇由半乳糖衍生物四聚体组成，其可以是例如n-乙酰基-半乳糖胺四聚体。在一些实施方案中，描述了用于在体内将hbvrnai剂递送至肝细胞的药物组合物。此类药物组合物可包括例如缀合至半乳糖衍生物簇的hbvrnai剂。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇由半乳糖衍生物三聚体组成，其可以是例如n-乙酰基-半乳糖胺三聚体或半乳糖衍生物四聚体，其可以是例如n-乙酰基-半乳糖胺四聚体。靶向基团包括但不限于(paz)、(nag13)、(nag13)s、(nag18)、(nag18)s、(nag24)、(nag24)s、(nag25)、(nag25)s、(nag26)、(nag26)s、(nag27)，(nag27)s、(nag28)，(nag28)s、(nag29)，(nag29)s、(nag30)，(nag30)s、(nag31)、(nag31)s、(nag32)、(nag32)s、(nag33)、(nag33)s、(nag34)、(nag34)s、(nag35)、(nag35)s、(nag36)、(nag36)s、(nag37)、(nag37)s、(nag38)、(nag38)s、(nag39)和(nag39)s。包括半乳糖簇靶向配体的其他靶向基团在本领域中是已知的。在一些实施方案中，连接基团缀合至rnai剂。连接基团有利于剂与靶向基团或递送聚合物或递送载体的共价连接。连接基团可连接至rnai剂有义链或反义链的3'端或5'端。在一些实施方案中，连接基团连接至rnai剂有义链。在一些实施方案中，连接基团缀合至rnai剂有义链的3'端或5'端。在一些实施方案中，连接基团缀合至rnai剂有义链的5'端。连接基团的示例包括但不限于：反应性基团(诸如伯胺和炔烃)、烷基、脱碱基核苷、核糖醇(脱碱基核糖)和/或peg基团。接头或连接基团是两个原子之间的连接，所述连接经由一个或多个共价键将一个化学基团(诸如rnai剂)或感兴趣的链段连接至另一化学基团(诸如靶向基团或递送聚合物)或感兴趣的链段。不稳定的连接含有不稳定的键。连接可任选地包括增加两个接合原子之间的距离的间隔物。间隔物可进一步增加连接的柔韧性和/或长度。间隔物可包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基；其中的每一者可含有一个或多个杂原子、杂环、氨基酸、核苷酸和糖类。间隔物基团在本领域中是众所周知的，并且前述列表并不旨在限制说明书的范围。表3和表4中列出的hbvrnai剂核苷酸序列中的任一者，无论是修饰的还是未修饰的，均可含有3'或5'靶向基团和/或连接基团。表3和表4中列出的含有3'或5'靶向基团和/或连接基团的hbvrnai剂序列中的任一者可另选地不含有3'或5'靶向基团和/或连接基团，或者可含有不同的3'或5'靶向基团和/或连接基团，包括但不限于表3中所示的那些。表5中列出的hbvrnai剂双链体中的任一者，无论是经修饰的还是未经修饰的，还可包含靶向基团和/或连接基团，包括但不限于表3中所示的那些，并且该靶向基团或连接基团可附接到hbvrnai剂双链体的有义链或反义链的3'端或5'端。表6中提供了靶向基团和连接基团的示例。表4提供了具有连接至5'端或3'端的靶向基团或连接基团的hbvrnai剂有义链的若干实施方案。表6：表示各种经修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团的结构。在表6中的上述结构的每一者中，nag包含n-乙酰基-半乳糖胺或另一asgpr配体，如本领域普通技术人员将理解的根据上述结构和本文提供的描述进行附接。例如，在一些实施方案中，表6中提供的结构中的nag由以下结构表示：每个(nagx)可经由磷酸酯基团(如(nag25)、(nag30)和(nag31))或硫代磷酸酯基团(如(nag25)s、(nag29)s、(nag30)s、(nag31)s或(nag37)s)或另一连接基团连接至hbvrnai剂。可使用本领域已知的其它连接基团。递送载体在一些实施方案中，递送载体可用于将rnai剂递送至细胞或组织。递送载体是改善rnai剂向细胞或组织的递送的化合物。递送载体可包括但不限于：聚合物(诸如两亲性聚合物)、膜活性聚合物、肽、蜂毒肽、蜂毒样肽(mlp)、脂质、可逆修饰的聚合物或肽或可逆修饰的膜活性多胺，或由其组成。在一些实施方案中，rnai剂可与脂质、纳米粒子、聚合物、脂质体、胶束、dpc或本领域可用的其它递送体系组合。rnai剂还可化学缀合至靶向基团、脂质(包括但不限于胆固醇和胆固醇衍生物)、纳米粒子、聚合物、脂质体、胶束、dpc(参见例如wo2000/053722、wo2008/0022309、wo2011/104169和wo2012/083185、wo2013/032829、wo2013/158141，其每一者以引用方式并入本文)或本领域可用的其他递送体系。药物组合物和制剂本文所公开的hbvrnai剂可制备为药物组合物或制剂。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种hbvrnai剂。这些药物组合物特别适用于抑制靶细胞、细胞群、组织或生物体中靶mrna的表达。该药物组合物可用于治疗患有疾病或障碍的受试者，所述疾病或障碍将受益于靶mrna水平的减少或靶基因表达的抑制。该药物组合物可用于治疗具有出现疾病或障碍的风险的受试者，所述疾病或障碍将受益于靶mrna水平的减少或靶基因表达的抑制。在一个实施方案中，该方法包括将与本文所述的靶向配体连接的hbvrnai剂施用给待治疗的受试者。在一些实施方案中，将一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括媒介物、载体、稀释剂和/或递送聚合物)添加到包含hbvrnai剂的药物组合物中，从而形成适于向人体内递送的药物制剂。包含hbvrnai剂和本文所公开的方法的药物组合物可降低细胞、细胞群、细胞群、组织或受试者中的靶mrna水平，包括：向受试者施用治疗有效量的本文所述的hbvrnai剂，从而抑制受试者中靶mrna的表达。在一些实施方案中，所述包含hbvrnai剂的药物组合物用于治疗或管理与hbv感染相关的临床表现。在一些实施方案中，将治疗或预防有效量的一种或多种药物组合物施用给需要此类治疗、预防或管理的受试者。在一些实施方案中，所公开的hbvrnai剂中的任一者的施用可用于降低受试者疾病症状的数量、严重程度和/或频率。所述包含hbvrnai剂的药物组合物可用于治疗患有疾病或障碍的受试者中的至少一种症状，该疾病或障碍将受益于hbvmrna表达的减少或抑制。在一些实施方案中，向受试者施用治疗有效量的一种或多种包括hbvrnai剂的药物组合物，从而治疗该症状。在其他实施方案中，向受试者施用预防有效量的一种或多种hbvrnai剂，从而预防该至少一种症状。施用途径是hbvrnai剂与身体接触的路径。一般来讲，用于治疗哺乳动物的药物和核酸的施用方法是本领域熟知的，并且可应用于本文所述组合物的施用。本文所公开的hbvrnai剂可在适合特定途径的制剂中经由任何合适的途径施用。本文所述的药物组合物可通过注射施用，例如静脉内、肌内、皮内、皮下、关节内或腹膜内施用。在一些实施方案中，本文描述了经由皮下注射的药物组合物。可使用本领域已知的寡核苷酸递送技术将包含本文所述的hbvrnai剂的药物组合物递送至细胞、细胞群、肿瘤、组织或受试者。一般来讲，本领域公认的用于递送核酸分子(体外或体内)的任何合适方法可适于与本文所述的组合物一起使用。例如，递送可通过局部施用(例如，直接注射、植入或局部施用)、全身施用或皮下、静脉内、腹膜内或肠胃外途径，包括颅内(例如，脑室内、实质内和鞘内)、肌内、透皮、气道(气溶胶)、鼻腔、口腔、直肠或局部施用。在某些实施方案中，组合物通过皮下或静脉内输注或注射施用。因此，在一些实施方案中，本文所述的药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物可配制用于施用给受试者。如本文所用，药物组合物或药物包括药理学上有效量的所述治疗化合物中的至少一者和一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的一种或多种赋形剂是有意包含在药物递送体系中的除活性药物成分(api、治疗产品，例如hbvrnai剂)以外的物质。在预期剂量下赋形剂不或不旨在对治疗效果产生影响。赋形剂可起如下作用：a)在制造期间有助于药物递送体系的加工，b)保护、支持或增强api的稳定性、生物利用度或患者可接受度，c)有助于产品识别，以及/或者d)在储存或使用期间增强api递送的总体安全性、有效性、任何其他属性。药学上可接受的赋形剂可以是或可以不是惰性物质。赋形剂包括但不限于：吸收增强剂、抗粘附剂、消泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、涂层剂、着色剂、递送增强剂、递送聚合物、葡聚糖、右旋糖、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、风味剂、助流剂、湿润剂、润滑剂、油、聚合物、防腐剂、盐水、盐、溶剂、糖、悬浮剂、缓释基质、甜味剂、增稠剂、张度剂、载体、防水剂和润湿剂。适于注射用途的药物组合物包括无菌水性溶液(在此是水溶性的)或分散体以及用于即时制备无菌注射液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、cremophoreltm(basf，parsippany,nj)或磷酸盐缓冲盐水。其在制造和储存条件下应当是稳定的并且应当能防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)的溶剂或分散介质，及其适宜的混合物。例如通过利用涂层例如卵磷脂，在分散体情况下维持所需颗粒尺寸，以及利用表面活性剂，可以保持适宜的流动性。在许多情况下，将优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨醇)和氯化钠。注射用组合物的延长吸收可通过在所述组合物中包含延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来达到。根据需要，可以通过将活性化合物以所需量掺入具有上文所列成分中的一种或组合(按需要)的合适溶剂中来制备无菌注射溶液，然后过滤消毒。一般来讲，通过将活性化合物掺入含有碱性分散介质和上文所列那些中的所需其他成分的无菌载体中来制备分散体。就用于制备无菌注射溶液的无菌粉末而言，制备方法包括获得粉末的真空干燥和冷冻干燥，该粉末包含活性成分和任何另外的期望成分，它们来自前述的这些成分的无菌过滤溶液。适于关节内施用的制剂可以是药物的无菌水性制剂的形式，其可以是微晶形式，例如以水性微晶悬浮液的形式。脂质体制剂或可生物降解的聚合物体系也可用于提供用于关节内和眼科施用的药物。活性化合物可用保护该化合物不被身体迅速消除的载体制备，诸如控释制剂，包括植入体和微胶囊化递送体系。可使用可生物降解、可生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。脂质体悬浮液也可用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如在美国专利4,522,811中所述。hbvrnai剂可以剂量单位形式配制在组合物中，以易于施用和剂量的一致性。剂量单位形式是指适合作为用于待治疗的受试者的单元剂量的物理上不连续单位；每个单位含有与所需可药用载体结合的预定数量的活性化合物，所述预定数量计算为产生所需治疗效应。本公开的剂量单位形式的规格由以下指示并直接取决于活性化合物的独特特征和待实现的治疗效果，以及用于个体治疗的此类活性化合物的调配领域中固有的局限性。药物组合物可含有药物组合物中常见的其它附加组分。此类附加组分包括但不限于：抗瘙痒药、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂(例如，抗组胺剂、苯海拉明等)。还设想了表达或包含本文所定义的rnai剂的细胞、组织或分离的器官可用作“药物组合物”。如本文所用，“药理学有效量”、“治疗有效量”或简单地“有效量”是指产生药理、治疗或预防效果的rnai剂的量。一般来讲，活性化合物的有效量范围将为约0.1mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天，例如约1.0mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天。在一些实施方案中，活性化合物的有效量范围将为约0.25体重/剂量至约5mg/kg体重/剂量。在一些实施方案中，活性成分的有效量范围将为约0.5体重/剂量至约3mg/kg体重/剂量。施用量也可能取决于诸如患者的总体健康状况、所递送的化合物的相对生物功效、药物制剂、制剂中赋形剂的存在和类型以及施用途径等变量。另外，应当理解，施用的初始剂量可增大到超过上述上限以快速达到期望的血液水平或组织水平，或者初始剂量可小于最佳剂量。为了治疗疾病或形成用于治疗疾病的药物或组合物，可将本文所述的包含hbvrnai剂的药物组合物与赋形剂或与第二治疗剂或治疗组合，所述治疗剂或治疗包括但不限于：第二或其他rnai剂、小分子药物、抗体、抗体片段和/或疫苗。当所述hbvrnai剂被添加到药学上可接受的赋形剂或助剂中时，可将其包装到剂盒、容器、包装或分配器中。本文所述的药物组合物可包装在预填充的注射器或小瓶中。治疗方法和抑制表达本文所公开的hbvrnai剂可用于治疗患有疾病或障碍的受试者(例如，人或哺乳动物)，所述疾病或障碍将受益于该化合物的施用。在一些实施方案中，本文所公开的rnai剂可用于治疗患有疾病或障碍的受试者(例如，人)，所述疾病或障碍将受益于hbvmrna表达的减少或抑制。向受试者施用治疗有效量的任何一种或多种rnai剂。受治者可为人类、患者或人类患者。受试者可为成人、青少年、儿童或婴儿。所述包含hbvrnai剂的药物组合物可用于提供治疗疾病的方法。此类方法包括将本文所述的药物组合物施用给人或动物。在一些实施方案中，本文所述的hbvrnai剂用于治疗感染hbv的受试者。在一些实施方案中，所述hbvrnai剂用于治疗具有hbv感染的受试者的至少一种症状。向受试者施用治疗有效量的所述rnai剂中的任何一者或多者。在一些实施方案中，受试者同时具有hbv感染和hdv感染。在一些实施方案中，本文所述的hbvrnai剂用于治疗感染hbv和hdv两者的受试者。在一些实施方案中，所述hbvrnai剂用于治疗具有hbv或hdv感染的受试者的至少一种症状。向受试者施用治疗有效量的所述rnai剂中的任何一者或多者。在一些实施方案中，hbvrnai剂用于治疗或管理感染hbv的受试者的临床表现。向受试者施用治疗有效量的本文所述hbvrnai剂中的一者或多者或含hbvrnai剂的组合物。在一些实施方案中，该方法包括向待治疗的受试者施用包含本文所述的hbvrnai剂的组合物。在一些实施方案中，施用所述hbvrnai剂的受试者，相对于受检者在施用hbvrnai剂之前或未接受hbvrnai剂的受试者，其hbv基因的基因表达水平和/或mrna水平减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或大于99％。受试者的基因表达水平和/或mrna水平可以在受试者的细胞、细胞群和/或组织中减少。在一些实施方案中，已经施用所述hbvrnai剂的受试者，相对于受检者在施用hbvrnai剂之前或在未接收hbvrnai剂的受试者，其hbv基因的表达蛋白水平减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或大于99％。受试者的蛋白质水平可在受试者的细胞、细胞群、组织、血液和/或其他流体中减少。例如，在一些实施方案中，已经施用所述hbvrnai剂的受试者，相对于受检者在施用hbvrnai剂之前或在未接收hbvrnai剂的受试者，其b型肝炎表面抗原(hbsag)的量或水平减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或大于99％。在一些实施方案中，已经施用所述hbvrnai剂的受试者，相对于受检者在施用hbvrnai剂之前或在未接收hbvrnai剂的受试者，其b型肝炎e抗原(hbeag)的量或水平减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或大于99％。在一些实施方案中，已经施用所述hbvrnai剂的受试者，相对于受检者在施用hbvrnai剂之前或在未接收hbvrnai剂的受试者，其血清hbvdna的量或水平减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或大于99％。可通过本领域已知的方法评估血清hbvdna、hbv基因表达、hbvmrna或hbv蛋白的量或水平存在的减少。hbvmrna的量或水平、所表达的蛋白的量或水平和/或血清hbvdna的量或水平的减少或降低在本文中统称为hbv的减少或降低或者hbv表达的抑制或减少。细胞和组织以及非人类生物体设想了包括本文所述的hbvrnai剂中的至少一者的细胞、组织和非人类生物体。该细胞、组织或非人类生物体通过将rnai剂递送至细胞、组织或非人生物体来制备。现在用以下非限制性实施例说明上文提供的实施方案和项目。实施例实施例1：hbvrnai剂的合成。根据以下方法合成表5中所示的hbvrnai剂双链体：a.合成。根据在寡核苷酸合成中使用的固相亚磷酰胺技术合成hbvrnai剂的有义链和反义链。根据比例，使用(bioautomation)、(bioautomation)或oppilot100(gehealthcare)。在由可控孔玻璃(cpg，或可购自primesynthesis,aston,pa,usa)制得的固体载体上进行合成。所有的rna和2'-修饰的亚磷酰胺购自thermofisherscientific(milwaukee,wi,usa)。具体地，使用以下2'-o-甲基亚磷酰胺：(5'-o-二甲氧基三苯甲基-n6-(苯甲酰基)-2'-o-甲基-腺苷-3'-o-(2-氰基乙基-n,n-二异丙基氨基)亚磷酰胺、5'-o-二甲氧基-三苯甲基-n4-(乙酰基)-2'-o-甲基-胞苷-3'-o-(2-氰基乙基-n,n-二异丙基-氨基)亚磷酰胺、(5'-o-二甲氧基三苯甲基-n2-(异丁酰基)-2'-o-甲基-鸟苷-3'-o-(2-氰基乙基-n,n-二异丙基氨基)亚磷酰胺和5'-o-二甲氧基三苯甲基-2'-o-甲基-尿苷-3'-o-(2-氰基乙基-n,n-二异丙基氨基)亚磷酰胺。2'-脱氧-2'-氟-亚磷酰胺带有与2'-o-甲基亚酰胺相同的保护基。脱碱基(3'-o-二甲氧基三苯甲基-2'-脱氧核糖-5'-o-(2-氰基乙基-n,n-二异丙基氨基)亚磷酰胺购自chemgenes(wilmington,ma,usa)。将含有亚磷酰胺的靶向配体溶解于无水二氯甲烷或无水乙腈(50mm)中，同时将所有其它亚酰胺溶解于无水乙腈(50mm)中，并加入分子筛使用5-苄硫基-1h-四唑(btt，250mm，溶于乙腈)或5-乙硫基-1h-四唑(ett，250mm，溶于乙腈)作为活化剂溶液。耦接时间为12分钟(rna)、15分钟(靶向配体)、90秒(2'ome)和60秒(2'f)。为了引入硫代磷酸酯键，采用溶于无水乙腈的100mm的3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(pos，可购自polyorg,inc.,leominster,ma,usa)。b.载体键合寡聚体的裂解和去保护。在固相合成完成后，将干燥的固体载体用体积1:1的40重量％的甲胺水溶液和28％的氢氧化铵溶液(aldrich)在30℃下处理1.5小时。蒸发掉溶液，并将固体残余物在水中重构(见下文)。c.纯化。使用tskgelsuperq-5pw13μm柱和shimadzulc-8体系，通过阴离子交换hplc纯化粗制低聚物。缓冲液a为ph9.0的20mmtris、5mmedta并且含有20％的乙腈，缓冲液b除了加入1.5m氯化钠以外其他与缓冲液a相同。记录260nm处的uv迹线。合并合适的级分，然后使用填充有sephadexg-25凝胶的gehealthcarexk26/40柱，用已过滤的di水或ph6.7的100mm碳酸氢铵和20％乙腈的运行缓冲液在尺寸排阻hplc上运行。d.退火。通过在1×磷酸盐缓冲盐水(corning,cellgro)中结合等摩尔rna溶液来混合互补链(有义链和反义链)，以形成rnai剂。将一些rnai剂冻干并储存在-15℃至-25℃下。通过uv-vis光谱仪测量在1×磷酸盐缓冲盐水中的溶液吸光度来确定双链体浓度。然后将260nm处的溶液吸光度乘以转换因子和稀释因子以确定双链体浓度。除非另行指出，否则所有转换因子均为0.037mg/(ml·cm)。对于一些实验，由以实验方法确定的消光系数计算转换因子。实施例2：phbv模型小鼠。通过水动力学尾部静脉注射，将六至八周龄的雌性nod.cb17-prkdscid/ncrcrl(nod-scid)小鼠体内瞬时转染mc-hbv1.3，(yangpl等人，“hydrodynamicinjectionofviraldna:amousemodelofacutehepatitisbvirusinfection,”pnasusa2002，第99卷，第13825-13830页)，施用30天至45天，然后施用hbvrnai剂和对照。mc-hbv1.3是质粒衍生的微环，其含有与质粒phbv1.3和hbv1.3.32转基因小鼠相同的末端冗余人b型肝炎病毒序列hbv1.3(genbank登录号v01460)(guidottilg等人，“high-levelhepatitisbvirusreplicationintransgenicmice,”jvirol1995，第69卷，第6158-6169页)。将总体积为动物体重的10％的溶于林格氏溶液的5μg或10μg的mc-hbv1.3经由尾部静脉注射到小鼠中，以产生慢性hbv感染的phbv模型。如前所述，该溶液通过27号针头在5-7秒内注射(zhangg等人，“highlevelsofforeigngeneexpressioninhepatocytesaftertailveininjectionofnakedplasmiddna.”humangenetherapy1999，第10卷，第1735-1737页)。在给药前(给药前第1天、第-1天或第-2天)，通过elisa测量血清中b型肝炎表面抗原(hbsag)hbsag表达水平，并根据平均hbsag表达水平对小鼠进行分组。分析：可在施用hbvrnai剂之前和之后的各种时间，测量血清hbsag、血清hbeag、血清hbvdna或肝hbvrna。将hbv表达水平归一化至施用前和注射磷酸盐缓冲盐水(“pbs”)的对照小鼠的表达水平。i)血清收集：用2-3％异氟烷麻醉小鼠，并从下颌下区域收集血液样本至血清分离管(sarstedtag&co.,nümbrecht,germany)。使血液在环境温度下凝结20分钟。将管以8,000×g离心3分钟以分离血清并储存在4℃。ii)血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平：收集血清并在含有5％脱脂奶粉的pbs中稀释10至8000倍。用已转染10μg表达hbsag的质粒prc/cmv-hbs(aldevron,fargo,nd)的icr小鼠(harlanspraguedawley)的血清制备稀释于脱脂奶溶液中的二级hbsag标准品。按照制造商的描述，用gshbsageia3.0剂盒(bio-radlaboratories,inc.,redmond,wa)测定hbsag水平。使用同样稀释于含脱脂奶的pbs中的ayw亚型重组hbsag蛋白作为主要标准物(aldevron)。将每只动物的hbsag表达归一化至注射pbs的小鼠的对照组，以说明mc-hbv1.3表达的非治疗相关的下降。首先，将每只动物在一个时间点的hbsag水平除以该动物在处理前的表达水平，以确定表达“归一化至处理前”的比率。然后通过将单只动物的“归一化至处理前”比率除以正常pbs对照组中所有小鼠的平均“归一化至处理前”比率，从而将特定时间点的表达归一化至对照组。iii)血清b型肝炎e抗原(hbeag)水平：使用在5％脱脂奶粉中稀释4至20倍的血清，按照制造商(diasorin)的描述通过hbeag酶联免疫吸附测定法(elisa)进行hbeag分析。在测定的线性范围内测定抗原的量，并针对hbeag蛋白标准品(fitzgeraldindustriesinternational，目录号30-ah18，acton，.ma)进行定量。将每只动物的hbeag表达归一化至注射pbs的小鼠的对照组，以便说明mc-hbv1.3表达的非治疗相关的下降。为了评估血清中的hbeag，从合并的组或亚组血清样本中分析hbeag。首先，将每个合并的组或亚组的hbeag水平除以同一组或亚组中的治疗前表达水平，以确定表达“归一化至处理前”的比率。然后通过将一个组或亚组的“归一化至处理前”比率除以正常pbs对照组的所有样本的平均“归一化至处理前”比率，从而将特定时间点的表达归一化至对照组。iv)血清hbvdna水平：将来自组或亚组中的小鼠的等体积血清合并至终体积100μl。使用qiaampminelutevirusspinkit(qiagen,valencia,ca)按照制造商的说明从血清样本中分离dna。向每个样本中加入无菌0.9％盐水至最终体积为200μl。将血清样本加入到含有缓冲液和蛋白酶的管中。添加载体rna以帮助分离少量dna。加入1ngphcr/ubc-seap质粒dna(wooddellci等人，“long-termrnainterferencefromoptimizedsirnaexpressionconstructsinadultmice.”biochembiophysrescommun(2005)334,117-127)作为回收对照。在56℃下温育15分钟后，用乙醇从裂解物中沉淀核酸，并将整个溶液施加到柱上。洗涤后，将样本洗脱至50μl体积的缓冲液ave中。通过qpcr测定从phbv小鼠模型血清中分离的dna中hbv基因组的拷贝数。使用编码hbv基因组的s基因内的短片段(genbank登录号v01460的353-777碱基)的质粒pseap-hbv353-777产生六对数标准曲线。省略了基于phcr/ubc-seap检测的dna回收率比平均值低2个标准差的样本。采用基于taqman化学的引物和具有fluor/zen/ibfq的探针。在7500fast或steponeplus实时pcr系统(lifetechnologies)上进行qpcr测定。为了评估血清中的hbvdna，通过单重或双重纯化步骤从合并组的血清样本中分离dna。通过执行一式三份的qpcr反应来确定hbvdna和回收对照质粒的定量。每个反应包括用于定量hbv和phcr/ubc-seap的探针。实施例3：hbvrnai剂用于phbv模型小鼠。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。第1天，对每只小鼠进行单次皮下注射，施用200μl的含有用磷酸盐缓冲盐水(“pbs”)配制的2mg/kg(mpk)的hbvrnai剂，或者施用200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水作为对照。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。所测试的hbvrnai剂包括具有下表7中所示双链体数的那些。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在第8天、第15天、第22天和第29天收集血清，并根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表所示：表7：在施用来自实施例3的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。组第8天第15天第22天第29天pbs1.000±0.1851.000±0.2881.000±0.5401.000±0.326ad041780.164±0.0430.206±0.0440.293±0.0500.348±0.099ad045790.083±0.0280.099±0.0220.112±0.0220.138±0.056ad045800.048±0.0070.073±0.0120.085±0.0120.126±0.014ad045700.241±0.0760.294±0.0710.276±0.0680.474±0.092ad045720.190±0.0400.279±0.0110.323±0.0490.441±0.046ad045730.333±0.1430.505±0.1060.361±0.0600.444±0.068ad045740.291±0.0320.650±0.0560.388±0.0480.485±0.070ad045750.397±0.1890.514±0.2340.574±0.2040.689±0.207ad044190.262±0.0380.174±0.0420.258±0.0640.311±0.089ad045780.210±0.0560.235±0.0330.298±0.0350.336±0.049rnai剂ad04178、ad04579、ad04580、ad04570、ad04572、ad04573、ad04574、ad04575、ad04419和ad04578各自被设计成具有与上表1和表2中所示的hbv基因组的第1781-1789位的x开放阅读框至少部分互补的反义链序列。在所有测量时间点，与pbs对照相比，hbvrnai剂中的每一者均显示hbsag的显著减少。例如，当归一化至处理前和pbs对照时，ad04580在第8天显示出大于95％的s抗原水平减少(0.048±0.007hbsag水平)。另外，根据上文实施例2中所述的规程，对于pbs、ad04579和ad04580组，测定在第8、15、22、29、36、43和50天收集的血清样本中的血清hbvdna水平。合并各组的血清，然后以重复的分离方式从血清中分离dna。数据显示在下表中：表8：在施用来自实施例3的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均血清hbvdna水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。表8中的数据表明，与pbs组相比，所检测的两种rnai剂均提供了hbvdna水平的显著减少，其中ad04580在最低点实现了略大于1个对数的敲除(例如，第15天时平均血清dna水平为0.0869±0.0117)。实施例4：hbvrnai剂用于phbv模型小鼠。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。第1天，给每只小鼠单次皮下注射200μl的含有用磷酸盐缓冲盐水配制的2mg/kg(mpk)的hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水作为对照。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。所施用的hbvrnai剂包括下表9中列出的那些。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在第8天、第15天、第22天和第29天收集血清，并根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表所示：表9：在施用来自实施例4的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。组第8天第15天第22天第29天pbs1.000±0.0851.000±0.2351.000±0.1711.000±0.099ad040100.229±0.1410.165±0.0910.142±0.0850.116±0.076ad045810.379±0.0420.221±0.0660.135±0.0400.112±0.050ad045910.285±0.1010.145±0.0640.086±0.0240.081±0.026ad044340.295±0.0410.191±0.0080.147±0.0160.187±0.049ad045830.488±0.0180.545±0.0370.511±0.0860.663±0.112ad045840.392±0.1360.337±0.0730.364±0.0750.515±0.155ad045850.099±0.0160.042±0.0140.030±0.0090.044±0.014ad045860.222±0.0560.107±0.0340.074±0.0160.106±0.039ad045880.255±0.0650.205±0.0210.185±0.0210.207±0.024ad044380.265±0.1060.113±0.0450.091±0.0310.130±0.038rnai剂ad04010、ad04581、ad04591、ad04434、ad04583、ad04584、ad04585、ad04586、ad04588和ad04438被设计成具有与表1和表2中所示的hbv基因组的257-275位的s开放阅读框至少部分互补的反义链序列。在所有测量时间点，与pbs对照相比，正上方表9中所示的hbvrnai剂各自显示出hbsag的显著减少。例如，ad04585组在第8天表现出hbsag减少约90％，第15天减少95％，第22天减少97％，第29天减少95％。另外，根据上文实施例2中所述的规程，对于pbs、ad04585组，测定在第8、15、22、29、36、43和50天收集的血清样本中的血清hbvdna水平。合并各组的血清，然后以重复的分离方式从血清中分离dna。数据显示在下表中：表10：在施用来自实施例4的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均血清hbvdna水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。表10中的数据表明，与pbs组相比，hbvrnai剂ad04585提供了hbvdna水平的减少。实施例5：phvv模型小鼠中hbvrnai剂的剂量响应和组合。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。将小鼠分成各种组，包括下表11中列出的那些，并且根据表11中示出的给药方案给小鼠皮下注射200μl：表11：实施例5的phbv小鼠的剂量分组。向每只小鼠皮下施用200μl，其含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水，如表11所示。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天和第57天收集血清，并根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表所示：表12：在施用来自实施例5的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。在所有测量时间点，与pbs对照相比，hbvrnai剂ad04580和ad04585各自分别显示hbsag减少。此外，在所有测量时间点，与pbs对照相比，如上述实施例中所述靶向hbv基因组的不同区域的ad04585和ad04580的组合治疗也显示hbsag减少。另外，根据上文实施例2中所述的规程，对于表11中的各组，测定在第8、15、22、29和36天收集的血清样本中的血清hbvdna水平。合并各组的血清，然后以重复的反应从血清中分离dna。数据显示在下表中：表13：在施用来自实施例5的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均血清hbvdna水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。表13中的数据表明，与pbs组相比，单独和组合检测的rnai剂提供了hbvdna水平的减少。再给药或增加剂量可产生额外的hbvdna减少。实施例6：hbvrnai剂用于phbv小鼠：剂量响应和组合研究。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。将小鼠分成如下表14中所示的各种组，并且根据表14中所示的给药方案给每只小鼠施用单次200μl皮下注射：表14：实施例6的phbv小鼠的剂量分组。向每只小鼠皮下施用200μl，其含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水，如表14所示。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在施用前第-1天收集血清，然后在第8天、第15天、第22天、第29天和第36天收集血清，并根据上文实施例2中所述的规程测定血清hbsag水平。实验数据如下表15所示，其中平均hbsag反映hbsag的归一化平均值：表15：在施用来自实施例6的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。在所有测量时间点，与pbs对照相比，所测试的hbvrnai剂显示hbsag减少。此外，在所有测量时间点，与pbs对照相比，ad04872(其包括与hbv基因组261-279位的sorf至少部分互补的反义链序列，如表1和表2所示)和ad04981或ad04963(两者均包括与hbv基因组1781-1799位的xorf至少部分互补的反义链序列，如表1和表2所示)的组合治疗，如实施例6中的h、i和j组所示，表明两种rnai剂的组合治疗(一种靶向sorf，另一种靶向hbv基因组的xorf)同样显示hbsag减少。此外，还评估了血清b型肝炎e抗原(hbeag)水平。首先合并来自各个相应组的小鼠的样本，并以单重方式测定所得血清样本。实验数据如下表所示：表16：在施用来自实施例6的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbeag水平归一化至处理前和pbs对照。组第8天第15天第22天第29天第36天a1.0001.0001.0000.1831.000b0.1380.1800.2740.0050.089c0.3160.3760.5880.0550.436d0.1670.2500.2620.0360.190e0.3010.3270.4470.0230.436f0.1670.1720.3050.0150.167g0.2750.1350.1580.0020.010h0.0800.0530.0940.0050.020i0.1650.1240.1850.0030.032j0.1200.0570.1010.0020.021如表16所示，相对于单独施用ad04872，d04872(其靶向hbv基因组的sorf)与ad04981或ad04963(两者均靶向hbv基因组的xorf)的组合显示出hbeag水平进一步减少。实施例7：hbvrnai剂用于phbv小鼠：附加剂量响应和组合研究。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。将小鼠分成如下表17中所示的各种组，并且根据表17中所示的给药方案给每只小鼠施用单次200μl皮下注射：表17：实施例7的phbv小鼠的剂量分组。向每只小鼠皮下施用200μl，其含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的一种或多种hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水，如表17所示。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。在第-1天和第8天对每组中的四(4)只小鼠进行测试(n＝4)，然后对每组一只小鼠实施安乐死以进行组织学评估。在第22天和第29天对每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在施用前第-1天收集血清，然后在第8天、第15天、第22天和第29天收集血清，并且根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表18所示：表18：在施用来自实施例7的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag水平归一化至处理前(第-1天)和pbs对照(标准差反映为(+/-))。组第8天第15天第22天第29天a1.000±0.3471.000±0.2781.000±0.1941.000±0.318b0.117±0.0690.085±0.0390.148±0.0450.198±0.049c0.519±0.0580.375±0.0120.422±0.0460.525±0.037d0.342±0.0620.255±0.0460.272±0.1220.314±0.068e0.279±0.0570.245±0.0320.374±0.1210.304±0.035f0.224±0.0180.161±0.0090.310±0.0160.482±0.053g0.029±0.0100.005±0.0010.004±0.0010.006±0.001h0.016±0.0050.004±0.0010.010±0.0060.015±0.008i0.026±0.0120.008±0.0010.010±0.0020.015±0.005在所有测量时间点，与pbs对照相比，所测试的hbvrnai剂显示hbsag减少。此外，还评估了血清b型肝炎e抗原(hbeag)水平。首先合并来自各个相应组的小鼠的样本，并以单重方式测定所得血清样本。实验数据如下表所示：表19：在施用来自实施例7的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbeag水平归一化至处理前和pbs对照。组第8天第15天第22天第29天第36天a1.0001.0001.0001.0001.000b0.1930.2130.2600.3070.464c0.4710.4240.5620.5130.705d0.3350.3100.4110.4420.500e0.3810.3680.3550.5640.483f0.2750.2550.3700.4950.449g0.3230.2180.2050.2500.190h0.1240.1020.0990.1560.156i0.0810.0590.0450.0630.086表19-1：在施用来自实施例7的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbeag倍数敲除归一化至处理前和pbs对照。表19-1反映了与对照相比的hbeag倍数敲除率，其计算为对照(pbs)组的归一化hbeag水平/对应的一种或多种rnai剂组的归一化hbeag水平(即，1.000/hbeag水平)。表19-1中的数据表明，相对于单独施用单个rnai剂，ad04872(如上所述，其包括与hbv基因组261-279位的sorf至少部分互补的反义链序列)与ad04982(其包括与hbv基因组的1781-1799位的xorf至少部分互补的反义链序列)显示出hbeag水平的进一步减少(参见，例如，表19和19-1的h和i组)。此外，来自该实施例的数据还表明，ad04872与ad04982的组合导致hbeag的倍数降低大于单独施用的ad04872和ad04982中hbeag的倍数降低总和。例如，i组(施用3.0mg/kgad04872+2.0mg/kgad04982)导致第15天hbeag的倍数减少为17.0，这大于g组(3.0mg/kgad04872)的4.6的倍数降低加上d组(2.0mg/kgad04982)的3.2的倍数降低总和。此外，根据上文实施例2中所述的规程，对于表17中的各组，测定在第-1、8、15、22、29和36天收集的血清样本中的血清hbvdna水平。在每个时间点从每只动物中分离血清hbvdna。数据显示在下表中：表20：在施用来自实施例7的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均血清hbvdna水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。表20中的数据表明，与pbs组相比，单独和组合检测的rnai剂提供了hbvdna水平的减少，并且还显示，ad04872(靶向sorf)和ad04982(其靶向xorf)使血清hbvdna减少至与单独等量的ad04872类似的程度。实施例8：hbvrnai剂用于phbv小鼠：进一步的剂量响应和组合研究。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。将小鼠分成如下表21中所示的各种组，并且根据表21中所示的给药方案给每只小鼠施用单次200μl皮下注射：表21：实施例8的phbv小鼠的剂量分组。此外，根据以下计划，对小鼠按计划实施安乐死：·第11天：对组2a、3a、4a、5a、6a、7a和8a中的2只小鼠实施安乐死，对9组中的一只小鼠实施安乐死。·第14天：对组2a、3a、4a、5a、6a、7a和8a中的2只小鼠实施安乐死。·第21天：对组2b、3b、4b、5b、6b、7b和8b中的2只小鼠实施安乐死。·第28天：对组1、2b、3b、4b、5b、6b、7b和8b中的2只小鼠实施安乐死，对组10和12中的所有小鼠(4)实施安乐死。向每只小鼠皮下施用200μl，其含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的一种或多种hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水，如表21所示。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。如上表14中所示，除了对组10、11、12和13中的三只小鼠(n＝3)进行测试之外，对每组中的四(4)只小鼠(n＝4)进行测试。在施用前第-1天以及第8、14、21和28天收集血清，并根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表所示：表22：在施用来自实施例8的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。组编号第8天第14天第21天第28天11.000±0.0891.000±0.0871.000±0.1321.000±0.1382a0.009±0.0030.005±0.0012b0.006±0.0030.002±0.0010.004±0.0010.005±0.0013a0.032±0.0210.009±0.0043b0.028±0.0270.008±0.0060.012±0.0050.015±0.0054a0.036±0.0200.012±0.0064b0.029±0.0250.010±0.0080.015±0.0050.022±0.0045a0.027±0.0140.008±0.0025b0.027±0.0130.007±0.0030.019±0.0040.031±0.0056a0.058±0.0350.069±0.0396b0.117±0.0580.079±0.0470.145±0.0820.135±0.0617a0.189±0.1000.084±0.0297b0.099±0.0100.147±0.0250.267±0.0480.345±0.0638a0.355±0.0990.366±0.0698b0.271±0.0580.334±0.0600.464±0.0550.624±0.05390.239±0.1480.179±0.1270.309±0.2130.345±0.225100.018±0.0090.005±0.0030.005±0.0020.007±0.003110.129±0.0680.138±0.0600.239±0.0920.315±0.119120.033±0.0220.002±0.0010.002±0.0010.002±0.0004130.200±0.0930.239±0.1140.367±0.1230.477±0.125在所有测量时间点，与pbs对照相比，单独和组合测试的hbvrnai剂均显示hbsag显著减少。实施例9：rnai剂递送。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。第1天，向每只小鼠进行单次皮下注射，施用200μl的含有用磷酸盐缓冲盐水配制的10mg/kg(mpk)的hbvrnai剂，或者施用200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水作为对照。所测试的hbvrnai剂包括具有下表23中所示双链体数的那些，其各自包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在给药前收集血清，然后在第8天、第15天、第22天和第29天收集血清，并根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表所示：表23：在施用来自实施例9的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。上表23中所示的hbvrnai剂中的每一者均包括与hbv基因组的1781-1799位的xorf至少部分互补的反义链序列。rnai剂中的每一者显示出与pbs对照相比的显著敲除。实施例10：hbvrnai剂用于phbv小鼠：进一步的组合研究。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。将小鼠分成如下表24中所示的各种组，并且根据表24中所示的给药方案给每只小鼠施用单次200μl皮下注射：表24：实施例10的phbv小鼠的剂量分组。向每只小鼠皮下施用200μl，其含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的一种或多种hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水，如表24所示。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在施用前收集血清，然后在第-1天、第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天和第64天收集血清。根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下所示：表25：在施用来自实施例10的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag水平归一化至处理前和pbs对照(a组用作对照)(标准差反映为(+/-))。hbvrnai剂ad04585和ad04771被设计成具有与hbv基因组的257-275位的s开放阅读框至少部分互补的反义链序列，如表1和表2中所示。hbvrnai剂ad04580和ad04776被设计成具有与hbv基因组1781-1799位的x开放阅读框至少部分互补的反义链序列，如表1和2所示。在所有测量时间点，与pbs对照相比，单独和组合测试的hbvrnai剂显示hbsag减少。每个后续剂量进一步减少了hbsag减少的最低点。另外，根据上文实施例2中所述的规程，对于表24中的c组(3.0mg/kgad04585)、e组(3.0mg/kgad04580)和g组(1.5mg/kgad04585+1.5mg/kgad04580)，测定在第-1、8、15、22、29、36、43和50天收集的血清样本中的血清hbvdna水平。在这些时间点中的每一者处，对每只动物进行血清hbvdna分离。数据显示在下表中：表26：在施用来自实施例10的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均血清hbvdna水平归一化至处理前和pbs对照(pbs组a和b两者)(标准差反映为(+/-))。表26中的数据表明，与pbs组相比，单独和组合检测的hbvrnai剂提供了hbvdna水平的减少。实施例11：hbvrnai剂用于phbv小鼠：组合研究。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。将小鼠分成如下表27中所示的各种组，并且根据表27中所示的给药方案给每只小鼠施用单次200μl皮下注射：表27：实施例11的phbv小鼠的剂量分组。向每只小鼠皮下施用200μl，其含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的一种或多种hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水，如表24所示。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在施用前第-1天收集血清，然后在第8天、第15天、第22天、第29天和第36天收集血清(除l组(ad04882)和m组(ad04885)外)，并且根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表所示：表28：在施用来自实施例11的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。rnai剂ad04962被设计为具有与hbv基因组的第257-275位的s开放阅读框至少部分互补的反义链序列，如表1和表2中所示。rnai剂ad04872被设计成具有与hbv基因组的第261-279位的s开放阅读框至少部分互补的反义链序列，如表1和表2中所示。rnai剂ad04963被设计为具有与hbv基因组的第1781-1799位的x开放阅读框至少部分互补的反义链序列，如表1和表2中所示。rnai剂ad04882和ad04885被设计成具有与hbv基因组的第1780-1798位的x开放阅读框至少部分互补的反义链序列，如表1和表2中所示。在所有测量时间点，与pbs对照相比，正上方表9中所示的单独和组合的hbvrnai剂显示出hbsag的减少。再给药产生额外的hbsag减少。另外，还评估了除l和m组之外的所有组的血清b型肝炎e抗原(hbeag)水平。首先合并来自每个相应组的小鼠的样本，并且以单重方式测定所得血清样本。实验数据如下表所示：表29：在施用来自实施例11的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbeag水平归一化至处理前和pbs对照。组第8天第22天第29天第36天a1.0001.0001.0001.000b0.4250.2910.3710.365c0.1520.1700.3280.356d0.2660.2490.4560.440e0.2780.2950.5890.561f0.3060.2910.7180.522g0.1830.1380.2910.249h0.0910.1310.3150.238i0.1830.0520.0690.036j0.0890.1140.1900.236k0.4580.1720.3220.207此外，根据上文实施例2中所述的规程，对于表27中的各组，测定在第8、15、22和29天收集的血清样本中的血清hbvdna水平。在每个时间点从每只动物中分离血清hbvdna。数据显示在下表中：表30：在施用来自实施例7的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均血清hbvdna水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。组第8天第15天第22天第29天a1.000±0.2321.000±0.4631.000±0.2721.000±0.205b0.577±0.2190.222±0.0640.196±0.0550.261±0.117c0.165±0.0510.070±0.0420.142±0.1050.228±0.174d0.343±0.1250.307±0.0910.300±0.0920.356±0.032e0.262±0.0330.216±0.0180.227±0.0280.279±0.090f0.320±0.1340.332±0.2080.344±0.2090.338±0.211g0.231±0.0360.034±0.0240.069±0.0390.077±0.020h0.229±0.1010.155±0.1210.148±0.0790.215±0.035i0.281±0.1290.109±0.0710.023±0.0190.011±0.009j0.078±0.0500.061±0.0200.074±0.0290.056±0.030k0.314±0.0640.119±0.0430.076±0.0670.078±0.095l0.295±0.0770.305±0.1010.213±0.0880.186±0.084m0.515±0.2470.505±0.2930.488±0.3180.478±0.267表30中的数据表明，与pbs组相比，单独和组合检测的rnai剂提供了hbvdna水平的减少。再给药产生hbvdna的额外减少。实施例12：hbvrnai剂用于phbv小鼠。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。将小鼠分成如下表31中所示的各种组，并且根据表31中所示的给药方案给每只小鼠施用单次200μl皮下注射：表31：实施例12的phbv小鼠的剂量分组。向每只小鼠皮下施用200μl，其含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水，如表24所示。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在施用之前，然后在8天、第15天和第22天收集血清。在第29天、第36天、第43天和第50天也对组a(pbs)、组b(2.0mg/kgad04871)、组c(2.0mg/kgad04872)、组d(2.0mg/kgad04874)、组e(2.0mg/kgad04875)和组f(2.0mg/kgad04876)采集血清。根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表所示：表32：在施用来自实施例12的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。hbvrnai剂ad04871，ad04872，ad04874，ad04875和ad04876各自被设计成具有与hbv基因组的第261-279位的s开放阅读框至少部分互补的反义链序列，如表1和表2中所示。与pbs对照相比，这些hbvrnai剂中的每一者应显著减少hbsag。例如，在从第15天到第43天测量的各个时间点，与对照相比，单次2mg/kg剂量的ad04871(b组)、ad04872(c组)和ad04874(d组)以及ad04876(f组)各自的hbsag表现出hbsag减少了90％以上。hbvrnai剂ad04881、ad04883、ad04884各自被设计为具有与hbv基因组的第1780-1798位的x开放阅读框至少部分互补的反义链序列，如表1和表2中所示。实施例13：x区敲除模型小鼠中hbvrnai剂的剂量响应和组合。作为评估两种rnai剂组合的效果的替代方法，所述一种rnai剂包括与位于hbvmrna的sorf中的区域至少部分互补的反义链序列，第二rnai剂包括与位于hbvmrna的xorf中的区域至少部分互补的反义链序列，产生包括hbv基因组的质粒，其中敲除了靶向第1780和1781位的hbvrnai剂的结合位点，如表1和表2中所示(下文称为x区敲除小鼠)。该模型通过在这些rnai剂的结合位点内的phbv1.3质粒中突变十(10)个碱基而产生的。hbvmrna的其余部分(包括s区)仍保持功能性。因此，在该hbv小鼠模型中，预期包含具有靶向本文公开的hbv基因组的第1780和1781位的反义链的hbvrnai剂在沉默表达方面无效。将小鼠分成各种组，包括下表33中列出的那些，并且根据下表中给出的给药方案给小鼠皮下注射200μl：表33：实施例13的x区敲除小鼠的剂量分组。组rnai剂和剂量给药方案动物数量(n)1pbs(不含rnai剂)第1天单次注射422.0mg/kgad04585+1.0mg/kgad04963第1天单次注射432.0mg/kgad04872+1.0mg/kgad04963第1天单次注射442.5mg/kgad04585+0.5mg/kgad04963第1天单次注射452.5mg/kgad04872+0.5mg/kgad04963第1天单次注射463.0mg/kgad04963第15天单次注射1向每只小鼠皮下施用200μl，其含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的一种或多种hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水，如表33所示。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在第5天、第8天、第15天、第22天和第29天收集血清，并根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。在第36和43天还收集第1至5组的血清。实验数据如下表34所示：表34：在施用来自实施例13的hbvrnai剂后，将x区敲除小鼠的平均hbsag归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。可以预知，组6(其为3.0mg/kghbvrnai剂ad04963的单次剂量并且包括与hbv基因组1781-1799位的x开放阅读框至少部分互补的反义链)不能提供hbsag的敲除。另外，与pbs对照相比，第2组至第5组中的每一组提供hbsag的显著敲除，其中第3组和第5组均在最低点(第22天)显示出大于2个对数的hbsag减少。实施例14：x区敲除模型小鼠中hbvrnai剂的剂量响应和组合。使用上文实施例13中所述的x区敲除小鼠模型。将小鼠分成各种组，包括下表31中列出的那些，并且根据表35中所示的给药方案给每只小鼠施用单次200μl皮下注射：表35：实施例14的x区敲除小鼠的剂量分组。组rnai剂和剂量给药方案1pbs(不含rnai剂)第1天单次注射22.0mg/kgad04872第1天单次注射32.0mg/kgad04872+0.7mg/kgad05070第1天单次注射42.0mg/kgad04872+1.0mg/kgad05070第1天单次注射52.0mg/kgad04872+2.0mg/kgad05070第1天单次注射向每只小鼠皮下施用200μl，其含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的一种或多种hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水，如表35所示。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对表35中所示的每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在第1天(给药前)、第8天、第15天、第22天和第29天收集血清，并根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表所示：表36：在实施例14的x区敲除小鼠中，将平均hbsag水平归一化至处理前和pbs对照。组第8天第15天第22天第29天11.000±0.1201.000±0.2551.000±0.2241.000±0.14320.104±0.1040.009±0.0090.005±0.0040.005±0.00330.076±0.0410.010±0.0090.006±0.0050.005±0.00540.036±0.0080.002±0.0010.001±0.0010.002±0.00150.019±0.0170.003±0.0020.003±0.0010.004±0.000表36显示，在所测量的每个时间点，单独施用hbvrnai剂ad04872，以及ad04872(其包含与hbv基因组第261-279位的s开放阅读至少部分互补的反义链)和ad05070(其包含与hbv基因组的第1781-1799位的x开放阅读框至少部分地互补的反义链)的组合，提供了与pbs对照相比hbsag的显著敲除。。在该x区敲除模型中，加入2mg/kg至0.7mg/kg的具有突变靶位点的hbvrnai剂ad05070并未减弱2mg/kghbvrnai剂ad04872的活性。另外，根据上文实施例2中所述的规程，测定在第8、15和22天收集的血清样本中的血清hbvdna水平。合并各组的血清，然后以单重方式从血清中分离dna。数据显示在下表中：表37：在施用来自实施例14的hbvrnai剂后，将x区敲除小鼠的平均血清hbvdna水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。组第8天第15天第22天11.000±0.0071.000±0.0111.000±0.06620.225±0.0190.022±0.0010.036±0.00130.151±0.0020.029±0.0010.042±0.00340.140±0.0060.016±0.0000.018±0.00050.069±0.0020.018±0.0030.043±0.002在该x区敲除模型中，加入2mg/kg至0.7mg/kg的具有突变靶位点的hbvrnai剂ad05070并未减弱2mg/kghbvrnai剂ad04872的活性。实施例15：hbvrnai剂用于phbv小鼠。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。将小鼠分成各种组，包括下表38中列出的那些，并且根据表38中所示的给药方案给每只小鼠施用单次200μl皮下注射：表38：实施例15的phbv小鼠的剂量分组。向每只小鼠皮下施用200μl，其含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的一种或多种hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水，如表38所示。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在给药之前第-1天收集血清，然后在第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天和第50天收集血清。根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表39所示，其中平均hbsag反映hbsag的归一化平均值：表39：在施用来自实施例15的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag归一化至处理前和pbs对照。rnai剂ad04776、ad05069、ad05070、ad05071、ad05073和ad05074各自被设计成具有与hbv基因组的第1781-1799位的x开放阅读框至少部分互补的反义链序列，如表1和表2中所示。rnai剂ad05075、ad05076、ad05077和ad05078各自被设计成具有与hbv基因组的第1780-1798位的x开放阅读框至少部分互补的反义链序列，如表1和表2中所示。表39显示，在测量的每个时间点，单独施用hbvrnai剂ad04776、ad05069、ad05070、ad05071、ad05073和ad05074或其与ad04872(其包括与hbv基因组的261-279位的s开放阅读框至少部分互补的反义链)的组合，提供了与pbs对照相比的hbsag显著减少。实施例16：hbvrnai剂用于phbv小鼠：剂量响应和组合研究。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。将小鼠分成如下表40中所示的各种组，并且根据表40中所示的给药方案给每只小鼠施用单次200μl皮下注射：表40：实施例16的phbv小鼠的剂量分组。组rnai剂和剂量给药方案1pbs(不含rnai剂)第1天单次注射23.2mg/kgad04872第1天单次注射33.2mg/kgad04872第1天和第22天单次注射43.0mg/kgad04872+0.8mg/kgad05070第1天单次注射53.0mg/kgad04872+0.8mg/kgad05070第1天和第22天单次注射63.0mg/kgad04872+1.0mg/kgad05070第1天单次注射73.0mg/kgad04872+1.0mg/kgad05070第1天和第22天单次注射82.7mg/kgad04872+1.3mg/kgad05070第1天单次注射92.7mg/kgad04872+1.3mg/kgad05070第1天和第22天单次注射102.0mg/kgad04872+2.0mg/kgad04776第1天和第22天单次注射110.8mg/kgad05070第1天和第22天单次注射121.3mg/kgad05070第1天和第22天单次注射向每只小鼠皮下施用200μl，其含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的一种或多种hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水，如表40所示。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对每组中的六(6)只小鼠(n＝6)进行测试。在给药前收集血清，然后在第8天、第15天、第22天和第29天收集血清，并根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表41所示：表41：在施用来自实施例16的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。组第8天第15天第22天第29天11.000±0.1171.000±0.2131.000±0.1691.000±0.13020.050±0.0180.015±0.0070.011±0.0050.009±0.00630.051±0.0370.014±0.0110.010±0.0060.002±0.00140.029±0.0180.010±0.0060.011±0.0060.010±0.00550.022±0.0030.007±0.0010.009±0.0030.001±0.00160.027±0.0120.007±0.0040.008±0.0050.011±0.00570.028±0.0120.010±0.0050.009±0.0050.001±0.00080.033±0.0160.016±0.0080.020±0.0090.021±0.01190.034±0.0250.015±0.0110.018±0.0130.003±0.002100.038±0.0210.015±0.0050.019±0.0040.003±0.001110.446±0.1430.376±0.1200.474±0.1490.338±0.123120.307±0.1110.257±0.1220.236±0.0570.138±0.031在所有测量时间点，与pbs对照相比，单独和组合测试的hbvrnai剂均显示hbsag减少。在第22天再给药的所有组中hbsag表达进一步减少。此外，还评估了血清b型肝炎e抗原(hbeag)水平。对于第8天的测量结果，合并各组中所有六只小鼠的血清样本，并且以单重方式测定所得样本。对于第-1天、第15天、第22天和第29天的测量结果，将来自各组的六只小鼠在各组内配对，并合并其对应的血清样本，每组形成三个亚组。然后测定每组三个亚组中每一组的血清样本。实验数据如下表42所示：表42：在施用来自实施例16的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbeag水平归一化至处理前和pbs对照(第15、22和29天的标准差反映为(+/-))。组第8天第15天第22天第29天11.0001.000±0.0111.000±0.1701.000±0.17320.5100.308±0.0310.217±0.0210.226±0.03530.4880.301±0.0650.283±0.0810.147±0.03040.2130.216±0.0670.192±0.0290.141±0.04850.1920.211±0.0530.216±0.0880.047±0.01660.1760.163±0.0220.238±0.0690.117±0.01170.1650.175±0.0460.215±0.0610.028±0.01280.1280.166±0.0650.386±0.2840.167±0.11890.1720.171±0.0370.244±0.0520.032±0.010100.1800.211±0.0120.283±0.0340.034±0.001110.6340.594±0.0820.840±0.1520.271±0.029120.4860.441±0.0660.804±0.0960.214±0.039在所有测量时间点，与盐水对照相比，单独和组合测试的hbvrnai剂显示出hbeag减少。在第22天再给药的所有组中hbeag表达进一步减少。此外，根据上文实施例2中所述的规程，对于表40中的各组，测定在第-1、8、15和22天收集的血清样本中的血清hbvdna水平。合并每对小鼠的血清，然后进行单次分离从每个血清库中分离dna。数据显示在下表中：表43：在施用来自实施例16的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均血清hbvdna水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。组第8天第15天第22天11.000±0.1221.000±0.2991.000±0.24120.312±0.0160.126±0.0080.087±0.01830.264±0.0650.081±0.0230.073±0.02840.321±0.2540.120±0.0660.134±0.10150.319±0.0810.108±0.0380.098±0.05160.260±0.0950.068±0.0100.076±0.03170.170±0.0280.082±0.0130.062±0.01880.188±0.0200.192±0.1600.307±0.30990.242±0.0030.100±0.0420.075±0.028100.322±0.0280.159±0.0250.086±0.016111.124±0.1420.742±0.1270.807±0.192121.004±0.1440.541±0.3400.569±0.060除了在第8天没有血清hbvdna减少的组11和12，在所有测量时间点，与血清对照相比，单独和组合测试的hbvrnai剂均显示出血清hbvdna减少。实施例17：hbvrnai剂用于phbv小鼠。使用上文实施例2中描述的phbv小鼠模型。将小鼠分成如下表44中所示的各种组，并且根据表44中所示的给药方案给每只小鼠施用单次200μl皮下注射：表44：实施例17的phbv小鼠的剂量分组。向每只小鼠皮下施用200μl，其含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的一种或多种hbvrnai剂，或200μl不含hbvrnai剂的磷酸盐缓冲盐水，如表44所示。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。对每组中的三(3)只小鼠(n＝3)进行测试。在给药前收集血清，然后在第8天、第14天、第21天和第29天以及第36天收集血清，并根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表45所示：表45：在施用来自实施例17的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均hbsag水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。在所有测量时间点，与盐水对照相比，所测试的hbvrnai剂组合显示出hbsag减少。含有ad04872的组合显示出比用ad04585取代ad04872的等同组合更大的减少。另外，根据上文实施例2中所述的规程，测定在第8、14、21和29天收集的血清样本中的血清hbvdna水平。在每个时间点从每只动物中分离血清hbvdna。数据显示在下表46中：表46：在施用来自实施例17的hbvrnai剂后，将phbv小鼠的平均血清hbvdna水平归一化至处理前和pbs对照(标准差反映为(+/-))。在所有测量时间点，与盐水对照相比，所测试的hbvrnai剂组合显示出血清hbvdna减少。含有ad04872的组合显示出比用ad04585取代ad04872的等同组合更大的减少。这些更大的减少在第22天和第29天被观察到。实施例18：hbv感染的人源化小鼠模型中的hbvrnai剂。对于本研究，将雄性(c57bl/6背景(yecuris)上的基因型fah-/-/rag2-/-/il2rg-/-三重敲除小鼠)移植到在1-2个月大的人肝细胞上。通过定期ntbc处理使人肝细胞再填充肝脏约6个月，以阻止小鼠肝细胞的生长。在9个月大时，给小鼠静脉内接种4×108个基因组/kghbv基因型c，然后感染人肝细胞。2-3个月后，血清hbvdna水平达到平台期，指示人肝细胞被最大程度地感染(小鼠肝细胞不能被hbv感染)。在小鼠一岁时开始用hbvrnai药物处理，因此接近其寿命终点。在第-10天和第-3天采集处理前血清样本。从第1天开始，每天用管饲法向每只小鼠施用溶于水的0.01mg/kg恩替卡韦以抑制hbv复制。恩替卡韦的每日剂量持续到小鼠被安乐死的那天。预期施用恩替卡韦可减少慢性感染人类患者的血清hbvdna，但不会减少hbsag。将小鼠分成各种组，包括下表47中列出的那些：表47：实施例18的hbv感染的frg人源化模型小鼠的剂量分组。根据正上方表47中列出的时间表，在第1天和第29天(如果在第29天仍存活)，每天给每只小鼠每按每20g体重皮下施用100μl含有该量的用磷酸盐缓冲盐水配制的hbvrnai剂，或施用不含hbvrnai剂的等体积的磷酸盐缓冲盐水。每种hbvrnai剂包括缀合至有义链的5'-末端的n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和表5中所示。注射是在皮肤和肌肉之间(即皮下注射)进行到颈部和肩部区域的松弛皮肤。在第8天、第15天、第22天、第29天、第36天和第40天收集血清，并根据上文实施例2中所述的规程测定血清b型肝炎表面抗原(hbsag)水平。实验数据如下表所示：表48：对于来自实施例18的每只感染hbv的人源化frg模型小鼠，将平均hbsag水平归一化至处理前(第-3天)。组第8天第15天第22天第29天第36天第40天a-10.8300.8280.9320.8581.107a-21.3031.328b-10.5480.3140.2720.2070.138b-20.5920.3370.2430.2150.1600.175c-10.6430.4600.4150.2510.164c-20.3530.2280.1820.1720.2240.216c-30.8140.674另外，根据上文实施例2中所述的规程，测定在第-10、-3、8、15、22、29、36和40天收集的血清样本中的血清hbvdna水平。数据显示在下表49中：表49：在施用来自实施例14的hbvrnai剂后，将每只感染hbv的frg人源化小鼠的血清hbvdna水平归一化至处理前第-10天和第-3天的平均值。组第-10天第-3天第8天第15天第22天第29天第36天第40天a-10.8831.1170.0720.0380.0150.0270.060a-21.0700.9300.1300.075b-11.5380.4620.0320.0170.0110.0060.010b-21.3500.6500.0420.0180.0120.0070.0080.007c-11.3480.6520.0410.0200.0160.0050.004c-21.0300.9700.0310.0150.0060.0110.0080.008可以预知，施用恩替卡韦在不存在和存在hbvrnai剂的情况下均可减少病毒复制。其他实施例应当理解，虽然已结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前述描述旨在说明而非限制由随附权利要求书所限定的本发明的范围。其它方面、优点和修改均在以下权利要求书的范围内。当前第1页12