4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法与流程

本申请要求根据35u.s.c.§119(e)于2016年11月18日提交的美国临时专利申请u.s.s.n.62/423,851的优先权，将所述申请的全部内容并入本申请中以作参考。

本申请提供了4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法。

背景技术：

美国专利申请序列号62/163,106尤其描述了某些金属酶抑制剂化合物及其作为杀真菌剂的用途。将该申请的公开内容清楚地并入本申请中以作参考。该专利申请描述了产生金属酶抑制性杀真菌剂的各种途径。可能有利的是例如通过使用提供改进的时间和成本效率的试剂和/或化学中间体来提供更直接且有效地制备金属酶抑制杀真菌剂和相关化合物的方法。

技术实现要素：

本申请提供了化合物4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)及其制备方法。在一种实施方式中，本申请提供了一种用于制备式i的化合物的方法：

所述方法包括使式ii的化合物与元素硫接触。

术语“卤素”或“卤代”是指一个或多个卤素原子，定义为f、cl、br和i。

术语“有机金属”是指含有金属的有机化合物，特别是其中金属原子直接键合至碳原子的化合物。

室温(rt)在本申请中定义为约20℃至约25℃。

在整个公开内容中，对式i-ii的化合物的提及被认为也包括光学异构体和盐。具体地，当式i-ii的化合物含有手性碳时，应理解这些化合物包括其光学异构体和外消旋体。示例性盐可包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。

该文件中公开的某些化合物可以作为一种或多种异构体存在。本领域技术人员将理解，一种异构体可能比其他异构体更具活性。为清楚起见，本公开内容中公开的结构仅以一种几何形式绘出，但旨在表示分子的所有几何和互变异构形式。例如，式i和ia的化学结构是相同分子的互变异构形式。

上述实施方式仅仅旨在是示例性的，并且本领域技术人员将认识到或将能够使用仅仅常规的实验，特定方法、材料和程序的许多等同物。所有这些等同物被认为在本发明的范围内并且被所附权利要求书涵盖。

具体实施方式

本申请提供了4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)，并且其可以由如实施例1中所示的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)制备。

实施例1：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)的制备

方法a：将空气鼓泡通过反应混合物。

将4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(2g，4.26mmol)和元素硫(1.4g，43mmol)悬浮于100ml三颈圆底烧瓶中的nmp(9ml)中。烧瓶配备有热电偶和空气冷凝器。从压缩空气进入管线插入针，并且在反应过程中将空气轻轻鼓泡通过反应混合物。将反应混合物在180℃下搅拌4h。此后，将反应混合物冷却至160℃并在搅拌下保持在此温度下另外12h。之后，通过hplc分析混合物，所述分析表明起始材料的完全消耗。将反应混合物冷却至室温并关闭空气吹扫。将混合物用etoac(100ml)稀释并通过过滤。用盐水(20ml)和水(20ml)洗涤etoac层。将有机层经无水na2so4干燥、过滤，并且将滤液浓缩成黑色油状物，将所述黑色油状物通过用30-60％etoac/己烷洗脱的硅胶柱色谱法(80g二氧化硅)纯化。浓缩纯级分，以提供1.52g所希望的产物(i)(71％收率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.49(s,1h),8.47(d,j＝2.6hz,1h),7.74–7.61(m,3h),7.56(d,j＝8.7hz,1h),7.50–7.34(m,2h),7.13–6.97(m,2h),6.88–6.57(m,2h),5.94(s,1h),5.25(d,j＝2.6hz,2h)。

方法b：将氮气鼓泡通过反应混合物。

向配备有机械搅拌器、氮气入口和温度探针的2000ml三颈烧瓶中装入4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(60g，121mmol)和n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp，350ml)。加入硫(38.9g，1214mmol)。从氮气进入管线插入玻璃管，并且在反应过程中将氮气轻轻鼓泡通过反应混合物。将反应混合物在180℃加热5h，之后将其冷却至20℃并将反应混合物用mtbe(700ml)稀释。加入活性炭(90g，darcokb；约100目)并且将悬浮液搅拌1h。将混合物通过垫过滤，并且将滤饼用mtbe(2×800ml)冲洗。将组合的滤液和冲洗液用盐水(3×1000ml)洗涤，并且将第一水性洗液用mtbe(400ml)萃取。将组合的有机层用1nnaoh(2.4l)萃取，并且将水层用dcm(2×1.2l)再萃取。将etoac(2.4l)加入到水层中，并且用hcl(37wt％，200ml)将ph调节至3。将有机层分离并用饱和nahco3(2×1200ml)和盐水(3×1000ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩以提供灰白色泡沫(47g)。在55℃将材料悬浮于50％etoac/己烷(1440ml)中持续15min并过滤。将固体在500ml的etoac/己烷(1:1)中进一步浆化并过滤。将滤饼在真空下进一步干燥以得到灰白色固体(25g)。将滤液组合并浓缩以得到25g的灰白色固体。加入720ml的etoac/己烷(1:1)并且将悬浮液在50℃搅拌30min。将悬浮液冷却至20℃，搅拌1h并过滤，以得到呈灰白色固体的第二批希望的产物(15g)。合并收率是62％。mp：205-208℃。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.59(s,1h),8.46(d,j＝2.7hz,1h),8.18(s,1h),7.91(d,j＝8.3hz,2h),7.71(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),7.63(d,j＝8.7hz,1h),7.37(q,j＝8.3hz,1h),7.18(dd,j＝28.1,9.5hz,3h),6.95(t,j＝7.4hz,1h),6.42(s,1h),5.20–4.92(m,2h)。¹³cnmr(126mhz,dmso)δ166.52,161.52(dd,j＝321.3,12.6hz),159.55(dd,j＝326.3,12.6hz),159.86,152.49,147.24(t,j＝27.7hz),140.89,139.30,134.90,131.82(dd,j＝9.9,5.0hz),127.56,124.42(t,j＝4.2hz),120.37(dd,j＝12.2,3.6hz),119.14(t,j＝254.5hz),118.81,118.50,110.66(dd,j＝20.8,3.1hz),106.45,104.05(dd,j＝29.0,25.6hz),78.48(dt,j＝153.7,3.8hz),49.76(d,j＝8.8hz)。

方法c：将氮气鼓泡通过反应混合物并用可替换的分离方法。

将4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(5g，10.65mmol)和元素硫(3.42g，107mmol)悬浮于250ml三颈圆底烧瓶中的nmp(40ml)中。烧瓶配备有热电偶和空气冷凝器。从压缩氮气进入管线插入针，并且在反应过程中将氮气轻轻鼓泡通过反应混合物。将反应混合物在180℃下搅拌7h。将mtbe(100ml)加入到反应混合物中，并且将其通过垫过滤。向滤液中加入水(100ml)并且将混合物再次通过垫过滤并且进行相分离。将水层用mtbe(50ml)萃取，并且将合并的有机层用1mnaoh(100ml)萃取。将水层用dcm(50ml)洗涤，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取。将乙酸乙酯层用盐水(50ml)洗涤。向有机层中加入水(50ml)并且用2mhcl将混合物酸化至ph5。将各相分离并且将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至其一半体积。通过添加庚烷(50ml)从乙酸乙酯溶液中结晶产物，得到呈白色固体的所希望的产物(3.77g，69％收率)。光谱数据与上述的那些相匹配。

用于该工艺步骤中的合适溶剂可以选自二甲亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、环丁砜和n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)中的至少一种。

该工艺步骤可以在约50℃至约200℃、或约120℃至约180℃的温度进行。